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Ossidazione degli amminoacidi Gli amminoacidi, derivanti dalle proteine, possono essere degradati, ossidati, contribuendo in maniera significativa alla.

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Presentazione sul tema: "Ossidazione degli amminoacidi Gli amminoacidi, derivanti dalle proteine, possono essere degradati, ossidati, contribuendo in maniera significativa alla."— Transcript della presentazione:

1 Ossidazione degli amminoacidi Gli amminoacidi, derivanti dalle proteine, possono essere degradati, ossidati, contribuendo in maniera significativa alla generazione di energia metabolica della cellula. Le situazioni che portano ad una maggiore degradazione degli amminoacidi sono: Un eccesso di rispetto al fabbisogno per la sintesi delle proteine Una dieta ricca di proteine che apporta più amminoacidi del necessario e quindi questi vengono degradati Il digiuno o il diabete mellito portano ad una diminuzione degli zuccheri, le proteine diventano una fonte di energia

2 Ossidazione degli amminoacidi Il gruppo amminico viene staccato ed lo scheletro carbonioso, un chetoacido, viene ossidato a CO 2 e acqua. Quando il chetoacido è a tre o quattro atomi di carbonio può essere utilizzato per la neosintesi di glucosio, necessario per il fabbisogno energetico cerebrale o muscolare. L’eliminazione del gruppo amminico distingue la via catabolica degli amminoacidi dalle altre viste fino ad ora. Le proteine introdotte con la dieta, raggiunto lo stomaco, vengono denaturate dalla sua elevata acidità e idrolizzate in peptidi corti dalla pepsina che a pH acido è attiva su residui di amminoacidi aromatici. Nel duodeno invece operano la tripsina, la chimotripsina, la carbossipeptidasi ed altre peptidasi che liberano gli amminoacidi che vengono poi assorbiti attraverso le pareti cellulari.

3 Digestione ed assunzione di proteine. Schema di una parte del tratto digestivo con evidenziate varie funzioni svolte nella digestione delle proteine.

4 Ciclo dell’urea - Parte del metabolismo di alcuni organismi che conduce all’eliminazione dell’azoto ammoniacale in eccesso. L’azoto proviene dal metabolismo delle proteine e degli amminoacidi Proteine intracellulari amminoacidi  -chetoacidi NH 4 + Dieta Ciclo dell’acido citrico CO 2 + H 2 O Glucosio respirazione Gluconeo- genesi escrezione Biosintesi AA. Nucleotidi ammine. Ossidazione degli amminoacidi

5 Acido urico Urea H 2 N CONH 2 NH 4 + Ammonio Animali ammoniotelici: la maggior parte dei vertebrati acquatici pesci con scheletro osseo, larve di anfibi Animali ureotelici: molti vertebrati terrestri (anche gli squali) Animali uricotelici: uccelli, rettili Forme di escrezione dell’ammonio

6 L’ammonio è tossico, la sua conversione in urea è confinata nel fegato amminoacidi  -chetoacidi  -chetoglutarato glutammato glutammina piruvato alanina NH 4 + urea L’ammoniaca libera è molto tossica Altera il pH, reagisce con gli intermedi dei cicli energetici alterandoli, ha effetti neurotossici. Dai muscoli Dal muscolo e altri tessuti Dalla dieta NH 4 +

7 Interconversione tra amminoacidi: reazione di transamminazione COO - | C=O | CH 2 | CH 2 | COO - | H 3 N + -C-H | R COO - | H 3 N + -C-H | CH 2 | CH 2 | COO - | C=O | R + + PLP amminotransferasi  -chetoglutarato L-amminoacido glutammato  -chetoacido COO - | C=O | CH 2 | CH 2 | COO - | H 3 N + -C-H | CH 3 COO - | H 3 N + -C-H | CH 2 | CH 2 | COO - | C=O | CH PLP Alanina amminotransferasi  -chetoglutarato L-alanina glutammato piruvato piridossal fosfato piridossammina fosfato PLP PMP

8 Reazione catalizzata dalle amminitrasferasi (transaminasi) Piridossal fosfato (PLP) Piridossalammina fosfato Aspartato amminotrasferasi

