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INFEZIONI E DISORDINI EMATOLOGICI Nucleo per le Cure palliative ULSS 5 Ovest Vicentino Mirko Riolfi.

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1 INFEZIONI E DISORDINI EMATOLOGICI Nucleo per le Cure palliative ULSS 5 Ovest Vicentino Mirko Riolfi

2 Programma INFEZIONI E UTILIZZO DELLA TERAPIA ANTIBIOTICA DISORDINI EMATOLOGICI TROMBOEMBOLISMO ANEMIA EMORRAGIA

3 FEBBRE E INFEZIONI IN MEDICINA PALLIATIVA Nucleo per le Cure palliative ULSS 5 Ovest Vicentino Mirko Riolfi

4 Caso Clinico 1 Gianluca, 38 anni; Figlio, marito e padre di una ragazzina di 7 anni; Gennaio 2010: gastrectomia con diagnosi di adenocarcinoma ad alto rischio di recidiva; Febbraio – Agosto 2010: chemioterapia adiuvante con epirubicina, cisplatino e 5-fluorouracile; Novembre 2010: occlusione intestinale, ricovero in Chirurgia a Verona. All’intervento quadro di carcinosi peritoneale, viene confenzionamento di una digiunostomia;

5 Caso Clinico 1 22/11/2010 – Primo accesso al domicilio. Gianluca vomita 2-3 volte al giorno; La digiunostomia non è funzionante; La sede di inserzione è arrossata; E’ anche presente una sacca di drenaggio della ferita laparotomica; Non è informato della recidiva del tumore, gli è stato detto che l’occlusione intestinale è dovuta a delle aderenze; Terapia con Nutrizione Parenterale (2000cc/die) e Tazocin 4,5g x3/die (fornito da una parente medico) iniziato in chirurgia;

6 SINO Stop antibiotico Caso Clinico 1 ➔ Dialogo con la moglie e una sorella circa la necessità di informarlo ➔ Proposto stop Tazocin al termine del ciclo previsto (altri 2 giorni) ➔ Revisione della digiunostomia

7 Caso Clinico 1 24/11/2010 Dal giorno precedente vomito frequente, biliare (>10/volte); La digiunostomia effettivamente non funziona; Ci viene permesso di informarlo che l’attuale condizione potrebbe durare a lungo e ci rendiamo disponibili per ulteriori chiarimenti. E’ molto irrequieto, la moglie sembra essere più ricettiva dei fratelli riguardo l’importanza di renderlo più consapevole; Terapia con Nutrizione Parenterale (2000cc/die) e ultimo giorno di Tazocin 4,5g x3/die; ➔ Riduciamo la nutrizione a 1200cc/die ➔ Inizia Soldesam 16mg/die ev ➔ Inizia Buscopan 120mg/die in infusione continua/die

8 Caso Clinico 1 30/11/2010 Progressivo miglioramento del quadro occlusivo; Si alimenta con cibi semiliquidi senza vomitare. Progressivo calo ponderale, ma abbastanza contento; Permane salivazione importante; In sede di digiunostomia, sempre non funzionante, cute più rossa e imbibita, dolente, fuoriuscita di scarsissimo materiale purulento. Apiretico; Terapia con Nutrizione Parenterale (1200cc/die), Soldesam 16mg/die e Buscopan 120mg/die ➔ Chiediamo visita dal chirurgo a Verona, per valutare digiunostomia; ➔ Scaliamo Soldesam 12mg/die ev ➔ Scaliamo Buscopan 80mg/die in infusione continua/die

9 Caso Clinico 1 01/12/2010 Valutazione chirurgica: digiunostomia funzionante, consiglia di tenerla nel caso si sblocchi (?). Viene rimosso sacchetto di raccolta della ferita laparotomica, piccola deiescenza tra due punti. Non segnala problemi a livello delle ferite, eventualmente consiglia nuovo ciclo di antibiotici; 03/12/2010 Da ieri sera vomito costante per tutta la notte. Paziente estremamente provato. Permane salivazione importante, che deve sputare continuamente; In sede di digiunostomia, sempre non funzionante, cute rossa e imbibita, dolente, fuoriuscita di scarso materiale purulento. Addominalgia in sede di ferita laparotomica. Apiretico; Terapia con Nutrizione Parenterale (1200cc/die), Soldesam 12mg/die e Buscopan 80mg/die ➔ Stop alimentazione, si riduce Nutrizione Parenterale a 700cc; ➔ Aumentiamo Soldesam a 16mg/die ev ➔ Aumentiamo Buscopan a 160mg/die in infusione continua/die ➔ Serenase 2mg/die in infusione continua

