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Sindromi mieloproliferative croniche (MPN WHO 2009) Gruppo di malattie originate da un’anomalia clonale di una cellula staminale emopoietica pluripotente.

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1 Sindromi mieloproliferative croniche (MPN WHO 2009) Gruppo di malattie originate da un’anomalia clonale di una cellula staminale emopoietica pluripotente con alterazioni di più linee emopoietiche. e frequenti quadri clinico-ematologici intermedi. LMC, Policitemia Vera, Mielofibrosi Idiopatica, Trombocitemia Essenziale.

2 HEMATOLOCICAL CLONAL DISORDERS (MALIGNANCIES) LYMPHO- PROLIFERATIVE DISORDERS MYELOID DISORDERS MYELO- APLASTIC (?) MYELO- DISPLASTIC MYELO- PROLIFERATIVE

3 MOLECULAR PATHS TO CANCER I PROLIFERATION APOPTOSIS DIFFERENTIATION

4 Neoplasie della linea mieloide - Malattie mieloproliferative croniche - Sindromi mielodisplastiche - Leucemia acuta mieloide Origine quasi sempre da cellula staminale pluripotente

5 Mielopr. Cron. Sindr. Mielodispl. Leuc. Ac. mieloide NEOPLASIE MIELOIDI Differenziazione normale differenziazione

6 MYELO-PROLIFERATIVE DISORDERS ACUTE expansion of poorly differentiated elements often with bone marrow functional failure example: acute myeloid leukemia de novo short survival if untreated CHRONIC expansion of well differentiated elements from bone marrow failure to bone marrow hyperfunction example; cronic myeloid leukemia, policitemia vera, essential thrombocytopenia prolonged survival if left untreated tend to loose differentiation with time

7 CHRONIC MYELOPROLIFERATIVE DISORDERS CLONAL PROLIFERATION OF CELLS WITH GOOD DIFFERENTIATIVE POTENTIAL

8 Cellule staminali espansione Emopoiesi monoclonale, espansione dei progenitori, iperproduzione cellule mature, instabilità genetica Alterazione genetica Ulteriore alterazione genetica Leucemia acuta mieloide Malattie mieloproliferative croniche

9 Leucemia mieloide cronica: iperproduzione di granulociti +/- piastrine Mielofibrosi Idiopatica: iperproduzione di granulociti +/- piastrine (fase iniziale) Policitemia vera: iperproduzione di eritrociti, piastrine, granulociti Trombocitemia essenziale: iperproduzione di piastrine Tipiche dell’ età adulta: età mediana 55 – 65 anni

10 Myeloproliferative disorders CHRONIC MYELOGENOUS LEUKEMIA POLICITEMIA VERA IDYIOPATIC MYELOFIBROSIS ESSENTIAL THROBOCYTEMIA DISEASE SEVERITY GENETIC INSTABILITY

11 MUTAZIONE V617F DEL GENE JAK2 assente in LMC presente nel 95% dei casi di PV presente nel 60-70% DEI CASI DI MFI PRESENTE NEL 50% DEI CASI DI TE

12 Trombocitemia essenziale Alterazioni cromosomiche molto rare. Espansione prevalente dei progenitori megacariocitari. Nel sangue piatrinosi > /ul, a volte molto elevata, > / ul; raramente lieve leucocitosi con neutrofilia, quasi mai cellule immature circolanti. Midollo osseo normo-ipercellulare, con netto aumento dei megacariociti, spesso iperploidi Dopo circa 10 anni possibile evoluzione in mielofibrosi secondaria, raramente (1-5 % dei casi ) in LAM

13 Trombocitemia essenziale Sintomi: spesso paziente asintomatico (riscontro casuale); a volte sintomi di alterazioni del microcircolo: vertigini, acufeni, cefalea, parestesie alle estremità. Frequenti le complicanze vascolari trombotiche: infarto miocardio, ictus trombotico. Raramente diatesi emorragica. Diagnosi : escludere le piastrinosi secondarie (valutare sideremia, VES, cercare eventuali sintomi di neoplasie); escludere altre malattie mieloproliferative croniche: biopsia ossea, indagine molecolare per ricerca BCR/ABL.

