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DALLA MICROALBUMINURIA ALL’INSUFFICIENZA RENALE CRONICA: UN PROGRESSO INEVITABILE? Realizzato con il contributo educazionale di Il rischio cardiovascolare.

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1 DALLA MICROALBUMINURIA ALL’INSUFFICIENZA RENALE CRONICA: UN PROGRESSO INEVITABILE? Realizzato con il contributo educazionale di Il rischio cardiovascolare nel paziente nefropatico: implicazioni terapeutiche

2 R. Bright Associazione tra malattie renali e ipertrofia ventricolare sinistra ( )

3 Età, anni Foley RN et al, J Am Soc Nephrol 1998 Emodialisi Popolazione generale Mortalità annuale (%) Malattia renale cronica e rischio cardiovascolare > 85

4 Insufficienza renale Microalbuminuria Insufficienza renale e microalbuminuria Coronaropatia R.R. (95 % C.I.) Rischio aumentato Il valore predittivo dell’insufficienza renale e della microalbuminuria è paragonabile a quello della presenza di coronaropatia e diventa ancora più evidente quando essi sono presenti entrambi. Mann JF, Yusuf S et al., Ann Int Med, 2001 Rischio di eventi cardiovascolari in base alla presenza di nefropatia o coronaropatia

5 End-stage Progressione Sviluppo TOD A rischio Anziani, DM, HTN Elderly, DM, HBP Albuminuria Proteinuria CAD IVS MRC (  GFR) Eventi CV ESRDCHF Malattia renale cronica Malattia cardiovascolare Sarnak MJ. Am J Kidney Dis 2000 Stadi di malattia renale e cardiovascolare

6 x Rischio Cardiovascolare 3-5 x CRF Terapia sostitutiva Trapianto Rigetto cronico Fasi successive di malattia renale cronica 5x Il rene come sensore di rischio CV

7 Stadi della malattia renale cronica (CKD) Stadio II Disfunzione Renale Lieve Stadio III Disfunzione Renale Moderata Stadio IV Disfunzione Renale Severa Stadio V Uremia (ESRD) Stadio I Marcatori Urinari (Alb U /Prot U, etc.) Filtrato Glomerulare, ml/min

8 La Malattia Renale Cronica è molto prevalente StadioDescrizione GFR (ml/min/1/73 m 2 ) Prevalenza USA Prevalenza GRONINGEN 1 Albuminuria, GFR normale o  > 903.3%1.3% 2 Albuminuria, lieve  GFR %3.8% 3 Moderata  GFR %5.3% 4 Severa  GFR %0.1% 5Uremia< 15 or RRT0.2%0.0% Totale11.0%10.5% Coresh et al; Am J Kidney Dis 2004 De Zeeuw et al; Kidney Int; in press K/DOQI Clinical Practical Guidelines Am J Kidney Dis 2003

9 R Rischio cardiovascolare nei pazienti con malattia renale cronica in trattamento conservativo (diapositive 10-17) Rischio cardiovascolare nei pazienti con ESRD in trattamento sostitutivo dialitico (diapositive 19-24) Rischio cardiovascolare nel trapiantato di rene (diapositive 26-32) L’intervento terapeutico nelle varie fasi della malattia renale cronica (slides 34-49) Struttura della presentazione

10 Fattori di rischio “tradizionali” Età avanzata Prevalenza maschile Ipertensione Aumento LDL colesterolo Riduzione HDL colesterolo Diabete mellito Tabagismo Sedentarietà Stress psicosociale Familiarità per malattie CV Fattori di rischio “specifici” Albuminuria/proteinuria Aumento del volume extracellulare Squilibri elettrolitici Ipertrigliceridemia Anemia Malnutrizione Fattori trombogenici Stress ossidativo Iperomocisteinemia Infezioni/infiammazione Tossine uremiche Sarnak MJ. Am J Kidney Dis 2000 Fattori di rischio cardiovascolare nell’IRC

11 * * * p almeno <.01 (  2 ) De Nicola L, Kidney Int 2006 * Prevalenza di fattori di rischio CV in 1058 pazienti con CKD agli stadi 3-5 non in dialisi

12 G. Leoncini et al., Hypertension 2003 Prevalenza di disfunzione renale e danno d’organo cardiovascolare P = ( ) ( ) ( ) ( ) P < ( ) ( ) ( ) ( ) Quartili di IMT, mm Quartili di MVSI, g/m 2.7 n = 358, durata ipertensione 36 mesi (mediana), PA 158/101 mmHg Prevalenza di disfunzione renale, %

