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Biosintesi e catabolismo delle selenoproteine. Assorbimento Non vi è controllo omeostatico per l’assorbimento del Se Alta biodisponibilità in ogni forma.

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1 Biosintesi e catabolismo delle selenoproteine

2 Assorbimento Non vi è controllo omeostatico per l’assorbimento del Se Alta biodisponibilità in ogni forma inorganica ed organica SeMet ~ 90% Limitante non l’assorbimento ma la trasformazione in forma attiva

3  Met (AA essenziale per gli animali) e Se-Met sintetizzati da piante e lieviti  Se-Met inserita in maniera non specifica nelle proteine come analogo della Met sia nelle piante che negli animali  la sostituzione è casuale e dipende dalla % dei due amino acidi Metionina Se-Metionina

4 Negli animali: Se-Cisteina (SeC) presente nelle selenoproteine ruolo specifico e controllo omeostatico non esiste un pool di SeC libera Metionina - precursore della cisteina Se-Met NON è precursore della SeC presente nelle selenoproteine COO –  + H 3 N – C – H  CH 2 SeH

5 I) Indipendentemente dalla forma di assunzione il Se per essere utilizzato deve essere ridotto a selenuro (SeH - ) 1. Sale (selenato, selenito): riduzione GSH dipendente 2. SeC + SeC-liasi PLP-dipendente  SeH - + alanina enzima specifico che non scinde la Cys II) selenuro è trasformato in selenofosfato ad opera della selenofosfato sintetasi (a sua volta selenoproteina) SeH - + ATP + H 2 O  HPO 3 Se 2- + Pi + AMP O -  - Se – P = O selenofosfato  OH

6 III) biosintesi di SeC nel corso della traduzione seril-tRNA SeC  selenocisteina sintasi (enzima a PLP) + selenofosfato  selenocisteil-tRNA SeC Il livello di Se regola il livello di selenofosfato e quindi il livello SeC-tRNA SeC

7 IV) inserzione della SeC nella proteina mRNA: struttura a forcina denominata SECIS ( Seleno Cysteine Insertion Sequence) a valle del codone UGA nella regione 3’ non tradotta permette la distinzione tra UGA/SeC ed UGA/codone di stop

8 SECIS - Seleno Cysteine Insertion Sequence - a valle del codone UGA nella regione 3’ non tradotta permette la distinzione tra UGA/Sec ed UGA/codone di stop Finora identificate 25 proteine a Se sulla base dello screening del genoma contenente - sequenza UGA - elemento SECIS (le 2 condizioni necessarie per la sintesi) le proteine a Se potrebbero essere oltre 50

9 Alti livelli di Se o intossicazione da Se dimetilSelenuro - volatile – Eliminato con la respirazione - odore simile all’aglio «garlic breath» S-adenosilMetionina derivati metilati escrezione CH 3 Se-GalN 1  -metilseleno-N-acetil-galattosamina CH 3 Se-GalN 1  -metilseleno-N-acetil-galattosamina

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11 Fonti alimentari

12 grano riso SUOLO  PIANTE  ANIMALI  UOMO La quantità presente negli alimenti dipende dalla ricchezza in Se del terreno bassa in Europa, Asia centrale - alta in Usa, Giappone Cereali : può variare tra 80  g/100 g

13 PIANTE: non usano Se ma lo metabolizzano come lo S assorbono selenato (compete con il solfato), quindi incorporato nella Se-Met e Se-Cys senza ruolo funzionale per evitare l’eccesso nelle proteine con conseguente danno funzionale, - piante accumulatrici trasformano in composti non tossici quali gli AA non proteici metil-Se-cisteina e metil- Se-Met - piante non accumulatrici nel composto volatile dimetil-selenuro disperso nell’aria Eccesso nel suolo - suolo arido selenifero dopo abbondante irrigazione - acqua di scarico industriale piante non accumulatrici utili per disinquinare il terreno dal Se

