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Antidiabetici orali Uso razionale di vecchi e nuovi farmaci Dott. Giovanna calzolari Marzo 2012.

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Presentazione sul tema: "Antidiabetici orali Uso razionale di vecchi e nuovi farmaci Dott. Giovanna calzolari Marzo 2012."— Transcript della presentazione:

1 Antidiabetici orali Uso razionale di vecchi e nuovi farmaci Dott. Giovanna calzolari Marzo 2012

2 Algoritmo prescrittivo

3 Per prescrivere occorre tener conto dei seguenti elementi fisiopatologici L’iperglicemia è causata da : a) resistenza periferica all’insulina (determinata geneticamente e potenziata dall’obesità viscerale) a) resistenza periferica all’insulina (determinata geneticamente e potenziata dall’obesità viscerale) b) difettoso utilizzo tissutale del glucosio b) difettoso utilizzo tissutale del glucosio c) deficit della produzione di insulina c) deficit della produzione di insulina d) aumentata produzione epatica di glucosio d) aumentata produzione epatica di glucosio

4 Aderenza del soggetto alla terapia (compliance) Livello di coincidenza tra il comportamento (stile di vita + assunzione farmaci) e le indicazioni mediche date. Livello di coincidenza tra il comportamento (stile di vita + assunzione farmaci) e le indicazioni mediche date. Si misura con metodi autoriferiti (diari alimentari, autocontrollo ecc..), prescrizioni ritirate, conta dei farmaci assunti. Si misura con metodi autoriferiti (diari alimentari, autocontrollo ecc..), prescrizioni ritirate, conta dei farmaci assunti. Viene influenzata dal livello di coinvolgimento nella gestione della patologia, dalle condizioni psicologiche e dalla complessità della terapia. Viene influenzata dal livello di coinvolgimento nella gestione della patologia, dalle condizioni psicologiche e dalla complessità della terapia.

5 “inerzia” terapeutica Pur nella consapevolezza del non raggiungimenti degli obbiettivi prefissati non si adottano interventi atti a risolvere il problema. Pur nella consapevolezza del non raggiungimenti degli obbiettivi prefissati non si adottano interventi atti a risolvere il problema. Cause: Cause: a) Sovrastima della reale efficacia della cura b) Motivazioni banali (il soggetto non “segue”, non è così grave ecc..) c) Carenza organizzativa e culturale

6 Metodi possibili Non dilazionare nel tempo il passaggio a terapia insulinica (eventualmente si può sempre tornare indietro) Non dilazionare nel tempo il passaggio a terapia insulinica (eventualmente si può sempre tornare indietro) Condividere con il soggetto la strategia terapeutica Condividere con il soggetto la strategia terapeutica Porsi un obbiettivo a medio-breve termine per eventualmente modificare di nuovo la terapia Porsi un obbiettivo a medio-breve termine per eventualmente modificare di nuovo la terapia

7 Terapia non farmacologica Modifica dello stile di vita : a) Corretta alimentazione (pasti piccoli, frequenti, un farinaceo a pasto, niente zuccheri semplici, poco alcol ed a bassa gradazione) b) Attività fisica moderata e costante (40’ minuti di marcia od un’ora di bicicletta al giorno) c) Non fumare

8 sulfoniluree Usare sempre sulfoniluree di 2^ generazione a) Glibenclamide/gliburide b) Glimeperide c) Gliclazide d) Glipizide Oppure a) Derivati ac.benzoico  repaglinide

9 Se è nota la presenza di cardiopatia ischemica Si possono usare solo : Si possono usare solo : A) glimeperide A) glimeperide B) Repaglinide B) Repaglinide C) Gliclazide (basse dosi) C) Gliclazide (basse dosi) Agiscono in maniera minore sulla chiusura dei canali di potassio a livello dei cardiomiociti

10 Meccanismo di azione Stimolano la secrezione di insulina da parte delle betacellule pancreatiche Stimolano la secrezione di insulina da parte delle betacellule pancreatiche È necessario che vi sia la capacità di rispondere alla stimolazione È necessario che vi sia la capacità di rispondere alla stimolazione Dopo molti anni di uso di tali farmaci il pancreas può andare incontro al “fallimento secondario”  deficit di produzione Dopo molti anni di uso di tali farmaci il pancreas può andare incontro al “fallimento secondario”  deficit di produzione Attenzione alla funzione renale (creat.> 2  NO) Attenzione alla funzione renale (creat.> 2  NO)

