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Conoscendo le frequenze alleliche di un marcatore è possibile inferire la distribuzione delle frequenze genotipiche, a patto che: 1) L’organismo in questione.

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Presentazione sul tema: "Conoscendo le frequenze alleliche di un marcatore è possibile inferire la distribuzione delle frequenze genotipiche, a patto che: 1) L’organismo in questione."— Transcript della presentazione:

1 Conoscendo le frequenze alleliche di un marcatore è possibile inferire la distribuzione delle frequenze genotipiche, a patto che: 1) L’organismo in questione sia diploide. 2) La riproduzione sia sessuale. 3) Le generazioni non si sovrappongano. 4) L’accoppiamento sia casuale. 5) La dimensione della popolazione sia sufficientemente grande. 6) La migrazione sia trascurabile. 7) La mutazione possa essere ignorata. 8) La selezione naturale non abbia influenza sul gene in esame. Il Principio di Hardy-Weinberg Corso di LT in Biologia Umana - Genetica delle Popolazioni Carla Jodice

2 S+ S-S- Coppia di geni in una cellula di un organismo diploide eterozigote S+S-S- Gameti segregazione allelica nei gameti Scheda di richiamo Corso di LT in Biologia Umana - Genetica delle Popolazioni Carla Jodice

3 S+S+ S+S+ Se l’organismo diploide è omozigote S+S+ Gameti S+S+ segregazione allelica nei gameti Tutti uguali Scheda di richiamo Corso di LT in Biologia Umana - Genetica delle Popolazioni Carla Jodice

4 S-S- segregazione allelica nei gameti Tutti uguali Se l’organismo diploide è omozigote S-S- S-S- Gameti S-S- Scheda di richiamo Corso di LT in Biologia Umana - Genetica delle Popolazioni Carla Jodice

5 I gameti a loro volta si accoppieranno per dare origine agli individui della generazione successiva. Scheda di richiamo Corso di LT in Biologia Umana - Genetica delle Popolazioni Carla Jodice

6 S+S+ Gameti Zigote omozigote +/+ S+S+ S+S+ S-S- S-S- S-S- S+S+ S+S+ S+S+ S+S+ S+S+ S-S- S+S+ S-S- S-S- S+S+ S+S+ S+S kb 0.4 kb 1.1 kb 5 Soggetto 4 Scheda di richiamo Corso di LT in Biologia Umana - Genetica delle Popolazioni Carla Jodice

7 S-S- Gameti S-S- S+S+ S-S- S-S- S-S- S+S+ S+S+ S+S+ S+S+ S+S+ S-S- S+S+ S-S- S-S- S+S+ S+S+ S+S kb 0.4 kb 1.1 kb 5 Soggetti 1 e 3 Zigote omozigote -/- Scheda di richiamo Corso di LT in Biologia Umana - Genetica delle Popolazioni Carla Jodice

8 S+S+ S-S- S-S- S-S- S+S+ S+S+ S+S+ S+S+ S+S+ S-S- S+S+ S-S- S-S- S+S+ S+S+ S+S+ S+S+ S-S- Gameti Zigote eterozigote kb 0.4 kb 1.1 kb 5 Soggetti 2 e 5 Scheda di richiamo Corso di LT in Biologia Umana - Genetica delle Popolazioni Carla Jodice

9 Principio di Hardy-Weinberg per un locus autosomico con due alleli Poniamo di chiamare p la frequenza di S+, o più genericamente dell’allele A 1 del locus biallelico generico A Poniamo anche di chiamare q la frequenza di S-, o più genericamente dell’allele A 2 del locus biallelico generico A Naturalmente la somma delle frequenze di A 1 e A 2 è 1 Corso di LT in Biologia Umana - Genetica delle Popolazioni Carla Jodice

10 allele Spermatozoi Cellule uovo A1A1 A2A2 A1A1 A2A2 A1A1A1A1 A1A2A1A2 A1A2A1A2 A2A2A2A2 Quadrato di Punnet Frequenze genotipiche della prole: frequenza pq p q p2p2 pq q2q2 Frequenze genotipiche della prole: A 1 A 1 =p 2 Frequenze genotipiche della prole: A 1 A 1 =p 2 A 1 A 2 =2pq Frequenze genotipiche della prole: A 1 A 1 =p 2 A 1 A 2 =2pq A 2 A 2 =q 2