14 Criteri diagnostici WHO 2008 per la Trombocitemia Essenziale (TE) 1 Trombocitemia essenziale* Criteri maggiori1. Conta piastrinica ≥450 x 10 9 L Proliferazione di megacariociti maturi di grandi dimensioni. Proliferazione assente o scarsa di granulociti o eritrociti. 3. Assenza dei criteri WHO per leucemia mieloide cronica (LMC), policitemia vera (PV), mielofibrosi primaria (MFP), sindrome mielodisplastica (SMD) o altre neoplasie mieloidi 4. Dimostrazione della presenza di JAK2V617F** o di altri marcatori clonali, o nessuna evidenza di trombocitosi reattiva *La diagnosi di TE richiede la presenza di tutti e 4 i criteri maggiori. **La presenza della mutazione esclude la possibilità di mieloproliferazione reattiva mentre la sua assenza non esclude una neoplasia mieloproliferativa latente. Per questo motivo per effettuare la diagnosi di TE è spesso richiesto l’esame morfologico del midollo osseo.

15 Trombocitemia essenziale PROGNOSI E TERAPIA Sopravvivenza mediana circa 20 anni Causa di morte più frequente: incidenti vascolari Terapia anti-aggregante piastrinica se non vi è diatesi emorragica; - citostatici (idrossiurea) se piastrine > /ul o > /ul e età > 60 anni o altri rischi vascolari; - anagrelide - interferone alfa:

16 Policitemia vera Alterazioni citogenetiche molto rare (20 q-) Ipersensibilità dei progenitori del clone mutato ad eritropoietina ed altre citochine (IL3, SCF). Aumento della massa eritrocitaria per iperproduzione: aumento progressivo Hb fino a valore > 20 g/dl ed Ht fino a > 60%; spesso anche piastrinosi moderata ( /ul e lieve leucocitosi ( /ul) con neutrofilia. Non cellule immature circolanti. Raramente lieve splenomegalia. Cellularità midollare aumentata, fibrosi scarsa o assente. Nelle fasi avanzate (oltre 5-10 anni) tendenza a fibrosi midollare e riduzione della cellularità (evoluzione in mielofibrosi secondaria) % evoluzione in LAM.

17 Policitemia vera Sintomi e segni: conseguenti all’ iperviscosità ematica: vertigini, cefalea, dispnea da sforzo; rossore cutaneo, ipertensione; prurito dopo il bagno; alto rischio di incidenti vascolari: infarto miocardico, ictus trombotico, trombosi venosa profonda. In fasi avanzate possibili sintomi di citopenia (anemia)

18 Criteri diagnostici WHO 2008 per la policitemia vera (PV) 1 Policitemia vera* Criteri maggiori 1. Emoglobina (Hb) >18,5 g dl -1 (uomini) >16,5 g dl -1 (donne) o Hb o Ematocrito (HCT) > 99esimo percentile del range di riferimento per età, sesso o altitudine del luogo di residenza o Hb > 17 g dl -1 (uomini) o > 15 g dl -1 (donne) se associata ad un incremento sostanziale ≥2 g dl -1 dal basale non attribuibile alla correzione dell’insufficienza di ferro o massa delle cellule della linea rossa elevata >25% del valore medio normalmente atteso 2. Presenza del JAK2V617F o mutazioni simili Criteri minori1. Mieloproliferazione delle tre linee cellulari del midollo osseo 2. Livello sierico di eritropoietina (EPO) subnormale 3. Crescita di colonie eritroidi endogene *La diagnosi di PV richiede o la presenza di entrambi i criteri maggiori e un criterio minore o il primo criterio maggiore e due criteri minori.

19 Policitemia vera PROGNOSI E TERAPIA Sopravvivenza mediana 19 anni (più breve nei pazienti > 60 anni). Causa di morte più frequente: complicanze vascolari LAM più frequente nei pazienti che richiedono terapia citostatica. Trattamento principale è il salasso (flebotomia): ottenere Ht < 45% ; anti-aggreganti piastrinici se piastrinosi e/o precedenti trombosi. Chemioterapia citostatica (idrossiurea, pipobromano) indicata se piastrinosi + età >60 o altri rischi trombotici o insufficiente controllo dell’ eritrocitosi con salassi. Trattamento sperimentale: interferone alfa