11 indicazione Diabetico tipo 2 non in sovrappeso Diabetico tipo 2 non in sovrappeso Prevalenza della insulinodeficienza sulla insulinoresistenza Prevalenza della insulinodeficienza sulla insulinoresistenza Valutare sempre il contesto clinico del soggetto (anziano, politerapia, insufficienza renale, presenza di complicanze vascolari ecc…) per decidere il farmaco Valutare sempre il contesto clinico del soggetto (anziano, politerapia, insufficienza renale, presenza di complicanze vascolari ecc…) per decidere il farmaco Ricordarsi delle interazioni tra farmaci Ricordarsi delle interazioni tra farmaci

12 Rischio di fallimento secondario Nei soggetti con BMI <25 soprattutto nei primi due anni di terapia Nei soggetti con BMI <25 soprattutto nei primi due anni di terapia Uso di sulfoniluree dalla diagnosi Uso di sulfoniluree dalla diagnosi Momento della diagnosi del diabete (se già instaurato da anni è più alto) Momento della diagnosi del diabete (se già instaurato da anni è più alto) Sesso femminile, Sesso femminile, Ex fumatori Ex fumatori Età < 50 anni Età < 50 anni

13 biguanide  metformina biguanide  metformina Inibisce la glucogenesi epatica Inibisce la glucogenesi epatica Aumenta la sensibilità insulinica a livello del muscolo Aumenta la sensibilità insulinica a livello del muscolo Riduce trigliceridi e LDL con lieve aumento di HDL Riduce trigliceridi e LDL con lieve aumento di HDL Assenza di rischio ipoglicemico Assenza di rischio ipoglicemico

14 Indicazioni/ controindicazioni Diabetico tipo 2 obeso o in sovrappeso in particolare nei soggetti con sindrome metabolica Diabetico tipo 2 obeso o in sovrappeso in particolare nei soggetti con sindrome metabolica Iniziare da basse dosi a salire (250 mg  3 gr) fin alla dose efficace. Iniziare da basse dosi a salire (250 mg  3 gr) fin alla dose efficace. Controindicata nella insufficienza renale anche lieve (creat. = > 2.0), nella acidosi metabolica acuta o cronica, nella insufficienza respiratoria Controindicata nella insufficienza renale anche lieve (creat. = > 2.0), nella acidosi metabolica acuta o cronica, nella insufficienza respiratoria

15 Tiazolidinedioni  glitazonici pioglitazone Farmaci insulinosensibilizzanti (azione mediante legame a recettori PPAR gamma) nel muscolo, nel fegato e nel tessuto adiposo (riducono grasso viscerale ed incrementano quello sottocutaneo riducendo gli acidi grassi liberi). Farmaci insulinosensibilizzanti (azione mediante legame a recettori PPAR gamma) nel muscolo, nel fegato e nel tessuto adiposo (riducono grasso viscerale ed incrementano quello sottocutaneo riducendo gli acidi grassi liberi). Azione antiinfiammatoria, antiateromasica, antiproliferativa. Azione antiinfiammatoria, antiateromasica, antiproliferativa. Preservano la funzione betacellulare Preservano la funzione betacellulare

16 Tiazolidinedioni  glitazonici pioglitazone Farmaci con scarsa azione ipoglicemizzante in acuto Farmaci con scarsa azione ipoglicemizzante in acuto Ritenzione idrica Ritenzione idrica Costo elevato Costo elevato Indicati in associazione alla metformina Indicati in associazione alla metformina Probabilmente il loro vero ruolo è nella prevenzione della comparsa di diabete mellito (passaggio dalle fasi prediabete  diabete) Probabilmente il loro vero ruolo è nella prevenzione della comparsa di diabete mellito (passaggio dalle fasi prediabete  diabete)

17 acarbosio Azione a livello dell’intestino prossimale Azione a livello dell’intestino prossimale Riduce mediante blocco dell’alfa-glucosidasi, la digestione dei poisaccaridi Riduce mediante blocco dell’alfa-glucosidasi, la digestione dei poisaccaridi Riduce prevalentemente l’iperglicemia post-prandiale Riduce prevalentemente l’iperglicemia post-prandiale Frequenti effetti collaterali gastrointestinali Frequenti effetti collaterali gastrointestinaliIndicazione  da soli per la modesta iperglicemia post-prandiale  da soli per la modesta iperglicemia post-prandiale  in associazione con gli altri (attenzione con metformina per ulteriore rischio effetti collaterali gastrointestinali) per casi più complessi.  in associazione con gli altri (attenzione con metformina per ulteriore rischio effetti collaterali gastrointestinali) per casi più complessi.