10 Caso Clinico 1 06/12/2010 Sempre presente vomito, migliorato molto poco. Deiescenza della ferita laparotomica in due punti, con cute arrossata e dolente, spremendo fuoriuscita di scarso materiale sieroematico; Punti della digiunostomia infetti, dolore alla manipolazione, fuoriuscita di materiale purulento; Terapia con Nutrizione Parenterale (700cc/die), Soldesam 16mg/die, Buscopan 160mg/die, Serenase 2mg/die; ➔ Discutiamo con Gianluca la situazione, iniziamo a parlare della possibilità che il quadro sia dovuto al tumore. Prospettiamo, per il miglioramento del vomito, riduzione dell’apporto idrico totale o posizionamento del SNG; ➔ Stop Nutrizione Parenterale; ➔ Proviamo per l’ennesima volta la digiunostomia e, in accordo con il paziente, la sfiliamo e medichiamo a piatto con betadine;

11 SINO Inizio antibiotico Caso Clinico 1 ➔ Iniziamo Rocefin 1gr/die per 6 giorni (non discusso con Gianluca)

12 Caso Clinico 1 08/12/2010 Migliorato il vomito, sempre presente abbondante salivazione. Deiescenza della ferita laparotomica stabile, meno dolente; Molto meglio l’obiettività nella sede di inserzione della digiunostomia; Comparsa (?) di 2 nodulazioni dure e arrossate sulla parete addominale, dolenti alla palpazione; Astenico, sofferente, irrequieto Terapia con Soldesam 16mg/die, Buscopan 160mg/die, Serenase 2mg/die, Rocefin 1gr/die;

13 Caso Clinico 1 12/12/2010 Da quando abbiamo sospeso la nutrizione vomita scarse quantità di materiale, più concentrato; Comparsa di nodulo duro, ulcerato in regione perineale. Spremendo c’è fuoriuscita di abbondante materiale purulento. Condizioni generali in scadimento. Non dolore spontaneo. Irrequieto, arrabbiato perché “non stiamo facendo niente”. Ci chiede di riprendere nutrizione. Terapia con Soldesam 16mg/die, Buscopan 160mg/die, Serenase 2mg/die, Rocefin 1gr/die; ➔ Discutiamo con la moglie, che è a favore di parlare chiaramente con il marito (ma le fa paura) e sta cercando di convincere anche i fratelli; ➔ Stop Soldesam; ➔ Riprendiamo Nutrizione 200cc/die; ➔ Aumenta il Serenase a 4 mg/die; ➔ Medicazione dei noduli cutanei a piatto;

14 SINO Stop antibiotico Caso Clinico 1 ➔ Sospendiamo Rocefin SINO Cambio antibiotico

15 Caso Clinico 1 21/12/2010 Progressivo miglioramento del vomito (3 episodi/die), sempre presente salivazione ma di minore entità; Noduli cutanei lievemente meglio, meno secrezioni da quello ulcerato, non dolenti; Condizioni generali in scadimento. Irrequieto e arrabbiato, fa molte domande; Terapia con Buscopan 160mg/die, Serenase 4mg/die, ➔ Assieme alla moglie parliamo a Gianluca “da uomo a uomo”, prospettiamo la possibilità di una sedazione se l’agitazione o il vomito diventassero troppo disturbanti; ➔ Largactyl 50mg al bisogno se estrema agitazione;

16 Caso Clinico 1 27/12/2010 Vomito e secrezioni stabili; Noduli cutanei stabili; Gianluca e sua moglie hanno parlato della morte imminente; Condizioni generali in scadimento, cachessia IV stadio, talmente astenico da faticare a muoversi e sputare la saliva; Dal giorno prima sempre sveglio, agitato, sofferente. ➔ Dopo discussione con la moglie e con Gianluca, si inizia sedazione con midazolam e si posiziona catetere vescicale; ➔ Stop tutte le altre terapie;