9 L’ammonio viene liberato anche dal glutammato COO - | C=O | CH 2 | CH 2 | COO - H 2 O COO - | H 3 N + -C-H | CH 2 | CH 2 | COO - NH glutammato deidrogenasi  -chetoglutarato glutammato NAD(P) + NAD(P)H + H + GTP ADP - + L’ammonio dei tessuti viene legato nella glutammina COO - | H 3 N + -C-H | CH 2 | CH 2 | COO - + ATP Glutammina sintetasi glutammato COO - | H 3 N + -C-H | CH 2 | CH 2 | O=C-OPO 3 = COO - | H 3 N + -C-H | CH 2 | CH 2 | O=C-NH 2 ADP NH 4 + Pi  -glutammil fosfato glutammina Glutammina sintetasi

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11 Negli animali ureotelici l’azoto viene convogliato nei mitocondri degli epatociti e nel fegato viene convertito in urea. Hans Krebs, 1932 Sintesi dell’urea stimolata “cataliticamente” da: Ornitina Citrullina Arginina ammoniaca + CO 2 ornitina citrullina arginina urea ammoniaca 2NH 3 + CO 2 H 2 N-CO-NH 2 + H 2 O

12 La reazione complessiva del ciclo dell’urea NH 3 + | NH HCO OOC-CH 2 -CH | COO - O || H 2 N-C-NH OOC-CH=CH-COO H 2 O + H + ammonio bicarbonato aspartato ureafumarato 3 ATP 2ADP + AMP + 2Pi + PPi

13 La sintesi dell’urea consiste di 5 reazioni enzimatiche NH HCO ATP H 2 N-CO-O-PO 3 = 2ADP + 2Pi citrullina ornitina citrullina arginina urea H2OH2O fumarato aspartato argininosuccinato (Citrullil-AMP) AMP PPiATP mitocondrio citosol 1 3a 4 5 3b 2

14 Attivazione dell’ammonio prima che entri nel ciclo NH HCO ATP H 2 N-CO-O-PO 3 = + 2ADP + Pi Carbamilfosfato sintetasi I a) b) c) ATP + HCO 3 - [HOCO-O-PO 3 = ] + ADP carbonilfosfato NH [HOCO-O-PO 3 = ] [H 2 N-COO - ] + Pi carbamato [H 2 N-COO - ] + ATP H 2 N-CO-O-PO 3 = + ADP carbamilfosfato Ornitina transcarbamilasi H 2 N-CO-O-PO 3 = + H 3 N-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH NH 3 + | COO - + H 2 N-CO-NH-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH NH 3 + | COO - Pi + ornitinacitrullina Condensazione con l’ornitina prima di uscire dal mitocondrio 1 2

15 Trasformazione della citrullina in argininosuccinato nel citosol dell’epatocita H 2 N-CO-NH-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH NH 3 + | COO - + citrullina ATP AMP | O | + H-N=C-NH-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH NH 3 + | COO - Citrullil-AMP AMP | O | + H-N=C-NH-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH NH 3 + | COO - Citrullil-AMP + CH-CH 2 -COO - NH 3 + | COO - aspartato argininosuccinato + H-N=C-NH-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH NH 3 + | COO - | NH | COO - CH-CH 2 -COO - Argininosuccinato sintetasi a) b) 3 + PPi + AMP 2 Pi

16 Liberazione di fumarato dall’argininosuccinato per dare arginina + H-N=C-NH-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH NH 3 + | COO - arginina | NH 2 - OOC-CH=CH-COO - + H-N=C-NH-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH NH 3 + | COO - argininosuccinato | NH | COO - CH-CH 2 -COO - fumarato + Argininosuccinato liasi H-N=C-NH-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH NH 3 + | COO - arginina | NH 2 Arginasi + H2OH2O + H 3 N-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH NH 3 + | COO - ornitina O || H 2 N-C-NH 2 urea Idrolisi dell’arginina per dare urea e rigenerare ornitina

17 Organizzazione del ciclo dell’urea all’interno della cellula Gli enzimi del ciclo dell’urea sembrano essere “raggruppati” cosicché la citrullina, l’argininosuccinato, l’arginina e l’ornitina non sono rilasciati nel citosol ma incanalati da un enzima all’altro; solo l’urea viene rilasciata.