18 le incretine Exenatide / liraglutide  agonista del peptide 1 glucagono-simile (GLP-1) Exenatide / liraglutide  agonista del peptide 1 glucagono-simile (GLP-1) Pramlintide  agonista dell’amilina Pramlintide  agonista dell’amilina Entrambi devono essere somministrati per via sottocutanea in associazione a terapia orale Riducono l’iperglicemia post-prandiale Sopprimono la secrezione di glucagone Rallentano la motilità gastrointestinale Riducono moderatamente il peso corporeo Nessun rischio di ipoglicemia, frequente nausea e diarrea

19 le incretine La secrezione insulinica post-prandiale è determinata per il 60% da ormoni gastrointestinali (soprattutto GIP e GLP-1) La secrezione insulinica post-prandiale è determinata per il 60% da ormoni gastrointestinali (soprattutto GIP e GLP-1) GIP (polipeptide inibitorio gastrico) è secreto da cellule K duodenali in risposta ad ingestione di glucosio e grassi GIP (polipeptide inibitorio gastrico) è secreto da cellule K duodenali in risposta ad ingestione di glucosio e grassi GLP-1 (peptide glucagono simile-1) è secreto da cellule L dell’ileo e colon in risposta ad ingestione pasto misto o glucosio GLP-1 (peptide glucagono simile-1) è secreto da cellule L dell’ileo e colon in risposta ad ingestione pasto misto o glucosio

20 Le incretine regolano i livelli di Insulina e Glucagone GLP-1 = glucagon-like peptide-1; GIP = glucose-dependent insulinotropic polypeptide Adattato da Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20:876–913. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36:741–744. Adattato da Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16:75–85. Copyright © 1979 Springer-Verlag. 13 Pancreas Tratto GI Segnali dai Nutrienti ● Glucosio Segnali Ormonali GLP-1 GIP Glucagone (GLP-1) Insulina (GLP-1,GIP) Segnali Neurali  cellule  cellule

21 Effetti dimostrati degli ormoni incretine –Rilasciato dalle cellule L del tratto gastrointestinale distale (ileo, colon) –Stimola la risposta insulinica delle β cellule attraverso un meccanismo glucosio-dipendente –Inibisce lo svuotamento gastrico –Riduce l’assunzione di cibo e l’aumento di peso –Inibisce la secrezione di glucagone dalle α cellule attraverso un meccanismo glucosio-dipendente –Effetto positivo sulla proliferazione delle β-cellule in modelli preclinici –Rilasciato dalle cellule K del tratto gastorintestinale prossimale (duodeno) –Stimola la risposta insulinica dalle β cellule attraverso un meccanismo glucosio-dipendente –Ha effetti minimi sullo svuotamento gastrico –Non ha effetti significativi sulla sazietà e sul peso corporeo –Sembra non essere in grado di inibire la secrezione di glucagone dalle α cellule –Effetto positivo sulla proliferazione delle β-cellule in modelli preclinici GLP-1 GLP-1 GIP GIP 14

22 Ruolo delle incretine nell’omeostasi del glucosio Adattato da Kieffer TJ, Habener JF. Endocr Rev. 1999;20:876–913; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;2:365–372; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441. Assunzione di cibo β cellule α cellule Rilascio delle incretine * Pancreas Glucosio-dipendente  Insulina dalle βcellule (GLP-1 and GIP) Captazione di glucosio nei muscoli Glucosio dipendente  Glucagone dalle α cellule (GLP-1) Tratto GI GLP-1 & GIP attivi Enzima DPP-4 GIP inattivo GLP-1 inattivo *Le Incretine vengono rilasciate anche durante il giorno a livelli basali. Produzione epatica di glucosio 16  glicemia a digiuno e post-prandiale