17 Definizioni TEMPERATURA – la normale temperatura corporea (≤ 37,2 °C al mattino e ≤ 37,7 °C la sera) viene mantenuta grazie all’azione del centro termoregolatore ipotalamico; FEBBRE – aumento della temperatura corporea rispetto alla norma, insieme a un innalzamento del punto di regolazione ipotalamico. Sono comuni le cause infettive; INFEZIONE – evento legato all’ingresso e alla colonizzazione da parte di microrganismi di sedi dell’ospite normalmente sterili. La risposta infiammatoria che ne consegue realizza una condizione di malattia localizzata o sistemica con danno cellulare o tissutale;

18 Definizioni SIRS – Risposta Infiammatoria Sistemica a numerosi stimoli clinici (infettivi e non), identificata dalla presenza di 2 o più delle seguenti condizioni: Temperatura Corporea > 38°C o < 36°C Frequenza Cardiaca > 90 batt/min Frequenza Respiratoria> 20 att/min Conta globuli bianchi> 12000/mm 3 o < 4000/mm 3 SEPSI – risposta infiammatoria sistemica che riconosce una eziologia infettiva. L’identificazione di una sepsi prevede il riconoscimento di un nesso causale diretto tra le manifestazioni sistemiche e il processo infettivo; SEPSI SEVERA – sepsi associata a uno o più segni di disfuzione d’organo lontano/i dalla sede/i di infezione;

19 SIRS INFEZIONE PANCREATITE USTIONI TRAUMA ALTRO SEPSI SEVERA SHOCK SETTICO Questione complicata…

20 … in un paziente complicato INGUARIBILE IN FASE DI FINE VITA – patologia oncologica evolutiva e irreversibile definita da tre criteri contemporaneamente presenti: Terapeutico, assenza o esaurimento dei possibili trattamenti specifici antitumorali; Sintomatico, sintomi invalidanti che condizionano una riduzione del performance status < 50% Evolutivo, rapida evolutività della malattia che porti a morte in genere entro tre mesi; FRAGILE – La fase terminale-agonica della malattia neoplastica è caratterizzata da scompenso multiorgano in cui numerosi meccanismi fisiopatologici intervengono contemporaneamente o in sequenza a determinare l’aggravamento e la morte del paziente. I meccanismi secondo cui questo avviene sono ancora poco noti nella loro estrema complessità.

21 Fattori predisponenti al rischio di infezione Fusco F Febbre, infezioni e terapia antibiotica Medicina e cure palliative in oncologia 2002 Masson ed Pereira J et al, 1998 J Pain Symptom Manage

22 Complicanze infettive Le infezioni rappresentano un’importante causa di mortalità e, in molti centri onco-ematologici, la causa di morte più frequente nei pazienti affetti da malattia in fase avanzata; Le infezioni da batteri e da miceti costituiscono la causa di decesso in circa il 70% dei pazienti con leucemia acuta e in circa il 50% dei pazienti affetti da linfoma o da tumore solido; Inagaki J et al, 1974, Cancer; Nosari A et al, 1991, Haematologica;

23 Diagnosi di infezione nel paziente con tumore in fase terminale La febbre è presente solo nel 54% dei pazienti con infezione (Bodey GP et al, 1986, Am J Med); La febbre può essere sostenuta da cause diverse dall’infezione; Spesso i sintomi infettivi sono assenti o atipici (malessere, anoressia, stanchezza, calo ponderale, cambiamenti dell’umore) oppure aspecifici (già presenti anche in assenza di infezione) (McClure CL et al, 1992, Am Fam Physician); L’alterazione dei più comuni indici laboratoristici (VES, leucocitosi, profilo proteico) può essere già presente anche in assenza di infezione; Il concomitante utilizzo di cortisonici e/o farmaci antiinfiammatori può alterare la curva termica;

24 Diagnosi di infezione nel paziente con tumore in fase terminale Anche in molti studi in cui viene fatta una analisi dettagliata dei sintomi nella fase terminale non viene riportato il “sintomo” febbre;

25 Principali cause di febbre non infettiva Direttamente dalla neoplasia: Linfoma / leucemia Sindrome mielodisplastica Carcinoma renale Mixoma atriale Dai trattamenti: Chemioterapia / immunoterapia / terapia a bersaglio molecolare Antimicrobici Bisfosfonati Radioterapia Reazioni post-trasfusionali Inagaki J et al, 1974, Cancer; Nosari A et al, 1991, Haematologica;