11 Principio di Hardy-Weinberg per un locus autosomico con due alleli Se le frequenze alleliche sono comprese tra 1/3 e 2/3, gli eterozigoti saranno il genotipo più comune della popolazione Corso di LT in Biologia Umana - Genetica delle Popolazioni Carla Jodice

12 Una popolazione si dice in equilibrio di Hardy- Weinberg per un determinato locus se le sue frequenze genotipiche sono distribuite secondo la legge, o principio, di Hardy-Weinberg Se le frequenze di una popolazione vengono stimate mediante l’analisi di un campione della popolazione stessa, le frequenze genotipiche osservate possono essere diverse da quelle attese per effetto del caso. L’accordo tra le frequenze osservate e quelle attese può essere stimato quantitativamente per mezzo del “test del  2 ”. Corso di LT in Biologia Umana - Genetica delle Popolazioni Carla Jodice

13 TEST DI IPOTESI OSSERVAZIONE H0H0 CALCOLO ATTESA (E) CONFRONTO E-O DECISIONE Rigettare H 0 Non rigettare H 0 Accettare H 0

14 Il valore di  2 si calcola come segue: Corso di LT in Biologia Umana - Genetica delle Popolazioni Carla Jodice

15 GENOTIPO +/++/--/- totale Numero di individui Numero di alleli Numero di alleli Somma degli alleli + e Frequenza allelica di + = 60/128 = = p Frequenza allelica di - = 68/128 = = q Frequenza attesap 2 2pqq 2 secondo la legge di H.-W. GENOTIPO +/++/--/- totale Numero di individui Numero di alleli Numero di alleli Somma degli alleli + e Frequenza allelica di + = 60/128 = = p Frequenza allelica di - = 68/128 = = q Frequenza attesap 2 2pqq 2 secondo la legge di H.-W GENOTIPO +/++/--/- totale Numero di individui Numero di alleli Numero di alleli Somma degli alleli + e Frequenza allelica di + = 60/128 = = p Frequenza allelica di - = 68/128 = = q Frequenza attesap 2 2pqq 2 secondo la legge di H.-W Frequenza attesa assoluta GENOTIPO +/++/--/- totale Numero di individui Numero di alleli Numero di alleli Somma degli alleli + e Frequenza allelica di + = 60/128 = = p Frequenza allelica di - = 68/128 = = q Frequenza attesap 2 2pqq 2 secondo la legge di H.-W Frequenza attesa assoluta Valore di  2 [(A - O) 2 /A] GENOTIPO +/++/--/- totale Numero di individui Numero di alleli Numero di alleli Somma degli alleli + e Frequenza allelica di + = 60/128 = = p Frequenza allelica di - = 68/128 = = q Frequenza attesap 2 2pqq 2 secondo la legge di H.-W Frequenza attesa assoluta Valore di  2 [(A - O) 2 /A] Gradi di libertà  (3 – 1)-(2 – 1) = 1 GENOTIPO +/++/--/- totale Numero di individui Numero di alleli Numero di alleli Somma degli alleli + e Frequenza allelica di + = 60/128 = Frequenza allelica di - = 68/128 = GENOTIPO +/++/--/- totale Numero di individui Numero di alleli Numero di alleli Somma degli alleli + e Frequenza allelica di + = 60/128 = = p Frequenza allelica di - = 68/128 = = q Corso di LT in Biologia Umana - Genetica delle Popolazioni Carla Jodice

16  1 2 = Corso di LT in Biologia Umana - Genetica delle Popolazioni Carla Jodice

17 GENOTIPO +/++/--/- totale Numero di individui Numero di alleli Numero di alleli Somma degli alleli + e Frequenza allelica di + = 60/128 = = p Frequenza allelica di - = 68/128 = = q Frequenza attesap 2 2pqq 2 secondo la legge di H.-W Frequenza attesa assoluta Valore di  2 [(A - O) 2 /A] Gradi di libertà  = 1 La probabilità associata a un di è maggiore di 0.25 (0.25 < P < 0.5) Corso di LT in Biologia Umana - Genetica delle Popolazioni Carla Jodice