14 Fertilizzazione del suolo (Finlandia, Cina) tramite selenito broccoli, aglio, leguminose accumulano fino a 10 mg/kg Mangime (selenito, metodo a basso costo) per maiale più biodisponibile che per ruminanti (selenito trasformato in selenuri insolubili dai batteri del rumine) Lievito selenizzato supplementato in selenito che viene trasformato in Se-Met lievito per il pane (Nord Ucraina) Carenza nel suolo

15 ALIMENTI  g/100g rognone, fegato carni, pesce cereali e derivati10-80 latte e derivati 1-3 frutta e verdura 1-2 sotto forma di sale inorganico: selenato. selenito Se-Met, Se-Cys più abbondante in grano, legumi, soia metil-Se-Cys in piante che concentrano Se : aglio, cipolla, broccoli variazioni in base al paese di provenienza

16 Assunzione di Selenio (Br J Nutr 100: 254, 2008) Paese  g Se/ per persona al giorno ————————————————————————————— Canada Giappone USA106 Australia Nuova Zelanda Svizzera 70 Austria 48 Gran bretagna Belgio Danimarca Italia 43 Francia Repubblica ceca10-25 India Egitto 29 Arabia Saudita 15

17 Non facile da stabilire, si basa su parametri biochimici RDA 1989 (FAO, WHO)  g/die per la max attività GPx3 (+ 30% per sicurezza) 70  g/die M adulto - 55  g/die F adulta RDA 2000 (al momento considerato valido) altri studi con bassa o alta supplementazione in Se ed attività GPx3 55  g/die M e F adulto (60 gravidanza, 70 allattamento) 15 e 20  g/die infante fino a 6 e 12 mesi World Health Organization (sulla base attività GPx3) Iimite inferiore per mantenere buono stato di salute: 40  g/die M adulto, 30  g/die F Cina (area di Keshan): livello protettivo 21  g/die M e 16  g/die F Nuova Zelanda: livello protettivo 33  g/die M e 23  g/die F UK 1  g Se/ kg peso corporeo

18 Livelli di assunzione per la popolazione Italiana (2013) Bambini-Adolescentifabbisogno medio assunzione raccomandata 1-3 anni15  g/die20  g/die 4-6 anni anni Maschi - femmine anni anni Adulti Maschi –femmine 18 > 75 anni Gravidanza 5060 Allattamento 6070

19 Due livelli di gerarchia in carenza di Se 1. Cervello, sistema endocrino e sistema riproduttivo al top: in carenza perdono poco Se dopo somministrazione rapido accumulo fegato e muscolo scheletrico ne perdono buona parte 2. gerarchia fra le proteine attività GPx cala di più della Se-proteina P o della deiodinasi attività GPx potrebbe non essere indice funzionale non è nota la saturazione delle altre Se-proteine

20 UL = 300  g/die TOSSICITA’ L’ambito di valori entro i quali l’introito di Se è adeguato e non tossico è molto stretto con un rapporto di ~1/10 fra quantità richiesta e tossicità Fino a 800  g/die non vi è tossicità apparente Avvelenamento da Se (rari casi - ingestione di grammi) disturbi gastro- intestinali, neurologici, respiratori, infarto del miocardio, danno renale. Selenosi (acuta o cronica) (introito superiore a 1250 mg/die). Acuta: lavoratori microelettronica per inalazione selenio volatile difetti respiratori, edema polmonare, dermatite, irritazione occhio Cronica: per introito eccessivo (alti livelli suolo ed acqua - Cina) associata a caduta dei capelli (forse distruzione cheratine)

21 EFFETTI TOSSICI VANNO TENUTI PRESENTI PER 1.Alimenti arricchiti 2. Supplementi Si considera che se - l’alimento contiene più di 1 mg Se / kg può indurre tossicità - l’alimento meno di 0,1 mg Se / kg può indurre carenza Importante la misura del selenio presente

