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Danno epatico da farmaci (DEF) Epidemiologia Meccanismi patogenetici Quadri clinico-patologici Diagnosi Sorveglianza.

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Presentazione sul tema: "Danno epatico da farmaci (DEF) Epidemiologia Meccanismi patogenetici Quadri clinico-patologici Diagnosi Sorveglianza."— Transcript della presentazione:

1 Danno epatico da farmaci (DEF) Epidemiologia Meccanismi patogenetici Quadri clinico-patologici Diagnosi Sorveglianza

2 Danno epatico da farmaci Rappresenta circa il 6% di tutti gli eventi avversi da farmaci È la causa più frequente di sospensione di farmaci dal commercio Rappresenta circa il 5% dei casi di ittero o di epatite acuta extraospedalieri Rappresenta circa il 10-40% dei casi di ittero o di epatite acuta ospedalizzati: l’incidenza è più elevata tra i soggetti anziani È una causa importante di insufficienza epatica acuta (16% dei casi ; incidenza opiù elevata nei soggetti anziani. Pagliaro L. Medicina Pratica, 2003

3 Epatite acuta Epatite granulomatosa Epatite acuta fulminante Alterazioni biochimiche Danno epatico da farmaci Epatite cronica Steatosi/ steatoepatite Fosfolipidosi Sindrome di Budd-Chiari Epatite colestatica Fibrosi epatica Ampio spettro di sindromi clinico-patologiche associate a ridotta funzione epatica secondarie all’assunzione di farmaci Danno epatico da farmaci (DEF)

4 Danno epatico da farmaci Patologia non comune Seattle 1 ’77-81 Mass 2 ’92-93 Swiss 3 ’ Disegno dello studioRetrospettivo Soggetti a rischio Pazienti con danno epatico da farmaci 1250*57* Incidenza.001%0.04%0.01% 1 J Clin Pharm 1986; 26: Pharmacoepi & Drug Safety 1999; 8: Eur J Clin Pharm 2005; 61: 135 * Pazienti con solo alterazioni delle transaminasi

5 Sgro C.,, Hepatology 2002;36:451 Danno epatico da farmaci : incidenza 14 casi / abitanti anno Una quota 16 volte più elevata delle denunce alla Agenzia di farmacovigilanza francese Ospedalizzazone: 12% Mortalità : 6% Incidenza: 0,8/100000/anno

6 Lee WM, Sem Liver Dis, 2003;23:217 Epatiti acute fulminanti negli USA PARACETAMOL0: 40% Ingestione massiva intenzionale Sovradosaggio da autoprescrizione Altre cause :48% Altri farmaci : 12% Farmaci: 52%

7 Metabolismo epatico dei farmaci Farmaco lipofilo Fase 1 Fase 2 Acido glicuronico Acido sulfonico Glicina Metilazione Acetilazione Cit-P450 ossidazione idrolisi idrossilazione Metaboliti idrofili Escrezione

8 Biotrasformazione dei farmaci Farmaco Attivo Inattivo Tossico Cit-P450

9 Danno epatico da paracetamolo Paracetamolo citocromo p-4502E1 Acido glicuronico glutatione Acido sulfonico glutatione Metabolita reattivo NAPQI Escrezione nelle urine (5-8%) Danno epatico

10 Dosi terapeutiche di paracetamolo Epatite dovuta a tossicità diretta CYP2E1 Elevate quantità di metabolita attivo (NAPQI) GSH Abuso di alcol Malnutrizione L’induzione del sistema microsomiale e la malnutrizione possono aumentare la tossicità di metaboliti reattivi

11 Danno epatico da farmaci : meccanismi patogenetici Legame covalente  GSH Farmaco Proteine Reazione immuno-allergica Tossicità diretta Metabolita attivo CYP Compare a breve distanza dall’assunzione del farmaco 2.Dose dipendente 1.Non è dose dipendente 2.Può comparire dopo un periodo di latenza oscillante da una settimana ad un mese 3.Può associarsi a febbre, porpora cutanea, ipereosinofilia

