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Terapia farmacologica del morbo di Parkinson. Quadro clinico Esordio insidioso Decorso cronico progressivo Sintomi principali: tremore, rigidità, bradicinesia,

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Presentazione sul tema: "Terapia farmacologica del morbo di Parkinson. Quadro clinico Esordio insidioso Decorso cronico progressivo Sintomi principali: tremore, rigidità, bradicinesia,"— Transcript della presentazione:

1 Terapia farmacologica del morbo di Parkinson

2 Quadro clinico Esordio insidioso Decorso cronico progressivo Sintomi principali: tremore, rigidità, bradicinesia, alterazione della postura e della deambulazione Sintomi secondari: disturbi autonomici (ipotensione ortostatica, scialorrea, stipsi, sudorazione), sintomi cognitivi (demenza), sintomi affettivi (depressione) Morbo di Parkinson

3 Strategie terapeutiche nel morbo di Parkinson Trattamento sintomatico - farmacologico - chirurgico Terapia preventiva (neuroprotezione) - nessuna strategia terapeutica con efficacia certa

4 Trattamento sintomatico farmacologico

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6 Terapia farmacologica nel morbo di Parkinson Farmaci che aumentano la trasmissione dopaminergica - Levodopa + inibitori periferici della dopa-decarbossilasi - Agonisti recettoriali dopaminergici - Inibitori delle MAO-B - Inibitori delle catecol-O-metiltransferasi - Amantadina Farmaci anticolinergici

7 Farmaci che aumentano la trasmissione dopaminergica

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9 Caratteristiche farmacologiche rapidamente assorbita dall’intestino tenue (duodeno e digiuno) emivita plasmatica 1-3 ore a livello periferico la levodopa viene metabolizzata ad opera della dopa- decarbossilasi con formazione di dopamina (che non passa la barriera ) e della COMT con formazione di 3-ossi-metildopa. I principali metaboliti nel SNC sono l’acido diidrossifenilacetico (DOPAC) e l’acido omovanillico (HVA) solo una piccola frazione di levodopa (1-3%) penetra nel cervello in forma immodificata se somministrata con un inibitore periferico della dopa-decarbossilasi si avrà - prolungamento dell’emivita plasmatica - aumento della biodisponibilità - maggiore ingresso di levodopa nel SNC LEVODOPA

10 Caratteristiche farmacocinetiche delle diverse formulazioni di L-dopa FormulazioneT max (minuti)T 1/2 (ore)Biodisponibilità (%) L-dopa L-dopa + IDD L-dopa + carbidopa CR L-dopa + benserazide HBS L-dopa metilestere (melevodopa)

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12 Effetti indesiderati (1) Gastrointestinali - nausea, vomito, anoressia Cardiovascolari - ipotensione posturale, tachicardia, aritmie Neurologici - discinesie Psichici - allucinazioni, delirio, confusione, ansia, irritabilità, euforia LEVODOPA

13 Effetti indesiderati (2) Fluttuazioni motorie - fenomeno del wearing off o acinesia di fine dose - fenomeno on-off - fenomeno del freezing Movimenti involontari - discinesie - distonie LEVODOPA Trattamento fluttuazioni motorie e movimenti involontari: - aumento delle singole dosi o frazionamento della dose di L-dopa - formulazioni a lento rilascio - inibitori MAO-B - inibitori COMT - dopaminoagonisti

14 Uso clinico efficace su tutti i sintomi ed in particolare sulla bradicinesia gli effetti benefici tendono a ridursi dopo 2-3 anni nel giro di 4-5 anni molti pazienti presentano discinesie e fluttuazioni motorie può essere necessaria l’associazione con dopaminoagonisti, inibitori MAO-B o inibitori COMT non arresta l’evoluzione del processo degenerativo LEVODOPA

15 Il paziente non avverte beneficio dopo le singole dosi Perdita di efficacia nel pomeriggio e difficoltà a girarsi nel letto la notte Acinesia al risveglio talora con distonia del piede Fluttuazioni di tipo prevedibile (“wearing-off”); durata dell’effetto più breve (da ore a 4-5 ore poi 2-3); comparsa di discinesie nelle fasi di mobilità Fluttuazioni prevedibili (“on-off”) poi imprevedibili con “off” improvvisi, “no-on”, discinesie-distonie Stadi del declino della risposta alla levodopa

16 Bromocriptina - agonista recettori D2 e debole antagonista recettori D1 Pergolide - agonista recettori D1 e D2 Cabergolina Apomorfina (per via sottocutanea) Pramipexolo Ropinorolo AGONISTI DOPAMINERGICI

17 Caratteristiche farmacocinetiche dei dopaminoagonisti FarmacoT max (minuti)T 1/2 (ore)Biodisponibilità (%) Ergolinici Bromocriptina Cabergolina Pergolide Non ergolinici Apomorfina Pramipexolo Ropinorolo

18 Effetti indesiderati Gastrointestinali Cardiovascolari Neurologici Psichici Ergotismo (fibrosi retroperitoneale e polmonare, valvulopatie cardiache) con i derivati dell’ergot bromocriptina, cabergolina e pergolide) Uso clinico Pazienti con malattia in fase avanzata Pazienti con fluttuazioni motorie In associazione alla levodopa utilizzando dosi inferiori AGONISTI DOPAMINERGICI