26 Principali farmaci responsabili di febbre P: effetto pirogena; H: ipersensibilità; T: azione sulla termoregolazione; I : meccanismo ignoto

27 Chemioterapie responsabili di febbre

28 Identificare le infezioni è un problema… Le infezioni nel paziente onco-ematologico in fase di aplasia sono sufficientemente ben conosciute e ben studiate; esiste parecchia letteratura, vi sono linee guida per quanto riguarda l'antibioticoterapia. Numerose sono invece le lacune circa la frequenza, la distribuzione e il trattamento delle infezioni dei pazienti non neutropenici in fase terminale.

29 … ma ancora più arduo è scegliere di trattarle con antibiotici “Antibiotics assist the body’s immune system to fight invading bacteria. Succes means a return to baseline health” “Discontinue inappropriate interventions: antibiotics” “Life-sustaining treatment is any medical treatment that serves to prolong life without reversing the underlying medical condition. Life-sustaining treatment includes […] antibiotics and artificial nutrition and hydration” Hallenbeck J (2003) Palliative care perspective, Oxford University Press Grossenbacher B et al (2007) Der Liverpool care pathway of the dying, Onkologe Council on ethical and judical affairs of the american medical associations (1992) Decisions near end of life, Jama

30 Nelle cure palliative Negare una terapia antibiotica è medicina palliativa o è solo un modo per anticipare la morte? Trattare l’infezione può migliorare la qualità di vita? ?

31 Bauduer F et al 2000 Support Care Cancer Caratteristiche dello studio Caratteristiche delle infezioni nel paziente terminale con cancro

32 Homsi J et al 2000 Supporty Care Cancer Caratteristiche dello studio Caratteristiche delle infezioni nel paziente terminale con cancro

33 Nagy-Agren S et al 2002 J Pain Symptom Management Caratteristiche dello studio (USA, Review) Caratteristiche delle infezioni nel paziente terminale con cancro

34 Nagy-Agren S et al 2002 J Pain Symptom Management

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36 Clayton J et al 2003 Palliative Medicine Caratteristiche dello studio (australiano dal 3/99 al 4/20) Caratteristiche delle infezioni nel paziente terminale con cancro

37 White P H et al 2003 J Pain Symptom and Management Caratteristiche dello studio(USA,6 mesi nel 2001) Caratteristiche delle infezioni nel paziente terminale con cancro

38 ____________________________________________________ Sede dell’infezioneAntibioticoRisposta (%) ____________________________________________________ Tratto urinario (54)TMS/SMX (13)92 Ciprofloxacina (9) 89 Amoxicillina (5)60 Norfloxacina (3)67 Tratto respiratorio (45)Levofloxacina (13)46 TMS/SMX (6)50 Azitromicina (3)33 Gatifloxacina (2)0 Claritromicina (2)0 Oro-faringe (13)Fluconazolo (6) 50 Nistatina (3)33 Cute-sottocute (12)Cefalexina (6)50 TMP/SMX (3)33 Sangue (5)Ceftriaxone (2)0 Levofloxacina (1)0 White P H et al 2003 J Pain Symptom and Management

39 _______________________________________________ Scelta del paziente e uso antibioticon(%) _______________________________________________ Uso pieno (A)53(20,8%) Sintomatico (B) 123 (48,2%) Non uso (C) 79 (31,0%) _______________________________________________ Uso antimicrobico effettuaton(%) _______________________________________________ Opzione A 30 (56,6%) Opzione B45 (36,6%) Opzione C2 (2,5%) __________________________________________________________ AntibioticoSopravvivenza Morti correlate all’infezione (giorni) __________________________________________________________ Opzione A 26,3 3 Opzione B 30,1 6 Opzione C 29,7 4 White P H et al 2003 J Pain Symptom and Management

40 Uso sintomatico o non uso; Scelta basata su: controllo dei sintomi, condizioni del pz, prolungare la sopravvivenza; Ristretto uso di antibiotici per pz anziani e con peggior PS Scelta indipendente da: tipo di neoplasia, sesso, dati anagrafici, precedenti terapie, coperture assicurative, terapie concomitanti; Similarità di infezioni con altri studi in setting diversi; Uso di corticosteroidi e cateteri urinari non aumenta le infezioni (tranne mughetto); Sopravvivenza non influenzata da presenza di infezione o uso di antibiotici;

