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DONATELLA MACCHIA Resp. Presidio di Rete Regionale per la Malattia Celiaca Allergologia ed Immunologia Clinica MGSeverino, S.Testi, G.Ermini, S. Capretti,

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1 DONATELLA MACCHIA Resp. Presidio di Rete Regionale per la Malattia Celiaca Allergologia ed Immunologia Clinica MGSeverino, S.Testi, G.Ermini, S. Capretti, ML Iorno, E.Meucci Osp. S.Giovanni di Dio – FIRENZE - GRANO:QUANDO CELIACHIA E QUANDO ALLERGIA V CONGRESSO NAZIONALE ASIAM MAGGIO 2015 RICCIONE

2 Spectrum of gluten-related disorders: consensus on new nomenclature and classification Sapone et al. BMC Medicine 2012, 10:13 LA VITTORIA DELLA DIETA SENZA GLUTINE

3 “………Che ne sai tu di un campo di grano…? …”

4 + EVOLUZIONE DEL GRANO T. monococcum A m A m 14 cromosomi 50,000 geni T. zhukowskyi A m A m A u A u GG 42 cromosomi 150,000 geni T. timopheevii A u A u GG 28 cromosomi 100,000 geni Poliploidia = gigantismo e > resa Grani vestiti = > resistenza ai parassiti anni fa la fusione con grano contenente il 33 mer PEPTIDE IMMUNOGENICO

5 Attività Citotossica: TOSSICITA’ DEL GRANO Attività Citotossica: TOSSICITA’ DEL GRANO Attività immunomodulatoria (MALATTIA CELIACA) Rilascio zonulina MALATTIA CELIACA: rilascio di IL8 CXCR3 dipendente IL GRANO :L’ALFA GLIADINA ED I SUOI PEPTIDI… Sapone A. et al, BMC Medicine, 2012 Fasano A et al, Gastroenterology, 2015

6 Popolazione generale HLA DQ2-DQ % MC 1% Avere HLA DQ2-DQ8 non vuol dire che chi li possiede si ammala, ma solo che ha più probabilità di chi non li ha di diventare celiaco HLA DQ2 / DQ8 Solo 40% dei geni implicati 60% altri geni su cromosoma 6 POLIMORFISMO GENETICO POLIMORFISMO CLINICO GENI INDISPENSABILI PER AVERE LA MALATTIA NO HLA DQ2/DQ8 : NO CELIACHIA NON TOGLIERE ILGRANO DALLA DIETA SOLO SULLA BASE DELL’ASSETTO IMMUNOGENETICO !!!

7 LA ZONULINA, LA PERMEABILITA’ INTESTINALE E LA MALATTIA CELIACA

8 L’ALTERAZIONE DELLA BARRIERA INTESTINALE ED IL SISTEMA IMMUNITARIO

9 Alterazione Treg: riduzione IL10 -TGFbeta LyT helper I: ATROFIA APC:TOLL LIKE RECEPTORS GALT E MALATTIA CELIACA ESPANSIONE DI CLONI DI CELLULE T AUTOREATTIVE LyT helper 17 ?? IgA IgG ANTIGLIADINA ANTI TRANSGLUTAMINASI Gliadina->zonulina

10 MALATTIA CELIACA: “IN AND OUTSIDE THE GUT ” MALATTIA CELIACA: “IN AND OUTSIDE THE GUT ” Small Bowel Main Target Organ joints and muscles skin and mouth liver thyroid eyes and salivary glands female and male reproductive system nervous system bone heart pancreas blood

11 QUANDO CELIACHIA ??? LA POSITIVITA’ DEGLI ESAMI IMMUNOLOGICI OLTRE ALL’ASSETTO GENETICO SONO LA “CONDICIO SINE QUA NON” !! Elena Lionetti and Carlo Catassi International Reviews of Immunology, 2011 Alessio Fasano et al, Gastroenterology, 2015

12 . Assaying for TG2-specific IgA is most commonly used in clinical practice as this test has the highest disease specificity and sensitivity 107. In fact, the disease specificity and sensitivity for this test is higher than for any other autoantigen–disease association 107 Previously, detection of histological changes in small intestinal biopsies, involving blunting of intestinal villi and infiltration of inflammatory cells, were considered mandatory for the diagnosis of coeliac disease. Biopsy examination is no longer mandatory in the diagnostic work-up of children 108, mainly due to the very strong diagnostic performance of the autoantibody tests. 108 IL TEST PIU’ SENSIBILE E SPECIFICO PER LA DIAGNOSI DI M.CELIACA E’ IL DOSAGGIO DEGLI ANTICORPI IgA ANTI - TRANSGLUTAMINASI L’EGDS CON BIOPSIE E’ DA VALUTARE CRITICAMENTE E NELL’ETA’ PEDIATRICA SPESSO NON E’ NECESSARIA PER LA DIAGNOSI Husby S.et al J Pediatr Gastroenterlogy Nutr 2012 ; 54 : Rostom A et al,Gastroenterology 2005; 128:S 38-46