19 Selegilina e Rasagilina inibitori selettivi della MAO-B che metabolizza la dopamina possibile azione neuroprotettiva: inibendo il metabolismo della dopamina riducono la formazione di radicali liberi effetti indesiderati: ansia, insonnia, sintomi gastrointestinali INIBITORI DELLE MAO-B

20 Entacapone - inibitore COMT periferico, selettivo e reversibile - aumenta l’emivita plasmatica della L-dopa - riduce la formazione di 3-ossi-metildopa, metabolita potenziale competitore della L-dopa per il carrier a livello della barriera emato-encefalica - somministrato in associazione a L-dopa Tolcapone - rischio di epatotossicità INIBITORI DELLE COMT

21 Ottimizzazione della farmacocinetica della levodopa + IDD con entacapone Inibizione duplice DDC e COMT - Aumento emivita plasmatica levodopa - Prolungamento dell’effetto di ogni dose del 10-20%

22 favorisce il rilascio di dopamina e ne blocca la ricaptazione meno potente della levodopa e con effetto di minore durata effetti indesiderati: disturbi psichici, “livedo reticularis”, edema AMANTADINA

23 Farmaci anticolinergici

24 Biperiden, Orfenadrina, Triesifenidile - utilizzati soprattutto nei primi stadi della malattia, efficaci sul tremore e sulla scialorrea - utilizzati nella sindrome parkinsoniana indotta da neurolettici - sconsigliati negli anziani, presentano effetti collaterali di tipo anticolinergico a livello centrale e periferico ANTICOLINERGICI

25 Principi di terapia farmacologica del M. di Parkinson

26 Basato su: Problemi nel rendimento lavorativo Capacità di vita familiare, sociale e finanziaria Capacità di gestire le attività quotidiane Disturbi di equilibrio e deambulazione Quando iniziare la terapia farmacologica?

27 Vantaggi dei Dopaminoagonisti Lunga emivita e conseguente stimolazione dopaminergica continua Minore frequenza di discinesie/fluttuazioni motorie Possibili effetti neuroprotettivi Vantaggi di Levodopa + IDD Maggiore efficacia sui sintomi motori Rapido raggiungimento di una dose efficace Minore frequenza di sonnolenza e allucinazioni Minore costo Trattamento iniziale della malattia di Parkinson

28 M. di Parkinson ad esordio precoce (<50 anni) Monoterapia con dopaminoagonisti Associazione precoce di L-dopa a basso dosaggio con dopaminoagonisti In presenza di tremore resistente alla terapia possibile uso di anticolinergici M. di Parkinson (50-70 anni) Monoterapia con dopaminoagonisti Monoterapia con L-dopa (basso dosaggio) Associazione L-dopa/dopaminoagonisti M. di Parkinson (>70 anni) Monoterapia con L-dopa Associazione L-dopa/dopaminoagonisti Trattamento iniziale della malattia di Parkinson

29 Strategie terapeutiche nella malattia di Parkinson avanzata Stimolazione dopaminergica continua Levodopa - Formulazioni rapide (melevodopa) o ritardo - Inibitori COMT - Infusione duodenale continua Dopaminoagonisti - Agonisti a lunga emivita: cabergolina, pramipexolo, ropinorolo - Apomorfina (infusione continua sottocute)

30 Perfusione continua di L-dopa nel duodeno attraverso una gastrotomia percutanea mediante una pompa portatile Miglioramento notevole delle fluttuazioni motorie e delle discinesie Trattamento molto costoso da riservare a pazienti selezionati

31 Indicazioni alla terapia infusionale sottocute continua con apomorfina Pz. con fluttuazioni/discinesie e con scarso controllo con terapia orale Elevata motivazione Supporto familiare o del caregiver Pz. candidati alla terapia chirurgica

32 Trattamento sintomatico chirurgico

33 Trattamento chirurgico del morbo di Parkinson neurochirurgia stereotassica: talamotomia, pallidotomia stimolazione elettrica profonda trapianto di cellule nervose

34 Trattamento chirurgico del morbo di Parkinson Quando è indicato? In fase avanzata di malattia quando la terapia medica non è più in grado di controllare le complicanze motorie in modo accettabile Quando non vi è alcun dubbio sulla diagnosi di m. di Parkinson idiopatica Pazienti in buone condizioni generali, di età non avanzata (<70 anni) e motivati

35 Terapia preventiva neuroprotezione

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37 TERAPIA NEUROPROTETTIVA Neuroprotezione Intervento terapeutico finalizzato a rallentare o a bloccare la progressione della degenerazione neuronale, che non necessariamente rimuove le cause della malattia, ma interviene sui meccanismi patogenetici della morte neuronale, modificando la storia naturale della malattia

38 Farmaci proposti per la terapia neuroprotettiva della M. di Parkinson Dopaminoagonisti Inibitori MAO-B (Selegilina e Rasagilina) Fattori neurotrofici (GDNF) Vitamina E

39 Effetto neuroprotettivo dei dopaminoagonisti Evidenze precliniche Riducono il release ed il turnover della dopamina attraverso l’attivazione dell’autorecettore dopaminergico e quindi la formazione di radicali liberi Diretto effetto di scavenging dei radicali liberi con soppressione della perossidazione lipidica

40 Formazione di radicali liberi Azione neuroprotettiva degli inibitori delle MAO-B


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