23 GLP-1 Potenzia la secrezione insulinica glucosio- dipendente da parte della Beta cellula pancreatica legandosi a recettore di membrana Potenzia la secrezione insulinica glucosio- dipendente da parte della Beta cellula pancreatica legandosi a recettore di membrana Inibisce la secrezione di glucagone Inibisce la secrezione di glucagone Migliora i “ sensori” per il glucosio Migliora i “ sensori” per il glucosio Inibisce la secrezione acida e lo svuotamento dello stomaco indotti dal pasto Inibisce la secrezione acida e lo svuotamento dello stomaco indotti dal pasto Induce sazietà anche per azione centrale Induce sazietà anche per azione centrale

24 GLP-1 In modelli sperimentali oltre gli effetti stimolatori a lungo termine favorisce un aumento della massa Beta-cellulare: In modelli sperimentali oltre gli effetti stimolatori a lungo termine favorisce un aumento della massa Beta-cellulare: a) Per aumento proliferazione b) Inibizione della apoptosi c) Formazione di nuove betacellule la terapia con analoghi GLP-1 deve essere eseguita per via im la terapia con analoghi GLP-1 deve essere eseguita per via im

25 Inibitori della dipeptidil- peptidasi-4 Possibilità di intervenire sul catabolismo del GLP-1 per ritardarne la degradazione Possibilità di intervenire sul catabolismo del GLP-1 per ritardarne la degradazione Sostanze  sitagliptina, vidagliptina e saxagliptina Sostanze  sitagliptina, vidagliptina e saxagliptina

26 Meccanismo d’azione di Saxagliptin Gli ormoni incretine GLP-1 e GIP sono rilasciati dall ’ intestino durante il giorno e i loro livelli aumentano in risposta ai pasti. Gli ormoni incretine GLP-1 e GIP sono rilasciati dall ’ intestino durante il giorno e i loro livelli aumentano in risposta ai pasti. Rilascio di Incretine attive GLP-1 e GIP  glicemia a digiuno e post-prandiale Assunzione di cibo  Glucagone (GLP-1)  produzione epatica di glucosio Tratto GI Enzima DPP-4 GLP-1 inattivo X Saxagliptin (Inibitore del DPP-4)  Insulina (GLP-1 e GIP) Glucosio- dipendente Glucosio dipendente Pancreas GIP inattivo β cellule α cellule  Captazione di glucosio nei tessuti periferici 30

27 Evidenze su Inibitori della DPP-4 Effetto trofico sulla beta cellula Effetto trofico sulla beta cellula Stimolano solo in presenza di ipeglicemia Stimolano solo in presenza di ipeglicemia Inibiscono la secrezione post-prandiale di glucagone (responsabile di ipeglicemia) Inibiscono la secrezione post-prandiale di glucagone (responsabile di ipeglicemia) Migliorano il controllo metabolico senza aumentare il peso corporeo Migliorano il controllo metabolico senza aumentare il peso corporeo Effetto positivo sui lipidi Effetto positivo sui lipidi Possono essere assunti per via orale con monosomministrazione Possono essere assunti per via orale con monosomministrazione

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29 Conclusioni incretine –Le incretine influenzano positivamente l ’ omeostasi del glucosio contribuendo a regolare fisiologicamente: la secrezione di insulina dalle β cellule attraverso un meccanismo glucosio-dipendente la secrezione di insulina dalle β cellule attraverso un meccanismo glucosio-dipendente la secrezione di glucagone dalle  cellule attraverso un meccanismo glucosio-dipendente la secrezione di glucagone dalle  cellule attraverso un meccanismo glucosio-dipendente Purtroppo il limite attuale è un costo elevato e una prescrizione solamente specialistica con “ paletti ” rigidi e per soggetti che forse “ non ne hanno pi ù bisogno ” Purtroppo il limite attuale è un costo elevato e una prescrizione solamente specialistica con “ paletti ” rigidi e per soggetti che forse “ non ne hanno pi ù bisogno ” 53

30 Conclusioni –Insulino-resistenza, disfunzione β- cellulare ed una elevata produzione epatica di glucosio rappresentano i 3 difetti fisiopatologici alla base del diabete mellito di tipo 2 –Per portare i soggetti all ’ obbiettivo terapeutico potrebbe essere necessario trattare tutti e 3 i difetti di base e l ’ iperglicemia sia a digiuno che post- prandiale 53

31 Algoritmo prescrittivo

32 Antidiabetici orali Grazie per l’attenzione Dr R.Andreini


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