13 ASPETTI ISTOLOGICI delle biopsie intestinali Infiltrato linfoplasmacellulare ed eosinofilo Atrofia dei villi Intestinali Marsch III a, b, c,: Celiachia SE esami IMMUNOLOGICI positivi Marsch 1, 2: Celiachia ??? SE esami immunologici positivi ed HLA DQ2/ DQ8

14 Coeliac disease and autoimmune disorders share many common immune mechanisms Sollid LM and Bana Jabri Nat Rev Immunnol, 2013

15 Celiac disease and autoimmunity J Pediatr Gastroenterology Nutr 2014; S9-S11 Troncone R. and Discepolo V Meccanismo patogenetico a comune con altre malattie autoimmuni: piu’ del 60% dei loci associati alla MCeliaca sono a comune con altre malattie autoimmuni Nella MC sono stati rilevati meccanismi patogenetici a comune con altre malattie autoimmuni in particolare DM tipo I Ad es: riconoscimento di peptidi per mezzo di molecole HLA, modificazioni post -trascrizionali necessari per l’ottimale binding di peptidi e meccanismi immunologici che determinano danno tissutale

16 Connettiviti indifferenziate Connettiviti miste

17 “………Che ne sai tu di un campo di grano…? …”

18 On the basis of numerous studies, food allergy likely affects nearly 5% of adults and 8% of children, with growing evidence of an increase in prevalence. ALLERGIE ALIMENTARI (J Allergy Clin Immunol 2014;133: ) The estimated cost of food allergies in the U.S. every year is approximately 25 billion U.S. dollars, with most of the burden (~$20 billion) borne by families themselves due to time lost from work, changing careers and emergency room visits Gupta R et.al JAMA Pediatr 2013,137 The estimated cost of food allergies in the U.S. every year is approximately 25 billion U.S. dollars, with most of the burden (~$20 billion) borne by families themselves due to time lost from work, changing careers and emergency room visits Gupta R et.al JAMA Pediatr 2013,137

19 Currently, an estimated 20% of the population worldwide is suffering from some form of allergic disorder with a prevalence that continues to rise INCREMENTO DELLA PREVALENZA DELLE MALATTIE ALLERGICHE Prevalenza raddoppiata negli ultimi anni Nei paesi industrializzati si nota un trend in aumento annuo della frequenza del 1 % circa con relativo incremento di reazioni anafilattiche Food allergy update: more than a peanut of a problem, Husain Z. et al., Int J Derm, L’ALLERGIA AL GRANO INCIDE NEL 4% DEI BAMBINI ALLERGICI E NELLO 0.8 % DEGLI ADULTI ALLERGICI AGLI ALIMENTI Sampson HA et al, J Allergy Clin Immunol, 2014 Food allergies in developing and emerging economies: need for comprehensive data on prevalence rates, Boye Jl., Clin Transl Allergy, 2012 QUANDO ALLERGIA AL GRANO ???

20 Istamina- LTs- PGs- Trip.- PAF … Vasodilatazione/edema Broncospasmo Prurito ALLERGIA AL GRANO: QUANDO SI RICONOSCE MECCANISMO IgE MEDIATO REAZIONE ALLERGICA IgE MEDIATA : SINTOMI CHE INSORGONO A POCHE ORE DI DISTANZA DA UN PASTO

21 Allergie alimentari – IgE mediate Gastroenterici Respiratori Cutanei Sindrome orale allergica (OAS) Vomito e diarrea Sindrome enterocolitica indotta da proteine alimentari Gastroenterite eosinofila Dispepsia Oculorinite Asma bronchiale Sindrome Orticaria/Angioedema Dermatite atopica Generalizzati Anafilassi

22 GIAIC 2011: 21, LINEA GUIDA allergopatie Consiglio Sanitario Regionale Anno di pubblicazione: 2011 Anno di aggiornamento: 2015 NON TOGLIERE ILGRANO DALLA DIETA SOLO SULLA BASE DEGLI ESAMI SIEROLOGICI!! Sampson HA et l, J.Allergy Clin.Immunol, 2014