12 Danno epatico da farmaci Quadri clinico-patologici Si può manifestare come: Danno prevalentemente epatocellulare – aumento principalmente delle AST/ALT Danno prevalentemente di tipo colestatico –aumento delle ALP > 2 volte la norma e delle GGT con o senza ittero. Spesso è presente prurito Danno misto epatocellulare / colestatico –aumento consensuale delle AST/ALT e delle ALP, delle GGT con o senza ittero. Può essere presente prurito

13 Danno epatico da farmaci : quadri clinici Prevalentemente epatocellulare MistoPrevalentemente colestatico ParacetamoloAmitriptilinaAmoxicillina-acido clavulanico AllopurinoloAzatioprinaAnabolizzanti AmiodaroneCaptoprilCiclosporina BaclofeneCarbamazepinaClorpromazina FluoxetinaClindamicinaClopidogrel HAART ( terapia HIV)CiproeptadinaContraccettivi orali IsoniazideEnalaprilEritromicina KetoconazoloFlutamideEstrogeni MetotrexateNitrofurantoinaIrbesartan OmeprazoloFenobarbitalMirtazapina FANSSulfonamidiFenotiazine ParoxetinaTrazodoneTerbinafina RifampinaTrimetoprim-sulfometossazoloTriciclici RisperidoneVerapamile Statine Tetracicline Troglitazone Acido valproico Navarro V J NEJM, 2006; 354:

14 Quadri clinico-patologici del danno epatico da farmaci Epatite acuta Epatite acuta fulminante Epatite colestatica Epatite cronica Steatosi epatica/NASH Epatite granulomatosa Fibrosi/cirrosi Vanishing bile duct syndrome Peliosi epatica Tumori epatici benigni e maligni

15 Quadri clinico-patologici di epatopatia da farmaci Epatite acutaParacetamolo,alotano,isoniazide, metildopa, fluconazolo nitrofurantoina, ketoconazolo,ac. Valproico, idroclorochina Epatite colestaticaClorpropamide, metimazolo, naprossene, fenilbutazone, ciprofloxacina, trazodone ColestasiEstrogeni, acido clavulanico, clorpromazina, amitriptilina, ticlopidina, triciclici, trimetoprin-sulfamettasozolo, carbamazepina, Tolbutamide Epatite cronicaAlfametildopa, isoniazide, nitrofurantoina, ossifenisatina Epatite granulomatosaFenilbutazone, chinidina, alpurinolo, dapsone, diltiazem M.veno-occlusivaAzatioprna, 6-mercaptopurina S. Budd-ChiariEstrogeni Steatosi, NASHAspirina, amiodarone, ac.valproico Fibrosi epatica/cirrosiMetotrexate,, isoniazide, cloruro di vinile Iperplasia nodulare focaleEstrogeni ColangiocarcinomaThorotrast EpatocarcinomaSteroidi anabolizzanti, Cloruro di vinile AngiosarcomaCloruro di vinile, Arsenico, Thorotrast

16 Acetaminofene (paracetamolo) La più comune causa di epatite acuta da farmaci ed una causa importante di epatite acuta fulminante Danno epatico severo ( ALT > 1000 U/L) or casi anche fatali quando le dosi superano grammi Forti bevitori possono presentare un grave danno epatico anche con dosi di 3-6 grammi Istologia: necrosi localizzata nella zona 3 dell’acino epatico

17 Epatite acuta da isoniazide Lieve aumento delle transaminasi (<3 volte la norma)  Osservato nel 10-20% dei pazienti  Entro due mesi dall0inizio del trattamento  Si risolve senza interrompere la somministrazione di INH Epatite acuta severa con ittero  Interessa l’1% dei pazienti trattati  2% dei pazienti> 50 anni  Le donne hanno un rischio maggiore Epatite acuta fulminante  10% dei pazienti che svilupppano ittero  Sono pi ù a rischio i pazienti che assumono farmaci quali fenitoina, disulfiram, carbamazepina, anticoagulanti orali, benzodiazepine e vitamina D, che interferiscono col metabolismo epatico dell’INH