18 Il recupero del fumarato grazie a 2 enzimi del ciclo dell’acido citrico rifornisce di aspartato il ciclo dell’urea. - OOC-CH=CH-COO - fumarato - OOC-CH=CH-COO - fumarato CH-CH 2 -COO - NH 3 + | COO - aspartato CH-CH 2 -COO - NH 3 + | COO - citrullina argininosuccinato arginina ATP AMP + PPi Glutammato - OOC-CH-CH 2 -COO - | OH - OOC-C-CH 2 -COO - || O H2OH2O NAD + NADH + H +  -chetoglutarato fumarasi malato deidrogenasi transaminasi dal ciclo dell’acido citrico dal ciclo dell’urea

19 Bilancio energetico del ciclo dell’urea NH 3 + | NH HCO OOC-CH 2 -CH | COO - O || H 2 N-C-NH OOC-CH=CH-COO H 2 O + H + 3 ATP 2ADP + AMP + 2Pi + PPi 2Pi

20 Regolazione del ciclo dell’urea Dieta Digiuno Regolazione a lungo termine Regolazione a breve termine CoA-S-CO-CH OOC-CH 2 -CH 2 -CH | COO - NH 3 + | - OOC-CH 2 -CH 2 -CH | COO - NH-CO-CH 3 | CoA-SH NH HCO ATP H 2 N-CO-O-PO 3 = + 2ADP + Pi Carbamilfosfato sintetasi I acetilglutammato sintetasi + ( arginina ) + +

21 Quando il ciclo dell’urea non funziona bene NH HCO ATP H 2 N-CO-O-PO 3 = 2ADP + 2Pi citrullina ornitina citrullina arginina urea H2OH2O fumarato aspartato argininosuccinato (Citrullil-AMP) AMP PPiATP mitocondrio citosol 1 3a 4 5 3b 2 STOP iperammoniemia citrullinemia argininuria NOME difetto enzimatico oroticoaciduria argininsuccinemia iperammoniemia tipo Icarbamil-P sintetasi si no “ tipo IIorn. transcarbamilasi si si citrullinemiaarg-succ. sintetasi si no arg-succ. aciduriaarg-succ. liasi si si argininuriaarginasi + - si si

22 Quando il ciclo dell’urea non funziona bene Difetti genetici - ridotta capacità di convertire l’NH 4 + in urea Dieta selezionata, povera di proteine ed amminoacidi, ma arricchita di  -chetoacidi precursori degli amminoacidi essenziali. a-chetoacido (di aa. essenziale) amminoacido (non essenziale) transaminasi a-chetoacido (di aa. non essenziale) amminoacido (essenziale)

23 Riepilogo Il ciclo dell’urea è deputato alla trasformazione dell’azoto dalla forma ammoniacale, tossica, all’urea, meno tossica. Il ciclo dell’urea è localizzato parte nel citosol e parte nei mitocondri degli epatociti. L’urea si libera dall’arginina per idrolisi generando ornitina che viene poi convertita nei mitocondri in citrullina; la citrullina viene quindi addizionata di un azoto dall’acido aspartico per rigenerare l’arginina: gli intermedi quindi non vengono consumati e il loro livello ha un’influenza “catalitica”. Costi energetici Difetti genetici - dieta correttiva

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25 Ciclo del glucosio-alanina. L’alanina viene utilizzato come trasportatore di ammoniaca dai muscoli al fegato. Il piruvato, trasformato in glucosio attraverso la gluconeogenesi, ritorna al muscolo.

26 Vie degradatorie degli amminoacidi La degradazione degli amminoacidi normalmente contribuisce per il 10%-15% del nostro fabbisogno energetico. I 20 processi catabolici portano alla formazione di 5 intermedi metabolici del ciclo degli acidi tricarbossilici: acetil-CoA  -chetoglutarato succinil-CoA fumarato ossalacetato

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28 CO 2 Citrato Isocitrato  -chetoglutarato Succinil-CoA Succinato Fumarato Malato Ossalacetato Acetil-CoA FADH 2 GTP (ATP) NADH Arginina Glutammina Istidina Prolina Glutammato Isoleucina Metionina Treonina Valina Fenilalanina Tirosina Piruvato Alanina Cisteina Glicina Serina Triptofano Isoleucina Leucina Triptofano Asparagina Aspartato Leucina Lisina Fenilalanina Triptofano Tirosina Acetoacetil-CoA

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30 Fenilchetonuria PKU dovuta a deficienza dell’enzima finilalanina idrossilasi con accumulo di fenilalanina.

31 Fenilchetonuria PKU dovuta a deficienza dell’enzima finilalanina idrossilasi L’accumulo di fenilalanina porta alla formazione di fenilacetato e fenillattato che vengono anche escreti nelle urine.

32 Prolina, glutammato, glutammina, arginina, istidina  -chetoglutarato Prolina glutammato glutammina arginina ornitina istidina

33 Amminoacidi convertiti in succinil-CoA

34 Amminoacidi convertiti in ossalacetato

35 YYYYYYYY Ciclo dell’urea NH 4 + Ammonio ZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZ Xxxxx


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