22 Amminoacidi e Proteine: Ruolo Metabolico e Nutrizionale

23 Le proteine rappresentano gli elementi strutturali e funzionali più importanti nei sistemi viventi Qualsiasi processo vitale dipende da questa classe di molecole: la catalisi delle reazioni metaboliche (enzimi) le difese immunitarie (immunoglobuline) il trasporto di ossigeno (emoglobina) il trasporto di nutrienti (albumina) il movimento (actina, miosina) Il problema principale correlato a questa classe di biomolecole riguarda il gruppo funzionale –NH 2 Sintesi e degradazione

24 Sintesi Proteine – la sintesi di nuove proteine è importante durante l’accrescimento. Adulto – la sintesi riguarda il ricambio di proteine Sintesi di una grande varietà di altri composti – es. Purine e Pirimidine (nucleotidi), catecolammine (adrenalina e noradrenalina) e neurotrasmettitori (serotonina) Come carburante biologico - circa 10% dell’energia prodotta deriva dagli amminoacidi PROTEINE

25 AZOTO essenziale per la vita amminoacidi  proteine nucleotidi  acidi nucleici In natura - N 2 atmosferico ( N  N triplo legame, molta energia per metabolizzarlo) - ione nitrato NO 3 – presente nel suolo Nei sistemi biologici sono presenti le forme ridotte - ione ammonio NH 4 + libero - gruppo amminico (-NH 3 + ) e gruppo ammidico (-NH-C=O ) presenti in composti organici

26 Metabolismo dell’azoto Le specie ossidate vengono convertite nella specie ridotte da due diversi processi:  Assimilazione del nitrato (avviene negli eucarioti fototrofi, piante verdi) NO 3 -  NH 4 +  Fissazione dell’azoto (avviene nei procarioti sia autonomi che simbionti di eucarioti) N 2  NH 4 +

27 GLI ANIMALI DIPENDONO DA BATTERI E PIANTE PER L’AZOTO I. Soltanto alcuni batteri anaerobi, simbionti nelle radici delle leguminose, sono in grado di fissare (ridurre) l’N 2 atmosferico con produzione di NH 4 +, che è quindi ossidato da altri batteri a nitrato NO 3 – II. Le piante sono in grado di utilizzare NO 3 – con produzione di NH 4 +, che è quindi incorporato nei composti organici azotati (punto d’ingresso glutammato e glutammina) III. Gli animali assumono composti organici azotati (amminoacidi) Fonte primaria di azoto: amminoacidi forniti dalle proteine alimentari

28 Destino di NH 4 +

29 Tre enzimi 1 2 3

30 Biosintesi degli amminoacidi Non tutti gli organismi viventi riescono a sintetizzare gli amminoacidi a partire dallo ione NH 4 + Piante, batteri e lieviti: NO 3 -  NH 4 +  glutammato  Amminoacidi (tutti) Nei mammiferi: Amminoacidi essenziali: –Arg, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Thr, Trp, Val. Amminoacidi non essenziali: –Ala, Asp, Asn, Cys, Glu, Gln, Gly, Pro, Ser, Tyr.

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32 CLASSIFICAZIONE NUTRIZIONALE AMMINOACIDI ESSENZIALI : devono necessariamente essere introdotti preformati con la dieta valina* leucina* isoleucina* * possono essere ottenuti per transaminazione metionina*dai rispettivi  -chetoacidi fenilalanina* triptofano* istidina lisina gli altri tre vanno introdotti come tali treonina AMMINOACIDI NON ESSENZIALI semi-indispensabili risparmiano i precursori essenziali tirosina (sintetizzata da fenilalanina) cisteina (sintetizzata da metionina)

33 condizionatamente essenziali glicina, serina, prolina, glutammina, arginina possono non essere sufficienti in alcuni stati particolari quali infezioni, traumi, bambini prematuri,.. non essenziali alanina, aspartato, asparagina, glutammato

