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LA GESTIONE DELLE MALATTIE ONCOEMATOLOGICHE DIAGNOSTICA E NUOVE TERAPIE PISTOIA, 29 OTTOBRE 2011 LE ANEMIE Stefania Ciolli SODC di Ematologia, AOUC- Firenze.

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1 LA GESTIONE DELLE MALATTIE ONCOEMATOLOGICHE DIAGNOSTICA E NUOVE TERAPIE PISTOIA, 29 OTTOBRE 2011 LE ANEMIE Stefania Ciolli SODC di Ematologia, AOUC- Firenze

2 ANEMIA ridotta concentrazione di Hb nel sangue periferico ridotta concentrazione di Hb nel sangue periferico Hb < 12.5 g/dl nelluomo < 11.5 g/dl nella donna < 11.5 g/dl nella donna EMATOCRITO, CONTA ERITROCITI, VOLUME CORPUSCOLARE MEDIO (MCV), CONTA RETICOLOCITI PER IDENTIFICARE IL TIPO DI ANEMIA Hct GR = MCV 45% 5x10 6 = 90 3 MCV 95 MACROCITOSI

3 MCV (a. normocitica – microcitica – macrocitica) Reticolociti: ridotti= a. iporigenerativa aumentati= a. iper-rigenerativa Per la diagnosi di anemia morfologia eritrocitaria dosaggi ematochimici aspirato midollare

4 Importante è il numero assoluto reticolociti = % reticolociti x numero RBC/ l iponormoiper / l non fare affidamento sulla percentuale dei reticolociti !

5 Tipi di anemia: RIDOTTA PRODUZIONE RBC (IPORIGENERATIVA) - ANEMIE APLASTICHE, ASSENZA DI RETICOLOCITI, MCV NORMALE, RIDOTTA/ASSENTE ERITROPOIESI - ANEMIE MEGALOBLASTICHE, RETICOLOCITI RIDOTTI, MCV AUMENTATO ERITROPOIESI IPERPLASTICA MA INEFFICACE - ANEMIA SIDEROPENICA E TALASSEMIE, RIDOTTA SINTESI Hb, - ANEMIA SIDEROPENICA E TALASSEMIE, RIDOTTA SINTESI Hb, MCV RIDOTTO, MIDOLLO CON IPERPLASIA DELLERITROPOIESI. AUMENTATA DISTRUZIONE RBC (IPER-RIGENERATIVA) - ANEMIE EMOLITICHE, RIDOTTA SOPRAVVIVENZA ERITROCITARIA, RETICOLOCITOSI, MCV NORMALE-AUMENTATO

6 difetto dei progenitori eritroidi (anemia aplastica, PRCA) difetto nella produzione di emoglobina (carenza Fe, talassemia) difetto nella sintesi di DNA (carenza B12, ac folico) anemia da disordine cronico (IL6, IL1, TNFα, EPO, IRC) reticolociti bassi anemia da ridotta produzione di RBC

7 aumentata distruzione di RBC nel sangue periferico assenza di eritropoiesi inefficace a livello midollare iperplasia eritroide a livello midollare tipo congenito (difetto intrinseco) emoglobinopatie (HbS) difetti enzimatici (G6PD, PK) difetti di membrana (sferocitosi ) tipo acquisito (difetto estrinseco) traumi meccanici mediate da anticorpi da insulti tossici o fisici Reticolociti alti aumentata distruzione dei GR Anemia emolitica emolisinormale

8 Anemia emolitica: reticolociti alti aumentata distruzione dei RBC per: emolisi intravascolare emolisi extravascolare INTRAVASCOLAREEXTRAVASCOLARE striscio perifericoschistocitisferociti aptoglobinaassente/bassanormale/lieve riduzione emoglobina urine++assente emosiderina urine++assente Coombs direttonegativopositivo LDHaumentataaumentata bilirubina indirettaaumentataaumentata

9 Anemia emolitica RDW molto elevato per la presenza di emazie di diverse dimensioni e forme

10 Anemia emolitica (reticolocitosi, iperplasia midollare, bilirubina indiretta) Anamnesi, aptoglobina, emoglobina nelle urine Splenomegalia. Riduzione aptoglobina Emoglobinuria, aptoglobina normale Test di coombs Emolisi extravascolare Emolisi intravascolare PositivoNegativo Anemia emolitica autoimmune CID, cancroCitofluorimetriaTrasfusione Emolisi traumatica EPNIncompatibilità ABO