41 Lam PT et al 2005 J Pain Symptom Managment Caratteristiche dello studio (Hong Kong dal 1/02 al 7/02) Caratteristiche delle infezioni nel paziente terminale con cancro

42 Lam PT et al 2005 J Pain Symptom Managment

43 Oh DY et al 2006 Eur J Cancer Care Caratteristiche dello studio (Corea del Sud dal 3/03 al 4/04) Caratteristiche delle infezioni nel paziente terminale con cancro

44 Reinbolt RE et al 2005 J Pain Symptom Management Caratteristiche dello studio (dal 1/01 al 10/03) Caratteristiche delle infezioni nel paziente terminale con cancro

45 Reinbolt RE et al 2005 J Pain Symptom Management

46 Alta incidenza di infezioni in pz con cancro avanzato in hospice (39%); Antimicrobici prescritti routinariamente per la gran parte delle infezioni in questi pz, con un buon controllo dei sintomi nelle infezioni delle vie urinarie /79%), ma in meno della metà dei pz con mucositi (46%), infezioni delle vie aeree (43%), cutanee (41%) o sepsi (0%); Sopravvivenza non modificata tra pz infetti o no, o con l’utilizzo o meno di antimicrobici; Controllo dei sintomi come maggior indicatore per l’uso di antimicrobici in questa popolazione); Pazienti e medici consapevoli delle limitazioni nell’uso di antimicrobici in pz con cancro in hospice; Reinbolt RE et al 2005 J Pain Symptom Management

47 Stiel S. et al 2011 Support Care Cancer Caratteristiche dello studio (Germania, Marzo – Giugno 2006) Indicazioni

48 Stiel S. et al 2011 Support Care Cancer Processo decisionale Efficacia (miglioramento condizioni generali)

49 Stiel S. et al 2011 Support Care Cancer Antibiotici Utilizzati

50 Considerazioni Scarsa letteratura ed eterogenea;  Studi retrospettivi;  Setting:unità di cure palliative; hospice; domicilio; oncologia/ematologia; ospedali universitari;  La diagnosi di infezione è clinica: la % di infezioni sospette va dal 29% all’83%. Solo nello studio di Homsi veniva richiesta la positività di un esame colturale per parlare di infezione;

51 Considerazioni  Ruolo controverso della terapia steroidea: Pereira e White non ↑ la % di infezioni, Homsi ↑ la % di infezioni;  La % di pz che riceve una antibioticoterapia va dal 60% al 72% Ospedali universitari 83% Base empirica 63%  La via di somministrazione: analizzata solo in 4 studi Orale 72%-82% (Pereira e Vitetta) Endovena per circa 10 giorni (Homsi)  Controllo dei sintomi: il trattamento appropriato dell’infezione si traduce in controllo parziale dei sintomi (40% dei casi Vitetta, White)  Infezione e depressione: il 57% dei pz con infezione è depresso vs l’8,9% dei non infetti (p=0,001) (Vitetta 2000)

52 Conclusioni L’uso degli antibiotici nella fase neoplastica terminale è un problema; La percentuale vera di infezioni non è nota (possibili altre cause per giustificare un rialzo febbrile); Le sedi di infezione più frequenti sono il tratto urinario, respiratorio e la cute/sottocute; In base al setting in cui il paziente si trova varia la diagnostica (clinica, microbiologica, strumentale) e la modalità di trattamento; Via di somministrazione della terapia antibiotica: preferibile dove possibile la via orale, in alternativa la parenterale mono- somministrazione (considerare anche i costi complessivi);

53 Conclusioni Obiettivo prioritario: il controllo dei sintomi; Decisione complessa e difficile per consapevolezza che l’infezione in paziente con cancro può frequentemente anticipare la morte; Terapia antibiotica personalizzata nel paziente neoplastico terminale: la diagnosi sottostante, lo stadio di malattia, il livello di deterioramento multisistema, la concomitante presenza di altri segni/sintomi, le volontà del paziente e della famiglia devono essere considerate nel processo decisionale