34 Biosintesi degli amminoacidi Gli amminoacidi vengono, nella maggior parte dei casi, sintetizzati a partire dall’  -chetoacido corrispondente attraverso una specifica amminotransferasi (transaminasi): AA 1 +  -chetoacido 2   -chetoacido 1 + AA 2 Le transaminasi trasferiscono un gruppo amminico da un AA ad un  - chetoacido Le reazioni di transaminazione, reversibili, permettono di ridistribuire il gruppo NH 3 fra gli amminoacidi Vanno comunque integrati con la dieta e l’apporto deve essere bilanciato in quanto: - Il pool di amminoacidi non è totalmente riutilizzabile - NH 3 principalmente prodotto di rifiuto, anche se vi è un riutilizzo limitato a riformare amminoacidi

35 Biosintesi degli amminoacidi Gli amminoacidi possono essere raggruppati in base agli intermedi dai quali provengono: –Famiglia dell’  -chetoglutarato: Glu, Gln, Pro, Arg –Famiglia dell’aspartato: Asp, Asn, Met, Thr, Lys –Famiglia del fosfoenolpiruvato e dell’eritrosio-4-fosfato: Phe, Tyr, Trp –Famiglia del piruvato: Ala, Val, Leu, Ile –Famiglia del 3-fosfoglicerato: Ser, Gly, Cys –Dal fosforibosilpirofosfato: His

36 BIOSINTESI DEGLI AMMINOACIDI NON ESSENZIALI piruvato  alanina ossalacetato  aspartato (+ glutammina)  asparagina  -chetoglutarato  glutammato + (NH 3 )  glutammina glutammato  prolina, arginina 3-fosfoglicerato  serina  glicina fenilalanina  tirosina carenza Phe idrossilasi causa fenilchetonuria: porta a ritardo mentale 1: % popolazione portatori sani - screening di routine sui neonati - (si formano fenilpiruvato, fenillattato, fenilacetato 1-2 g/die nelle urine) Dieta povera in Phe e ricca in Tyr metionina  cisteina La velocità di sintesi può non essere sufficiente malati, stress, neonati a basso peso, ustionati,

37 Classificazione in base alla struttura

38 Substrati per la sintesi proteica 20 AA - con codone - riconoscimento via tRNA 21 AA selenocisteina - seril-tRNA Se-cisteinil tRNA più numerosi in seguito a modificazione post-sintetica idrossiprolina N-metil istidina acido  carbossiglutammico Componenti di peptidi glutatione (GSH)  Glu-Cys-Gly Intermedi metabolici ornitina Fonte energetica a.a. glucogenici, a.a. chetogenici Regolatori del turnover proteico leucina, glutammina Trasporto di azotoglutammina, alanina Funzioni degli L-  -amminoacidi

39 Precursori per la biosintesi di altri composti contenenti azoto composti derivatiamminoacidi precursori –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––– Eme glicina (+ succinil CoA) Nucleotidi glutammina, glicina, acido aspartico Carnitina lisina, metionina Creatinaarginina, glicina, metionina Ammine biogene istidina, triptofano, tirosina, glutammato (ormoni, neurotrasmettitori, ammine di interesse farmacologico) Tiroxina, adrenalina tirosina Taurina cisteina (sali biliari, neuromodulatore) Glucosammina glutammina (amminozuccheri) Ossido nitrico (NO) arginina (vasodilatatore, inibisce aggregazione piastrinica, neurotrasmettitore) Niacina triptofano (1mg vit equivale a 60 mg a.a.)

40 Degradazione degli amminoacidi A differenza degli acidi grassi e dei glucidi gli amminoacidi in eccesso non possono né essere immagazzinati in macromolecole di deposito né essere escreti come tali, vengono quindi demoliti. Proteine Amminoacidi Proteolisi Catena carboniosa NH 4 + Acetil-CoA Acetoacetil-CoA Piruvato Intermedi ciclo di Krebs Acidi grassi Corpi chetonici Glucosio … Urea NH 3 Altri composti azotati semplici Liasi (deaminasi)

41 Overview del catabolismo degli amminoacidi nei mammiferi


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