11 Coombs negativo Striscio periferico anormale Corpi di HeinzFunzionalità epatica Elettroforesi Hb,Test fragilità osmotica Deficit G6PD, Talassemia, Hg instabile Anemia spuriaAnemia falciforme, Hg S Hg S-ß-thal. Sferocitosi ereditaria

12 MCV (a. normocitica – microcitica – macrocitica) Reticolociti: ridotti= a. iporigenerativa aumentati= a. iper-rigenerativa Per la diagnosi di anemia morfologia eritrocitaria dosaggi ematochimici aspirato midollare

13 ipercromiciipocromicimacrocitosimicrocitosi

14 anisocitosipoichilocitositarget cells sferocitosischistociticellule falciformi

15 Anemia normocromica normocitica (MCV = fl, MCH = pg) Conta reticolocitaria AumentataBassa/normale Possibile anemia emolitica o perdita ematica Valutare midollo Anomalo Normale Test funzionalità Rene, fegato, endodrino Malattie sistemiche Malattie croniche Metastasi Mielofibrosi Mieloma multiplo Leucemia SMD Anemia aplastica

16 Anemia ipocromica microcitica (MCV < 80 fl, MCH < 27 pg) RDW Normale RDWAlto RDW Sideremia, TIBC, % sat. ferritina, Fe ++ midollare Fe midollare e della ferritina Fe midollare e della ferritina Fe midollare e Ferritina nella norma Riduzione Fe midollare e della ferritina Elettroforesi Hg Anemia Malattia cronica Anemia Sideroblastica Talassemia Deficit di ferro

17 Anemia ipercormica macrocitica (MCV > 100 fl, MCH > 33 pg) Aumentata Ridotta Vit. B12 e folati Emolisi o Perdita ematica (presenza di cellule grandi Perché giovani) Conta reticolocitaria NormaliBassi Anemia megaloblastica da carenza Anemia non megaloblastica (macrocitica) Valutazione del midollo Anemia aplastica, SMD, Anemia cronica multifattoriale farmaci Deficit B 12 Deficit folati

18 Anemia perniciosa/ megaloblastica Eccezionalmente causata da carenza di vitamina nella dieta, Più frequentemente da un blocco del suo assorbimento intestinale (avitaminosi condizionata) assenza di una specifica glicoproteina del succo gastrico, assenza di una specifica glicoproteina del succo gastrico, detta Fattore intrinseco di Castle, detta Fattore intrinseco di Castle, che ha il compito di legare la vitamina, trasportarla allileo, legarsi a siti specifici presenti sui microvilli ed legarsi a siti specifici presenti sui microvilli ed immetterla negli eritrociti per azione un fattore di rilascio.

19 ANEMIE MEGALOBLASTICHE DA DEFICIT DI VIT B12 E FOLATI DIAGNOSI Dosaggio Vit. B12 e Folati. Carenza se: –Vit. B12 < 100 ng/mL –Ac. Folico < 4 µg/mL Sintomi e segni di laboratorio Ricerca delle cause: –Autoanticorpi anti FI e cellule parietali gastriche –Esofagogastroduodenoscopia

20 ANEMIE MEGALOBLASTICHE DA DEFICIT DI VIT B12 E FOLATI LABORATORIO: altri parametri alterati Possibile leucopenia e piastrinopenia Iperbilirubinemia indiretta, aumento di LDH, espressione di aumentata eritroblastolisi endomidollare

21 ANEMIE MEGALOBLASTICHE DA DEFICIT DI VIT B12 E FOLATI EMOCROMO NORMALEANEMIA MEGALOBLASTICA Hb g/dL Eritrociti x 10 6 / L HCT (%)4525 MCV ( 3 )90125 Leucociti x 10 3 / L6000Normali o ridotti Piastrine x 10 3 / L Normali o ridotti

22 ANEMIE MEGALOBLASTICHE DA DEFICIT DI VIT B12 E FOLATI

23

24 Midollo povero, con abbondante tx adiposo, cellule linfoplasmocitoidi, riscontrabile nei casi più severi di deficit di B12