13 Go AS et al, New Engl J Med 2004 Malattia Renale Cronica e rischio CV nella popolazione (n = 1,120,295) Mortalità generaleEventi CVOspedalizzazione GFR ml/min/1.73 m 2 GFR ml/min/1.73 m 2 GFR ml/min/1.73 m 2 GFR <15 ml/min/1.73 m 2 Rischio relativo aggiustato

14 Schillaci G. et al., Arch Intern Med 2001 Il livello sierico normale-alto di creatinina è un predittore di rischio CV nell’IA: lo studio PIUMA Follow-up, anni Q 1 Screat (  0.94 m;  0.79 f) Q 2 Screat ( m; f)Q 3 Screat ( m; f) Q 4 Screat (  1.18 m;  0.96 f) Q1Q1 Q2Q2 Q3Q3 N= 1829, p < by log-rank test Quartili di creatinina sierica p < 0.05 Q 1 vs Q Q4Q RR 1.30 (C.I ), p < 0.01 per ogni 0.23 mg/dL  S creat. Aggiustato per età, sesso, fumo, colesterolo, IVS, protU, PA, Tx Sopravvivenza senza eventi CV (%) Eventi CV ogni pz-anno

15 Mesi A B C Overall: p < A: U-Prot < 150 mg/LB: U-Prot 150–300 mg/LC: U-Prot > 300 mg/L Miettinen H et al. Stroke 1996; 27: IctusCoronaropatia p < L’albuminuria è un predittore di patologia cardiovascolare nella DM di tipo 2 Sopravvivenza senza malattie CV Incidenza (%)

16 n = 309 RISCHIO RELATIVO di morte in pazienti dopo IMA, in base alla presenza di ipertensione, albuminuria o entrambi Ipertensione Albuminuria Entrambi Primo giorno 4.2 ( P. 008) 5.4 (P <.0001) 11.1 (P <.0001) Terzo giorno 4.1 (P. 003) 9.8 (P <.0001) 10.2 (P <.0001) Modelli bivariati aggiustati per: età, CK-MB, AST, frequenza cardiaca, scompenso cardiaco, aritmie Modified from Palatini et al., J Hypertens 1998 La microalbuminuria predice la mortalità precoce dopo IMA Mortalità al 3° giorno in ospedale, %

17 Hillege H, Circulation 2000 n = Proporzione di sopravvivenza Clear. Creat. >76 ml/min Clear. Creat ml/min Clear. Creat ml/min Clear. Creat. <44 ml/min Giorni Funzione renale e sopravvivenza nei pazienti con insufficienza renale cronica: lo studio PRIME-II

18 R Rischio cardiovascolare nei pazienti con malattia renale cronica in trattamento conservativo (diapositive 10-17) Rischio cardiovascolare nei pazienti con ESRD in trattamento sostitutivo dialitico (diapositive 19-24) Rischio cardiovascolare nel trapiantato di rene (diapositive 26-32) L’intervento terapeutico nelle varie fasi della malattia renale cronica (slides 34-49) Struttura della presentazione

19 Ecocardiogrammi di 413 nuovi pazienti in emodialisi Parfrey PS, et al. Nephrol Dial Transplant % IVS concentrica 28% Dilatazione VS 16% Disfunzione sistolica 16% Normale Prevalenza di patologie del VS all’inizio della dialisi

20 Adattata, da: Foley RN, AJKD 1998 Prevalenza, % Prevalenza di patologia CV nei pazienti in dialisi

21 Modificata, da: Parfrey PS, NDT 1996 Mesi Sopravvivenza 0,1 78 VS normale IVS concentrica VS dilatato Disfunzione sistolica Cardiomiopatia e mortalità CV in dialisi 0,2 0,3 0,4 0,6 0,8 0,5 0,7 0,9 1,0

22 75 Rischio di morte e di eventi CV fatali e non fatali in base alla concentrazione di ADMA in 225 emodializzati Morte Eventi CV Adattata, da: Zoccali C, Lancet 2001

23 ;odificata, da Block GA, JASN 2004 Rischio relativo di morte in base a differenti categorie di fosforemia in emodializzati

24 Modificata, da: Yeun et al. AJKD 2000 Sopravvivenza cumulativa in base ai quartili di PCR in 91 pazienti in emodialisi seguiti per 3 anni