18 Diagnosi di DEF DEF è una diagnosi di esclusione ed è basata sulla associazione temporale fra assunzione del farmaco e manifestazione del danno epatico; non vi sono esami di laboratorio specifici DEF è una diagnosi retrospettiva –Escludere altre cause –La sospensione del farmaco richiede follow-up ( il sospetto DEF è regredito dopo “dechallenge”) –La manifestazione clinica è già nota in letteratura –Il “rechallenge” è una misura diagnostica considerata non etica e non deve essere praticata specie se sospettiamo un meccanismo patogenetico immuno-allergico

19 Criteri per la diagnosi di danno epatico da farmaci Criteri per la diagnosi di danno epatico da farmaci Rapporto temporale fra assunzione di farmaci o sostanze derivate da erbe e la comparsa di: Rapporto temporale fra assunzione di farmaci o sostanze derivate da erbe e la comparsa di: ALT > 3X limiti di norma (LN) o ALT > 2 x valori di base ALT > 3X limiti di norma (LN) o ALT > 2 x valori di base ALP > 2X LN or ALP > 2 x valori di base Bilirubina tot. > 2 5 mg/dl insieme a qualsiasi aumento delle ALT, AST or ALP

20 RUCAM Relazione temporale (0 -> + 2) Decorso clinico (-2 -> +3) Fattori di rischio (0 -> +2) Terapie concomitanti (0 -> +3) Altre cause di epatopatie (-3 -> +2) Dati suggestivi per epatotossicità (0 -> +2) Recidiva dopo risomministrazione (accidentale)) (-2 -> +3) J Clin Epidemiol 1993;46: Roussel Uclaf Causality Assessment Method Altamente probabile>8 Probabile6-8 Possibile3-5 Improbabile1-2 Esclusa≤0 Score (- 8 to 14)

21 10 ULN Sospensione del farmaco ALT 1 ULN Farmaco Poche settimane Danno epatico da farmaci: misure terapeutiche

22 Trattamento della intossicazione da acetominofene La somministrazione di acetil-cisteina (ACC) stimola la sintesi epatica di glutatione La somministrazione orale di ACC è efficace (bolo di 140 mg/kg seguito da 70 mg/kg ogni 4 h for 72 h) ACC è efficace se somministrata entro le ore dopo l’ingestione di acetominofene manche somministrata dopo le ore diminuisce la mortalità ACC va somministrata anche a quei pazienti che si presentano anche dopo le ore alla nostra osservazione

23 Prognosi in DEF con ittero Totale (784) Danno epatocellulare (409) Danno colestatico (206) Misto (169) Età % Femmine58% 59%57% % Dec/ TXP9.2%12.3% *8.7%2.4% (Bjornson Hepatology 2005) * P < 0.05 vs misto e misto + colestatico Età, AST, bilirubina predicono l’esito (decessi / trapianto)

24 Misure di prevenzione Avvertire il paziente del pericolo di assumere di nuovo quel particolare farmaco Consegnare al paziente una lista di specialità farmaceutiche che contengono il farmaco, allo scopo di evitare un “rechallenge “ accidentale Segnalare alle strutture competenti ( aziende sanitarie, aziende ospedaliere) l’insorgenza di reazioni epatiche avverse da farmaci

25 Danno epatico da farmaci Conclusioni Un DEF è sospettabile in tutti i soggetti che hanno iniziato un nuovo trattamento farmacologico nelle ultime settimane Non escludere il rischio di DEF da prodotti di erboristeria o da banco Nel sopetto di DEF, sospendere il farmaco o i farmaci sospettati e ricercare i criteri di conferma/esclusione I soggetti con sospetto DEF associato a ittero hanno una prognosi severa


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