18 P > 0.05 non significativo P < 0.1 significativo

19 allele Spermatozoi Cellule uovo A1A1 A1A1 A1A1A1A1 Quadrato di Punnet per un locus autosomico con tre alleli Frequenze genotipiche della prole: A 1 A 1 =p 1 2 A 1 A 2 =2p 1 p 2 A 1 A 3 =2p 1 p 3 A 2 A 2 = p 2 2 A 2 A 3 =2p 2 p 3 A 3 A 3 =p 3 2 A2A2 A3A3 A2A2A2A2 A3A3A3A3 A1A2A1A2 p1p3p1p3 A1A2A1A2 A2A3A2A3 A1A3A1A3 A2A3A2A3 frequenza p1p1 p2p2 p3p3 p2p2 p3p3 p1p1 A2A2 A3A3 p12p12 p 1 p 2 A1A3A1A3 p22p22 p 2 p 3 p 1 p 3 p 2 p 3 p32p32

20 Principio di Hardy-Weinberg per un locus autosomico con tre alleli Dati: p 1 = frequenza dell’allele A 1, Dati: p 1 = frequenza dell’allele A 1, p 2 = frequenza dell’allele A 2, Dati: p 1 = frequenza dell’allele A 1, p 2 = frequenza dell’allele A 2, p 3 = frequenza dell’allele A 3 Dati: p 1 = frequenza dell’allele A 1, p 2 = frequenza dell’allele A 2, p 3 = frequenza dell’allele A 3 e p 1 + p 2 + p 3 = 1 Dati: p 1 = frequenza dell’allele A 1, p 2 = frequenza dell’allele A 2, p 3 = frequenza dell’allele A 3 e p 1 + p 2 + p 3 = 1 allora le frequenze genotipiche A 1 A 1, A 1 A 2, A 1 A 3, A 2 A 2, A 2 A 3 e A 3 A 3 saranno rispettivamente p 1 2, 2p 1 p 2, 2p 1 p 3, p 2 2, 2p 2 p 3 e p 3 2 Dati: p 1 = frequenza dell’allele A 1, p 2 = frequenza dell’allele A 2, p 3 = frequenza dell’allele A 3 e p 1 + p 2 + p 3 = 1 allora le frequenze genotipiche A 1 A 1, A 1 A 2, A 1 A 3, A 2 A 2, A 2 A 3 e A 3 A 3 saranno rispettivamente p 1 2, 2p 1 p 2, 2p 1 p 3, p 2 2, 2p 2 p 3 e p 3 2 e la loro somma p p 1 p 2 + 2p 1 p 3 + p p 2 p 3 + p 3 2 Dati: p 1 = frequenza dell’allele A 1, p 2 = frequenza dell’allele A 2, p 3 = frequenza dell’allele A 3 e p 1 + p 2 + p 3 = 1 allora le frequenze genotipiche A 1 A 1, A 1 A 2, A 1 A 3, A 2 A 2, A 2 A 3 e A 3 A 3 saranno rispettivamente p 1 2, 2p 1 p 2, 2p 1 p 3, p 2 2, 2p 2 p 3 e p 3 2 e la loro somma p p 1 p 2 + 2p 1 p 3 + p p 2 p 3 + p 3 2 = (p 1 + p 2 + p 3 ) 2 Dati: p 1 = frequenza dell’allele A 1, p 2 = frequenza dell’allele A 2, p 3 = frequenza dell’allele A 3 e p 1 + p 2 + p 3 = 1 allora le frequenze genotipiche A 1 A 1, A 1 A 2, A 1 A 3, A 2 A 2, A 2 A 3 e A 3 A 3 saranno rispettivamente p 1 2, 2p 1 p 2, 2p 1 p 3, p 2 2, 2p 2 p 3 e p 3 2 e la loro somma p p 1 p 2 + 2p 1 p 3 + p p 2 p 3 + p 3 2 = (p 1 + p 2 + p 3 ) 2 = 1 Corso di LT in Biologia Umana - Genetica delle Popolazioni Carla Jodice

