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Crosstalk tra cellule normali e neoplastiche influenza vari stadi della carcinogenesi.

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Presentazione sul tema: "Crosstalk tra cellule normali e neoplastiche influenza vari stadi della carcinogenesi."— Transcript della presentazione:

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2 Crosstalk tra cellule normali e neoplastiche influenza vari stadi della carcinogenesi

3 Virchow (1863) Riteneva che le neoplasie originassero da lesioni infiammatorie croniche Infiltrato leucocitario Hardley (1907) La risposta infiammatoria nel melanoma riflette un processo regressivo Tossina di Coley (1900) MAGE (1991) primo antigene identificato nel melanoma umano

4 Nella fasi della cancerogenesi l’interazione tra i meccanismi della risposta innata e specifica possono contrastare la crescita della neoplasia ma la possono anche favorire.

5 Immunosorveglianza: Il sistema immune può riconoscere i precursori del tumore e li distrugge prima che diventino clinicamente apparenti

6 Le cellule tumorali esprimono Ag che possono essere riconosciuti dal sistema immune innato e specifico Alcune citochine, endogene o somministrate per via sistemica, possono contrastare la formazione di tumori Aumento di malattie neoplastiche in pazienti con immunodeficienze I tumori esprimono diversi antigeni deboli Generalmente le cellule metastatiche sono meno antigeniche Alcune citochine possono produrre un’esacerbazione della distruzione ai tessuti

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8 Ag riconosciuti dai Linfociti Possibile regressione spontanea di alcuni melanomi (antigenici) Aumento di malattie neoplastiche in pazienti con immunodeficienze I tumori esprimono diversi antigeni deboli I tumori possono essere riconosciuti

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10 Anni Thomas e Burnett Esperimento di Phren Anni 70 Incidenza dei tumori è paragonabile nei topi nude studi recenti : topi SCID aumento tumori spontanei e indotti da cancerogeni risultati simili in pazienti immunosoppressi

11 Le cellule NK possono riconoscere cellule tumorali che esprimono bassi livelli di MHC I o attraverso la ADCC …ma … nei tumori primari e secondari la presenza di NK è modesta

12 Antigeni di trapianto tumore specifico (TSTA) e antigeni di trapianto tumore associato (TATA)

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14 BCG (carcinoma della vescica) INF-γ (mieloma multiplo) Il-2 (melanoma ca renale) La stimolazione sistema immune innato e specifico è sempre stato uno scopo importante per l’immunologia e l’oncologia Nove anticorpi monoclonali bersagliano sei proteine associate associate a tumori: CD20(linfomi Hodgkin), Her/Neu (ca mammella), EGFR,VEGF (ca epatico), CD52, CD33 Vaccini: melanoma? HPV e HBV

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16 THE year is 1892, and in a small ward of the Memorial Hospital in New York City, a male patient lies dying as a result of a large sarcoma that originated on his right arm. The patient has had an intermittent fever for 12 hours, but the fever hasn’t arisen from the cancer, it is a result of an injection the patient received from his physician; the physician’s name is William B. Coley, and he recently administered an injection of ‘Coley’s toxins’, a potent mix of bacterial toxins, which may cure the man of his cancer, but it may also kill him.

17 Come viene attivata una risposta protettiva contro il tumore? Perché è così difficile superare queste barriere?

18 Esistono almeno tre traguardi che devono essere raggiunti spontaneamente o con una terapia per avere una risposta immune efficiente contro il tumore Presentazione degli antigeni tumorali da parte delle cellule dendritiche Promuovere un’adeguata risposta delle cellule T protettive (CD8 + con attività citotossica) Superare l’immunosoppressione indotta dal tumore

19 Inibizione della maturazione delle cell dendritiche Perdita o riduzione di espressione degli Ag tumorali Mascheramento degli Ag Ridotta espressione di MHC I e II Mancata espressione di molecole costimolatorie (B7) Produzione di fattori immunosoppresivi (IL-10, VEGF, TGFβ, PGE2, adenosina) Attivazione di Linf reg/sop o di Th2 inefficaci Reclutamento dei macrofagi

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22 Vaccini contro il cancro Profilattico HBV, HPV Terapeutico MAGE-A3 Provenge(sipuleucel-T), cancro della prostata avanzato Ipilimumab, melanoma metastatico Ipilimumab blocca i CTLA-4 Regolatore negativo dei linfociti T

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24 producono fattori di crescita, fattori angiogenici e enzimi proteolitici che favoriscono la crescita e la metastasi del tumore I macrofagi in opportune condizioni hanno potenzialità killer contro i tumori: ADCC, producono mediatori litici ma anche

25 Il bilancio citochine e chemochine è critico TNF (anche IL-1) Favorisce la distruzione cellulare e tisutale, ma attiva i fibriblasti e promuove la ricostruzione dei tessuti Danneggia l’albero vascolare, ma induce anche la produzione di fattori angiogenetici

26 Tumore primario: abbondante infiltrato leucocitario E’ probabile che l’eccessiva produzione di citochine e chemochine dal tumore primario passi nella circolazione sistemiche e provochi effetti di desensibilazzazione Metastasi sono associate a immunosoppressione e capacità di indurre risposte immunitarie diverse da quella tumorale

27 La proliferazione cellulare sostenuta in un microambiente ricco di: Cellule infiammatorie Fattori di crescita Stroma attivato Agenti che promuovono un danno sul DNA

28 Vescica Schistosomiasi Cervice HPV Ovaio Infiammazione pelvica Stomaco Gastrite da H P Colon-retto Malattie infiammatorie intestinali Fegato HBV, HCV Polmone Silicio, asbesto Sarcoma di Kaposi HHV8 Circa il 15% dei tumori sono associati ad agenti infettivi

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31 Prevenzione e diagnosi precoce

32 Meccanismi di farmaco-resistenza Scarsa irrorazione della massa tumorale Diminuzione del trasporto intracellulare Aumento del trasporto extra cellulare del farmaco Diminuzione dell’attivazione del farmaco Aumento dell’inattivazione del farmaco Aumentata capacità di riparazione del DNA Alterazioni del bersaglio del farmaco Alterazione processi apoptotici

33 Resistenza ai farmaci chemioterapici indotta dall’espressione di glicoproteine di membrana Estrudono i chemioterapici dalla cellula o ne diminuiscono l’entrata


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