23 TEST CUTANEI PER LA DIAGNOSI DI ALLERGIA (PRICK TEST) Nel paziente in cui si suppone allergia alimentare si testano gli alimenti purificati del commercio TEST DI PRIMO LIVELLO: TEST IN VIVO ( POTENZIALMENTE A RISCHIO ) TEST CON ESTRATTI COMMERCIALI ESCLUSIVA PERTINENZA SPECIALISTICA

24 REAZIONE ALLERGICA IgE MEDIATA: PRICK TEST LINFOCITI T HELPER TIPO 2 Anticorpi IgE Proteine inalatorie ed alimentari Istamina ed altri

25 L’ALFA GLIADINA E LE SUE …COMPAGNE: LE SINGOLE MOLECOLE DEL GRANO

26 UN PIATTO COMUNE… QUANTI POSSIBILI QUADRI CLINICI !!! DISPEPSIA ORTICARIA ASMA B. ANAFILASSI…

27 Pru p 1 Pru p 3 Pru p 4 Pru ar 1 Pru ar 3 Pru ar 4 Mal d 1 Mal d 3 Mal d 4 Pyr c 1 Pyr c 3 Pyr c 4 Pru av 1 Pru av 3 Pru av 4 GLI ALLERGENI DEGLI ALIMENTI NON SONO TUTTI UGUALI Ogni singola proteina può essere responsabile di manifestazioni cliniche di differente gravità Arah 2 Arah 8 Ara h9 DIAGNOSTICA ALLERGOLOGICA MOLECOLARE

28 ALLERGIA ALIMENTARE: PRIMITIVA SECONDARIA AD ALLERGIA RESPIRATORIA LIPID TRANSFER PROTEIN e.g.rPrup3 REAZIONI GRAVI : RESISTENTI AL CALORE E DIGESTIONE PEPTICA PROFILINE e.g.Betv2 REAZIONI NON GRAVI : INATTIVATE DAL CALORE, DAI PROCESSI DI LAVORAZIONE INDUSTRIALE E DALLA DIGESTIONE PEPTICA NORD EUROPA SUD EUROPA PR10 e.g.BetV1

29  Termostabile  Gastrostabile  Alto rischio (anafilassi)  Termostabile  Gastrostabile  Alto rischio (anafilassi)  Termolabile  Gastrolabile  Basso rischio (SOA)  Termolabile  Gastrolabile  Basso rischio (SOA)  Termolabile  Gastrolabile  Rischio intermedio (SOA)  Termolabile  Gastrolabile  Rischio intermedio (SOA) PR-10 PROFILINA LTP GRAVITA’ Api g4 sedano Dac 4 carota Pru p 4 pesca Mal d 4 mela Api g4 sedano Dac 4 carota Pru p 4 pesca Mal d 4 mela Pru av1 ciliegia Pru ar 1 albicocca Pyr c1 pera Api g1 sedano Dau c 1 carota Pru av1 ciliegia Pru ar 1 albicocca Pyr c1 pera Api g1 sedano Dau c 1 carota Mald d 3 mela Pru p 3 pesca Pru av 3 ciliegia Pru ar 3 albicocca Mald d 3 mela Pru p 3 pesca Pru av 3 ciliegia Pru ar 3 albicocca CARATTERISTCHE PROTEICHE E RISCHIO CLINICO STORAGEPROTEINS Ara h 2 arachidi Tri a 19 grano Ara h 2 arachidi Tri a 19 grano  Termostabile  Gastrostabile  Alto rischio (anafilassi)  Termostabile  Gastrostabile  Alto rischio (anafilassi) IMPORTANZA CRESCENTE DELLA DIAGNOSTICA MOLECOLARE ALLERGOLOGICA

30 PRESENTAZIONE CLINICA DIVERSA Asma del panettiere Allergia alimentare Anafilassi da esercizio fisico REATTIVITA’ VERSO MOLECOLE DIVERSE: MALATTIA ALLERGICA PIU’ O MENO SEVERA ALLERGIA AL GRANO: DIAGNOSTICA MOLECOLARE QUANDO ALLERGIA AL GRANO ??? Dati clinico-anamnestici Test cutanei e sierologici (sierologia classica e molecolare) INTERPRETAZIONE ALLERGOLOGICA E’ SUFFICIENTE ???