21 In generale. Secondo il principio di Hardy-Weinberg la distribuzione delle frequenze genotipiche, per un locus autosomico con n alleli A 1, A 2, A 3, … A n, con frequenze p 1, p 2, p 3, … p n, sarà: Corso di LT in Biologia Umana - Genetica delle Popolazioni Carla Jodice

22 GENOTIPO A/AB/AC/AB/BC/BC/C totale Numero di individui Numero di alleli A Numero di alleli B Numero di alleli C Somma degli alleli A, B e C GENOTIPO A/AB/AC/AB/BC/BC/C totale Numero di individui Numero di alleli A Numero di alleli B Numero di alleli C Somma degli alleli A, B e C GENOTIPO A/AB/AC/AB/BC/BC/C totale Numero di individui Numero di alleli A Numero di alleli B Numero di alleli C Somma degli alleli A, B e C Frequenza allelica di A  p A = 101/194 = 0.52 GENOTIPO A/AB/AC/AB/BC/BC/C totale Numero di individui Numero di alleli A Numero di alleli B Numero di alleli C Somma degli alleli A, B e C Frequenza allelica di A  p A = 101/194 = 0.52 Frequenza allelica di B  p B = 66/194 = 0.34 GENOTIPO A/AB/AC/AB/BC/BC/C totale Numero di individui Numero di alleli A Numero di alleli B Numero di alleli C Somma degli alleli A, B e C Frequenza allelica di A  p A = 101/194 = 0.52 Frequenza allelica di B  p B = 66/194 = 0.34 Frequenza allelica di C  p C = 27/194 = 0.14 Corso di LT in Biologia Umana - Genetica delle Popolazioni Carla Jodice

23 Errore standard delle frequenze e.s. della frequenza di Ae.s. della frequenza di Be.s. della frequenza di C Corso di LT in Biologia Umana - Genetica delle Popolazioni Carla Jodice

24 GENOTIPO A/AB/AC/AB/BC/BC/C totale Numero di individui Numero di alleli A Numero di alleli B Numero di alleli C Somma degli alleli A, B e C Frequenza allelica di A  p A = 101/194 = 0.52 Frequenza allelica di B  p B = 66/194 = 0.34 Frequenza allelica di C  p C = 27/194 = 0.14 GENOTIPO A/AB/AC/AB/BC/BC/C totale Numero di individui Numero di alleli A Numero di alleli B Numero di alleli C Somma degli alleli A, B e C Frequenza allelica di A  p A = 101/194 = 0.52 Frequenza allelica di B  p B = 66/194 = 0.34 Frequenza allelica di C  p C = 27/194 = 0.14 Frequenza attesap A 2 2p A p B 2p A p C p B 2 2p B p C p C 2 GENOTIPO A/AB/AC/AB/BC/BC/C totale Numero di individui Numero di alleli A Numero di alleli B Numero di alleli C Somma degli alleli A, B e C Frequenza allelica di A  p A = 101/194 = 0.52 Frequenza allelica di B  p B = 66/194 = 0.34 Frequenza allelica di C  p C = 27/194 = 0.14 Frequenza attesap A 2 2p A p B 2p A p C p B 2 2p B p C p C Frequenza attesa assoluta GENOTIPO A/AB/AC/AB/BC/BC/C totale Numero di individui Numero di alleli A Numero di alleli B Numero di alleli C Somma degli alleli A, B e C Frequenza allelica di A  p A = 101/194 = 0.52 Frequenza allelica di B  p B = 66/194 = 0.34 Frequenza allelica di C  p C = 27/194 = 0.14 Frequenza attesap A 2 2p A p B 2p A p C p B 2 2p B p C p C Frequenza attesa assoluta Valore di  2 [(A - O) 2 /A] Gradi di libertà  (6 - 1)-(3 – 1) = 3 GENOTIPO A/AB/AC/AB/BC/BC/C totale Numero di individui Numero di alleli A Numero di alleli B Numero di alleli C Somma degli alleli A, B e C Frequenza allelica di A  p A = 101/194 = 0.52 Frequenza allelica di B  p B = 66/194 = 0.34 Frequenza allelica di C  p C = 27/194 = 0.14 Frequenza attesap A 2 2p A p B 2p A p C p B 2 2p B p C p C Frequenza attesa assoluta Valore di  2 [(A - O) 2 /A] GENOTIPO A/AB/AC/AB/BC/BC/C totale Numero di individui Numero di alleli A Numero di alleli B Numero di alleli C Somma degli alleli A, B e C Frequenza allelica di A  p A = 101/194 = 0.52 Frequenza allelica di B  p B = 66/194 = 0.34 Frequenza allelica di C  p C = 27/194 = 0.14 Frequenza attesap A 2 2p A p B 2p A p C p B 2 2p B p C p C    Corso di LT in Biologia Umana - Genetica delle Popolazioni Carla Jodice