20 Mielofibrosi idiopatica Possibile anomalie citogenetiche non specifiche (+8, 20q-, 13q-). Espansione progenitori mieloidi e megacariocitari Emopoiesi extra- midollare (milza e fegato) Megacariocitopoiesi in parte inefficace Lisi intramidollare di megacariociti Liberazione fattori di crescita per fibroblasti ed endotelio (PDGF, VEGF) Progressiva fibrosi midollare e aumento emopoiesi extra- midollare: con il tempo citopenia ed epato/splenomegalia ingravescente

21 Mielofibrosi idiopatica Fase iniziale: frequente leucocitosi, raramente piastrinosi; Hb normale o lievemente ridotta; splenomegalia lieve/moderata. Paziente asintomatico o lievi sintomi di splenomegalia; raramente sintomi infiammatori (febbre, artralgie, sudorazioni) Fase avanzata : anemia, piastrinopenia +/- leucopenia; splenomegalia imponente, sintomatica (dolori addominali, difficoltà all’ alimentazione). Sintomi di anemia e di splenomegalia, deperimento, complicanze infettive ed emorragiche. Evoluzione in LAM in circa il 20% dei casi

22 Mielofibrosi idiopatica DIAGNOSI Sospetto per leucocitosi e/o splenomegalia. Esame dello striscio di sangue periferico : presenza di precursori granulocitari (mieloblasti- metamielociti, blasti < 5% ) ed eritroidi (eritroblasti); presenza di eritrociti a lacrima (dacriociti) Aspirato midollare: quasi sempre “punctio sicca” Biopsia ossea: cellularità e fibrosi di grado variabile secondo lo stadio, iperplasia megacariocitaria con displasia. Biologia molecolare : escludere presenza di BCR/ABL

23 Criteri diagnostici WHO 2008 per la mielofibrosi primaria (MFP) 1 Mielofibrosi idiopatica* Criteri maggiori1. Proliferazione dei megacariociti e atipia** accompagnata da o fibrosi reticolare e/o fibrosi collagena o in assenza di fibrosi reticolare, i cambiamenti dei megacariociti devono essere accompagnati da ipercellularità midollare, proliferazione granulocitica e spesso decremento dell’eritropoiesi (ad es. MFP pre-fibrotica) 2. Assenza dei criteri WHO per LMC, PV, SMD o altre neoplasie mieloidi 3. Dimostrazione della presenza di JAK2V617F o di altri marcatori clonali, o nessuna evidenza di fibrosi midollare reattiva Criteri minori1. Leucoeritroblastosi 2. Incremento sierico di Lattato deidrogenasi (LDH) 3. Anemia 4. Splenomegalia palpabile *La diagnosi di MFP richiede la presenza di tutti e tre i criteri maggiori e di due criteri minori. **Megacariociti da piccoli a grandi, con rapporto nucleo/citoplasma alterato, ipercromatici, con nuclei irregolarmente piegati e addensati.

24 Mielofibrosi idiopatica PROGNOSI Sopravvivenza mediana anni, ma molto variabile: 2-3 anni se anemia (Hb /ul o blasti circolanti >3% > 10 anni se nessuno dei fattori prognostici negativi TERAPIA Fase iniziale : idrossiurea se leucocitosi, piastrinosi o splenomegalia. Fase avanzata : trasfusioni, androgeni, eventuale splenectomia, trapianto di midollo allogenico, ruxolitinib

25 MPD CLINICAL FEATURES I CharacteristicCMLMFIPVTE leucociti ematocrito ± piastrine milza rischio trombotico ± to --- to ± to ± ± to ipercellularità midollare ± progressione in l. acuta

26 MPD CLINICAL FEATURES I CharacteristicCMLIMFPVTE Prognosis (years) 5-6*1015 Knowledge of genetic basis Specific therapy ++++ ±±± ±±± *Pre-TKI data

27 NATURAL HISTORY OF CMD CHRONIC MYELOGENOUS LEUKEMIA (CML) POLICITEMIA VERA IDYIOPATIC MYELOFIBROSIS (FLORID PHASE) ESSENTIAL THROBOCYTEMIA ACCELERATED PHASE BLASTIC (ACUTE) PHASE MAJOR THROMBOTIC EVENT SPENT (HYPERFIBROTIC) MPD


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