31 I TEST DI SCATENAMENTO/INDUZIONE DELLA TOLLERANZA SONO DI ESCLUSIVA PERTINENZA DELLO SPECIALISTA IN ALLERGOLOGIA IMMUNOLOGIA CLINICA

32 ATTIVOPLACEBO Vuote opp.saccarosio opp. fecola di patate opp.xilosio Farina di tipo 0 opp.00 ATTIVO PLACEBO Farina di tipo 0 opp 00 in 100 cc di miscela di E028 Nutricia 9 gr farina grano ml H gr corn flour + 5 gr zucchero + 50 gr bluberries 0.56 gr di proteine in 100 cc 100 mL miscela E028 Nutricia + 9 gr corn flour + 5 gr zucchero + 50 gr bluberries

33 FARINA DI GRANO DURO 50% FARINA DI GRANO TENERO 50% ACQUA CACAO ZUCCHERO AROMA DI LIMONE FARINA DI PATATE ACQUA CACAO ZUCCHERO AROMA DI LIMONE MUFFIN ATTIVOPLACEBO ADATTATA DA V.PRAVETTONI, 2013

34 Diagnosi causale e stretta eliminazione dalla dieta dell’alimento in causa Controllo dei «cofattori» amplificanti le manifestazioni cliniche dell’allergia alimentare Terapia farmacologica Immunoterapia Allergia alimentare: Quale terapia ?!

35 Wheat (gliadin peptides) -Dependent Exercise-Induced Anaphylaxis The Journal of Immunology, 2005, 175: 8116–8122. Exercise and aspirin increase levels of circulating gliadin peptides in patients with wheat-dependent exercise-induced anaphylaxis Clin Exp Allergy 2005; 35:461– ANAFILASSI + Anafilassi da esercizio fisico cibo-dipendente specifico

36 ANTIACIDI Molto utilizzati nella popolazione generale anche nell’adulto giovane Furu and Straume, Clin Epidem 1999 RIDUCENDO LA DIGESTIONE PEPTICA POSSONO FAVORIRE LA NON NEUTRALIZZAZIONE DELLE PROTEINE ALLERGENICHE ALLERGIE ALIMENTARI E FATTORI FAVORENTI RUOLO FAVORENTE DEI FARMACI SOLO I FANS O ANCHE ALTRI ???

37 ALTERAZIONE DEI PROCESSI DIGESTIVI ED ALLERGIA ALIMENTARE Untersmayr & Jensen- Jarolim, Curr Opin Allergy Clin Immunol., 2006; 6 : 214 PROFILINA APROLIFIN

38 Dermografismo Orticaria Asma Bronchiale ANGIOEDEMA EDEMA GLOTTIDE SINTOMI SISTEMICI ASMA BRONCHIALE SHOCK Livello di attenzione EMERGENZA + + CRITICITA’: QUALITA’ DELLA VITA DEGLI ALLERGICI AGLI ALIMENTI “Development and validation of the Food Allergy Allergy Quality of Life Questionnaire-Adult Form” Flokstra de Blok B.M. et al Allergy, 2009 Sampson HA et al, J.All.Clin. Immunol, 2014

39 VISITA IMMUNOLOGICA PER SOSPETTA O IN M.CELIACA (NEI CELIACI CON ESENZIONE RI 00 60) TELEFONARE: OPPURE CUP METROPOLITANO DIPARTIMENTO MEDICO AZIENDALE Dir L.LANDINI GASTROENTEROLOGIA AZIENDALE DIR.A.NUCCI DERMATITE ERPETIFORME: M.RARE DERMATOLOGICHE RESP.M.CAPRONI ASFirenze OSPEDALE SAN GIOVANNI DI DIO : S S Allergologia Immnologia Clinica P ERCORSO AMBULATORIALE COMPLESSO COORDINATO (PACC) PER LA M.CELIACA NELL’ASFIRENZE Resp.D.Macchia MMG : Richiesta regionale dedicata ANATOMIA PATOLOGICA DIR.F.ZOLFANELLI DIETETICA PROFESSIONALE RESP.E.PESCINI LAB.IMMUNOALLERGOLOGIA AZIENDALE DIR.M.MANFREDI LABORATORIO CHIMICO CLINICA AZIENDALE DIR F.MATTOLINI TIPIZZAZIONE HLA IMMUNOEMATOLOGIA RESP. A.BERTELLI ALTRE SPECIALISTICHE MEDICHE: DIABETOLOGIA REUMATOLOGIA ENDOCRINOLOGIA PRESIDIO DI RETE REGIONALE M.CELIACO Resp. D.Macchia (DGRT 570/2004)

40 DALLA PARTE DEGLI ALLERGICI: CORRETTA DIAGNOSI DI ALLERGIA AL GRANO DALLA PARTE DEI CELIACI: CORRETTA DIAGNOSI DI CELIACHIA SOSPETTARE ALTRE CONDIZIONI PARTECIPARE AGLI STUDI SULLA NON CELIAC GLUTEN SENSITIVTY UNIONE DI COMPETENZE

41 Grazie per l ’ attenzione !


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