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26 GENOTIPO A/AB/AC/AB/BC/BC/C totale Numero di individui Numero di alleli A Numero di alleli B Numero di alleli C Somma degli alleli A, B e C Frequenza allelica di A  p A = 101/194 = 0.52 Frequenza allelica di B  p B = 66/194 = 0.34 Frequenza allelica di C  p C = 27/194 = 0.14 Frequenza attesap A 2 2p A p B 2p A p C p B 2 2p B p C p C Frequenza attesa assoluta Valore di  2 [(A - O) 2 /A] Gradi di libertà  (6 - 1)-(3 – 1) = 3    La probabilità associata a un di 0.82 è maggiore di 0.75 (0.75 < P < 0.9)

27 Un campione di una popolazione umana di 245 soggetti è stato analizzato per il locus PGM (Phosphoglucomutasi). In questa specie per questo locus sono presenti tre alleli codominanti, PGM*1, PGM*2 e PGM*3. La distribuzione fenotipica trovata è la seguente: Fenotipo No. individui osservati PGM PGM PGM PGM PGM PGM Totale 245 Esercitazione su: Principio di Hardy-Weinberg Questa popolazione è in equilibrio di Hardy Weinberg? Corso di LT in Biologia Umana - Genetica delle Popolazioni Carla Jodice

28 GENOTIPO 1/12/13/12/23/23/3 totale Numero di individui Numero di alleli Numero di alleli GENOTIPO 1/12/13/12/23/23/3 totale Numero di individui Numero di alleli Numero di alleli Numero di alleli GENOTIPO 1/12/13/12/23/23/3 totale Numero di individui Numero di alleli Numero di alleli Numero di alleli Somma degli alleli 1, 2 e GENOTIPO 1/12/13/12/23/23/3 totale Numero di individui Numero di alleli Numero di alleli Numero di alleli Somma degli alleli 1, 2 e Frequenza allelica di 1  p 1 = 199/490 = GENOTIPO 1/12/13/12/23/23/3 totale Numero di individui Numero di alleli Numero di alleli Numero di alleli Somma degli alleli 1, 2 e Frequenza allelica di 1  p 1 = 199/490 = Frequenza allelica di 2  p 2 = 147/490 = GENOTIPO 1/12/13/12/23/23/3 totale Numero di individui Numero di alleli Numero di alleli Numero di alleli Somma degli alleli 1, 2 e Frequenza allelica di 1  p 1 = 199/490 = Frequenza allelica di 2  p 2 = 147/490 = Frequenza allelica di 3  p 3 = 144/490 = GENOTIPO 1/12/13/12/23/23/3 totale Numero di individui Numero di alleli Numero di alleli Numero di alleli Somma degli alleli 1, 2 e Frequenza allelica di 1  p 1 = 199/490 = Frequenza allelica di 2  p 2 = 147/490 = Frequenza allelica di 3  p 3 = 144/490 = Frequenza attesap 1 2 2p 1 p 2 2p 1 p 3 p 2 2 2p 2 p 3 p GENOTIPO 1/12/13/12/23/23/3 totale Numero di individui Numero di alleli Numero di alleli Numero di alleli Somma degli alleli 1, 2 e Frequenza allelica di 1  p 1 = 199/490 = Frequenza allelica di 2  p 2 = 147/490 = Frequenza allelica di 3  p 3 = 144/490 = Frequenza attesap 1 2 2p 1 p 2 2p 1 p 3 p 2 2 2p 2 p 3 p Frequenza attesa assoluta GENOTIPO 1/12/13/12/23/23/3 totale Numero di individui Numero di alleli Numero di alleli Numero di alleli Somma degli alleli 1, 2 e Frequenza allelica di 1  p 1 = 199/490 = Frequenza allelica di 2  p 2 = 147/490 = Frequenza allelica di 3  p 3 = 144/490 = Frequenza attesap 1 2 2p 1 p 2 2p 1 p 3 p 2 2 2p 2 p 3 p Frequenza attesa assoluta Valore di  2 [(A - O) 2 /A] Gradi di libertà  (6 - 1)-(3 – 1) = 3 GENOTIPO 1/12/13/12/23/23/3 totale Numero di individui Numero di alleli Numero di alleli Numero di alleli Somma degli alleli 1, 2 e Frequenza allelica di 1  p 1 = 199/490 = Frequenza allelica di 2  p 2 = 147/490 = Frequenza allelica di 3  p 3 = 144/490 = Frequenza attesap 1 2 2p 1 p 2 2p 1 p 3 p 2 2 2p 2 p 3 p Frequenza attesa assoluta Valore di  2 [(A - O) 2 /A] GENOTIPO 1/12/13/12/23/23/3 totale Numero di individui GENOTIPO 1/12/13/12/23/23/3 totale Numero di individui Numero di alleli   Corso di LT in Biologia Umana - Genetica delle Popolazioni Carla Jodice