25 LABORATORIO ANEMIE MEGALOBLASTICHE DA DEFICIT DI VIT B12 E FOLATI Anemia macrocitica Reticolociti ridotti al microscopio due segni patognomonici: –Macrovalocitosi (con anisopoichilocitosi) –Ipersegmentazione dei granulociti neutrofili Mielobiopsia: iperplasia delleritropoiesi con megaloblastosi e predominanza degli eritroblasti basofili e policromatofili. MKC pseudo-iperdiploidi (ipersegmentati)

26 ANEMIE MEGALOBLASTICHE DA DEFICIT DI VIT B12 CLASSIFICAZIONE ETIOPATOGENETICA QUADRI CLINICO-LABORATORISTICI SIMILI PERNICIOSA –Predisposizione genetica –Autoimmune (Ab anti FI mucosa gastrica) PERNICIOSIFORMI –Acquisite –Non autoimmuni

27 CAUSE DI ANEMIA MEGALOBLASTICA Insufficiente apporto: dieta strettamente vegetale Carenza di FI: –anemia perniciosa (Ab anti FI nel 60% casi, anti cell parietali stomaco nel 90% casi) –gastrectomia totale/subtotale – gastrite atrofica del moncone Malassorbimento intestinale: –diverticolosi del tenue –ansa cieca – parassitosi intestinale –sprue tropicale – ileite, fistole ileo-coliche, resezione ileale (M. di Crohn) DEFICIT DI VITAMINA B12

28 CAUSE DI ANEMIA MEGALOBLASTICA DEFICIT DI ACIDO FOLICO Insufficiente apporto : ipoalimentazione, diete, alcolismo Malassorbimento intestinale: –resezione digiunale –enteropatia da glutine – sprue tropicale –dermatite erpetiforme –linfomi intestinali Aumentato consumo: –gravidanza, allattamento, nati prematuri –Neoplasie – aumentato turnover midollare (iperplasia dell eritrone) – malattie infiammatorie croniche Perdita eccessiva: –Dialisi

29 ANEMIE SECONDARIE (ANEMIE DELLE MALATTIE CRONICHE – INFEZIONI, MALATTIE AUTOIMMUNI, TUMORI) – MULTIFATTORIALI. 1.LINFOCHINE (TNF, IL1, ecc) CHE INIBISCONO LA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE STAMINALI E DEGLI ERITROBLASTI (RIDOTTA FORMAZIONE DI ERITROBLASTI E ERITROCITI) 2.INTRAPPOLAMENTO DEL FERRO NELLE CELLULE DEL SISTEMA MONOCITO-MACROFAGICO (EPCIDINA) (RIDOTTA SINTESI DI Hb) 3.ATTIVAZIONE DEL SISTEMA MONOCITO- MACROFAGICO – RIDOTTA SOPRAVVIVENZA ERITROCITARIA

30 Emoglobinuria Parossistica Notturna (EPN/PNH) Malattia acquisita monoclonale caratterizzata da emolisi cronica intravascolare secondaria ad un difetto acquisito delle emazie Il clone anomalo si espande sostituendosi alla normale ematopoiesi, ma non ha tendenze a trasformazione oncologica

31 Fisiopatologia della PNH La comparsa della PNH richiede due condizioni: 1.Lo sviluppo di un clone senza GPI (GPI-deficient) che si sviluppa in una cellula staminale multipotente 2.Un secondo evento che incoraggia lespansione di tale clone a scapito della emopiesi normale (che comunque in parte rimane). Tale meccanismo non è chiaro ma sembra essere in relazione allassociazione PNH/AA

32 GPI-linked antigen CD 55 (DAF) Attiva il C3 e C5 CS PNH-II o III CD 59 Previene la formazione del MAC

33 GPI-linked antigen CS PNH-II o III Deficit CD59 Deficit CD55 Responsabile dellemolisi Attivazione del complemento

34 Manifestazioni cliniche della PNH 1.Emolisi intravascolare cronica 2.Emoglobinuria (prevalente la notte per alterazioni del PH fisiologico dovuto alla ipoventilazione ) 3.Trombosi venose (raramente arteriose) 4.Disfagia, dolori addominali, letargia 5.Associazione con lanemia aplastica

35 Flow cytometry to diagnose paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) and to quantitate the clone A.Demonstrates a population comprising 28% of the red cells that are completely deficient in CD59 (and other glycosylphosphatidylinositol (GPI)–linked antigens) and a second abnormal population of partially deficient red cells comprising 3.5% of the total. B. Demonstrates the lack of more than one GPI-linked antigen (CD16 and CD24) from the same patients granulocytes. A B


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