25 R Rischio cardiovascolare nei pazienti con malattia renale cronica in trattamento conservativo (diapositive 10-17) Rischio cardiovascolare nei pazienti con ESRD in trattamento sostitutivo dialitico (diapositive 19-24) Rischio cardiovascolare nel trapiantato di rene (diapositive 26-32) L’intervento terapeutico nelle varie fasi della malattia renale cronica (slides 34-49) Struttura della presentazione

26 Mortalità CV per fasce di età nei pazienti trapiantati di rene ( ) e nella popolazione generale ( ) Mortalità annuale, % Modificata, da: Foley RN, Am J Kidney Dis, 1998

27 Da: Rigatto C, Parfrey P, Nat Clin Pract Nephrol 2006 Prevalenza, % Prevalenza di malattia CV dopo trapianto di rene rispetto alla popolazione generale e alla dialisi

28 Rischio Relativo di CAD nei pazienti trapiantati di rene rispetto alla popolazione generale del Framingham Heart Study (FHS) Adattata, da: Kasiske BL, JASN 2000 Uomini Donne FHS Tx FHS Tx Età Col > > HDL < PA / / / / /  160/  160/ Diabete s/n Fumo s/n

29 Fattore di rischioPop. generale % Emodializzati % Trapiantati % Ipertensione Fumo2625 Colesterolo tot > 240 mg/dl20 60 HDL-colesterolo < 35 mg/dl LDL-colesterolo > 130 mg/dl Trigliceridi > 200 mg/dl Aumentata prevalenza dei fattori di rischio CV tradizionali nei trapiantati di rene Da: Marcen R, NDT 2006

30 Steroidi:  volemia ipertensione arteriosa diabete dislipidemia Anti-calcineurinici : azione pro-proliferativa diabete ipertensione arteriosa dislipidemia Sirolimus: dislipidemia Possibili meccanismi di danno CV delle principali classi di immunosoppressori nel trapianto di rene

31 RR (95% CI) Fattori di rischio di CHF de novo in 638 trapiantati di rene età + 10 aa diabete Hgb – 1g/dl PAS +10 mmHg alb – 1 g/dl don.cadavere Da: Rigatto C, JASN 2002

32 Sopravvivenza del paziente in funzione della presenza o meno di LVH nel 1° anno dopo trapianto di rene Adattata da: Rigatto C, JASN 2003

33 R Rischio cardiovascolare nei pazienti con malattia renale cronica in trattamento conservativo (diapositive 10-17) Rischio cardiovascolare nei pazienti con ESRD in trattamento sostitutivo dialitico (diapositive 19-24) Rischio cardiovascolare nel trapiantato di rene (diapositive 26-32) L’intervento terapeutico nelle varie fasi della malattia renale cronica (slides 34-49) Struttura della presentazione

34 Outcome primario, IM, mortalità CV e mortalità totale in 980 pazienti con CKD (creatinina > 1.4 mg/dl) trattati con ramipril (R) o placebo (P) * * * p almeno <.05 Modificata, da: Mann JFE, Ann Intern Med 2001

35 Riduzione della proteinuria (%) Hazard ratio per eventi CV Modificata, da: De Zeeuw et al., Circulation 2004 Effetto cardioprotettivo della riduzione della proteinuria nella nefropatia diabetica: lo studio RENAAL

36 Effetti dell’intervento multifattoriale sulla mortalità nel diabete di tipo 2 Peter Gæde, N Engl J Med 2008; 358: 580

37 Szczech LA et al, Circulation 2002 Creatinina < 1.5 mg/dl, n = 45 Shock cardiogeno % P < 0.05 Embolia arteriosa % P < 0.05 Morte % P < 0.01 Morte o IMA Q % P < 0.05 Creatinina > 1.5 mg/dl, n = 2046 Aumentata incidenza di complicanze intraospedaliere dopo PTCA nell’IRC

38 > < 46.2Dialisi Clearance di creatinine corretta, ml/min/72 kg P < per trend n = 1724 IMA con sopraslivellamento del tratto ST McCullough P, Am Heart J 2002 % Trattamento ospedaliero con ASA+BB per IMA in pazienti con nefropatia cronica

39 Clearance di creatinine corretta, ml/min/72 kg > < 46.2Dialisi P < per tutti vs. non trattati McCullough P, Am Heart J 2002 n = 1724 IMA con sopraslivellamento del tratto ST Riduzione del rischio, % Riduzione del rischio relativo* di mortalità ospedaliera con la combinazione ASA+BB * aggiustato per l’età