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30 GENOTIPO 1/12/13/12/23/23/3 totale Numero di individui Numero di alleli A Numero di alleli B Numero di alleli C Somma degli alleli A, B e C Frequenza allelica di A  p A = 199/490 = Frequenza allelica di B  p B = 147/490 = Frequenza allelica di C  p C = 144/490 = Frequenza attesap 1 2 2p 1 p 2 2p 1 p 3 p 2 2 2p 2 p 3 p Frequenza attesa assoluta Valore di  2 [(A - O) 2 /A] Gradi di libertà  (6 - 1)-(3 – 1) = 3 La probabilità associata a un = è maggiore di (0.025 < P < 0.05)

31 Stima delle frequenze alleliche in presenza di dominanza Le frequenze fenotipiche di un sistema biallelico in cui l’allele A (frequenza p) è dominante su a (frequenza q) sono Genotipo Frequenza Fenotipo A AA + Aa Genotipo Frequenza Fenotipo A AA + Aa p 2 + 2pq Genotipo Frequenza Fenotipo A AA + Aa p 2 + 2pq Fenotipo a aa Genotipo Frequenza Fenotipo A AA + Aa p 2 + 2pq Fenotipo a aa q 2 Corso di LT in Biologia Umana - Genetica delle Popolazioni Carla Jodice

32 Ammettendo a priori che questo locus sia in equilibrio di Hardy-Weinberg, le frequenze alleliche possono essere inferite dalle frequenze fenotipiche, e Corso di LT in Biologia Umana - Genetica delle Popolazioni Carla Jodice

33 ESEMPIO Nella popolazione caucasica la fibrosi cistica ha una frequenza di circa un caso ogni 2000 nascite. Quesito: qual è la frequenza dei portatori sani? quindi in condizioni di equilibrio di Hardy-Weinberg q 2 = e, poiché p = (1 – q), la frequenza dell’allele normale sarà p = = La frequenza dei portatori di fibrosi cistica (2pq) è quindi 2 x x = frequenza omozigoti  da cui Corso di LT in Biologia Umana - Genetica delle Popolazioni Carla Jodice

34 Poiché in questo caso sono individuabili solo due classi fenotipiche, l’errore standard della stima delle frequenze è Corso di LT in Biologia Umana - Genetica delle Popolazioni Carla Jodice

35 A parità di dimensione del campione e di frequenza allelica, l’errore è maggiore in presenza di dominanza che in assenza. Prendiamo ad esempio un campione di 100 individui e analizziamo i loci A (alleli A 1 e A 2, codominanti) e B (alleli B e b, con B dominante su b) Frequenza (contata) di A1 = 0.62 Frequenza (contata) di A2 = 0.38 Frequenza (stimata) di b = 0.38 Corso di LT in Biologia Umana - Genetica delle Popolazioni Carla Jodice


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