40 Berger AK et al, J Am Coll Cardiol 2003 Mortalità a 30 giorni in pazienti con insufficienza renale terminale (ESRD) con IMA: effetto dei beta-bloccanti Non ESRD Beta-bloccanteNo beta-bloccante Tutto il coortePazienti ideali per il tx individuale ESRDNon ESRDESRD RRR 56% RRR 40% P = 0.02 RRR 53% RRR 34% * * * * * P < P = 0.03 Mortalità a 30 giorni (%)

41 RRR 63% RRR 50% P = 0.01 RRR 65% RRR 53% NS * * * * Berger AK et al, J Am Coll Cardiol 2003 Mortalità a 30 giorni in pazienti con insufficienza renale terminale (ESRD) con IMA: effetto dell’ASA ASANo ASA Tutto il coortePazienti ideali per il tx individuale Mortalità a 30 giorni (%) * P < Non ESRDESRDNon ESRDESRD

42 RRR 27% RRR 48% P = 0.02 RRR 33% RRR 47% * * * * P = 0.43 Berger AK et al, J Am Coll Cardiol 2003 Mortalità a 30 giorni in pazienti con insufficienza renale terminale (ESRD) con IMA: effetto degli ACE-inibitori Non ESRD ASANo ACE-I ESRDNon ESRDESRD Mortalità a 30 giorni (%) * P < Tutto il coortePazienti ideali per il tx individuale

43 Berger AK et al, J Am Coll Cardiol 2003 Benefici di ASA, beta-bloccanti e ACE-I in pazienti con ESRD patients dopo IMA Tutto il coorte Effetto ASA Effetto beta-bloccante Effetto ACE-I Pazienti ideali Effetto ASA Effetto beta-bloccante Effetto ACE-I ESRD No ESRD

44 Berger AK et al, J Am Coll Cardiol 2003 Terapia in pazienti con ESRD e IMA: The Cooperative Cardiovascular Project Tutto il coortePazienti ideali per il tx individuale ASA No ESRD, n = ESRD, n = 1025 Perc. di sommonistrazione BBACE-IASABBACE-I P < per ogni paragone

45 Modificata da: GM London, JASN 2001 Effetto dell’intervento con ACE-i ed EPO sulla sopravvivenza a lungo termine in 153 emodializzati con LVH

46 Parametro No. dei trial (No. dei pazienti) Differenze media pesata (IC 95%) Heterogeneità (l 2 ; %) Colesterolo totale (mg/dl)42 (6390) (-47.25; )94.9 Colesterolo LDL (mg/dl)39 (6216) (-47.85; )94.1 Colesterol HDL (mg/dl)40 (5621)0.41 (-0.78; 1.60)94.4 Trigliceridi (mg/dl)39 (5569) (-33.52; )89.5 Filtrato glomerulare (ml/min o ml/min/1.73 m 2 11 (548)1.48 (-2.32; 5.28)62.0 Escrezione urinaria delle proteine (g/24 h) 6 (311)-0.73 (-0.95; -0.52)58.6 Strippoli G. and al. BMJ 2008 Effetti delle statine sulla concentrazione dei lipidi e sulla funzione renale in paziente con insufficienza renal cronica

47 modificata, da: Heinze G, JASN 2006 La terapia con ACE-i o ARB è associata a prolungata sopravvivenza dei riceventi trapianto di rene

48 Il rischio CV è aumentato nella CKD rispetto alla popolazione generale e tende a crescere con il progredire dell’insufficienza renale verso l’ESRD Tale situazione è motivata da: - - aumentata prevalenza dei fattori tradizionali di rischio CV - - comparsa di nuovi fattori che sono peculiari e specifici dell’insufficienza renale Un approccio multifattoriale da attuarsi precocemente, già nelle fasi iniziali della CKD, rappresenta la strategia più efficace per cercare di contrastare questa situazione con un duplice obiettivo: - - migliorare la prognosi generale dei pazienti affetti da CKD - - ottimizzare la gestione economico-assistenziale del malato “renale” Conclusioni

49 Controllo ottimale della pressione arteriosa (PA < 130/80 nella CKD e nel trapianto; < 140/90 in dialisi) Riduzione della proteinuria Trattamento della dislipidemia (statine) Identificazione dell’anemia e trattamento con EPO già nella CKD iniziale ( Hgb target almeno > 11 g/dl) Identificazione e trattamento della LVH Ottimizzazione della terapia dialitica Terapia e prevenzione di iperparatiroidismo secondario, deficit di vit. D e alterazioni del metabolismo Ca-P IMPIEGO DI FARMACI AD AZIONE SUL SISTEMA RENINA- ANGIOTENSINA Strategie d’intervento


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