54 Proposta di raccomandazioni La scelta di iniziare, proseguire o sospendere un trattamento antibiotico dovrebbe essere discussa in equipe e tenere conto della prognosi del paziente e delle condizioni basali pre-infezione; Pazienti e familiari dovrebbero esprimere le loro preferenze per quel che concerne il trattamento delle infezioni così come per la rianimazione cardio-polmonare, l’uso del respiratore, il ricorso a trasfusioni (ecc.); Forte considerazione dovrebbe essere data all’efficacia del controllo dei sintomi come maggior indicatore per l’uso di antimicrobici per il trattamento delle infezioni. Preferire la via di somministrazione per os, monodose giornaliera. I dati della letteratura suggeriscono che il trattamento antimicrobico delle infezioni delle vie urinarie migliora i sintomi di una larga maggioranza di pazienti, ma è molto meno efficace nelle infezioni del tratto respiratorio, della cute e mucose; scarsamente efficace nel controllo dei sintomi della sepsi;

55 1cp Buon Senso/die

56 Sedi di infezioni e microrganismi coinvolti Homsi et al, 2000;

57 Antibiotici Utilizzati Vitetta el al, 2000; Pereira et al 1998;

58 Antibiotici Utilizzati Fusco et al, 2002;

59 Antibiotici Utilizzati Fusco et al, 2002;

60 Bibliografia Maltoni M, Tassinari D “Fattori prognostici di sopravvivenza” in Mercadante S, Ripamonti C “Medicina e cure palliative in Oncologia” pag Ed Masson 2002 Ahronheim J C, Sean Morrison M D, Shari A, et al “Treatment of the dying in the acute care hospital” Archives of Internal Medicine, 1996, 156: Baudeur F, Capdupuy C, Renoux M “Characteristics of death in a departement of oncohaematology within a general hospital” Supportive Care Cancer, 2000, 8: Brown N K, Thompson D J “Non treatment of fever in extended-care facilities” New England Journal of Medicine, 1979, 300, 2: Da Prada G A, Preti P “Complicazioni infettive” in Bonadonna G, Robustelli della Cuna G Medicina Oncologica pag , VI Ed Masson, 1999 Doyle D, Hanks G, Mac Donald N “Introduction” in Oxford Textbook of Palliative Medicine, 1994, Oxford Medical Publications Flatow F A, Long S “Specialized care of the terminally ill” in De Vita V, Hellman S, Rosenberg S in “Cancer, Principles and Practice on Oncology”, pag , VI Ed Lippincott Williams and Wilking, 2001 Fusco F “Febbre,infezioni e terapia antibiotica” in Ripamonti e Mercadante “Medicina e Cure Palliative in Oncologia”, pag , Ed Masson, 2002 Homsi J, Walsh D, Panta R et al “Infectious complications of advanced cancer” Supportive Care Cancer, 2000, 8: Inagaki J, Rodriguez V, Gerald P, Bodey M D “Cause of death in cancer patients” Cancer, 1974, 3:

61 Bibliografia Maltoni M, Pirovano M, Amadori D “Fattori prognostici” in Amadori D, De Conno F “Libro italiano di Cure Palliativive” pag Ed Poletto 2003 Gelfand J A, Dinarello C A “Alterazioni della temperatura corporea” in Harrison “Principi di medicina interna” pag XIV Ed Mc Graw-Hill 1999 Lam PTLam PT, Chan KS, Tse CY, Leung MW. Retrospective analysis of antibiotic use and survival in advanced cancer patients with infections J Pain Symptom Manage Dec;30(6): Chan KSTse CYLeung MW Oh DY, Kim JH, Kim DW, Im SA, Kim TY, Heo DS, Bang YJ, Kim NK. Antibiotic use during theKim JHKim DWIm SAKim TYHeo DSBang YJKim NK last days of life in cancer patients. Eur J Cancer Care 2006 Mar 15(1):74-9 Nagy-Agren SNagy-Agren S, Haley H. Management of infections in palliative care patients with advanced cancer. J Pain Symptom Manage 2002 Jul 24(1):64-70Haley H Chen LKChen LK, Chou YC, Hsu PS, Tsai ST, Hwang SJ, Wu BY, Lin MH, Chen TW. Antibiotic prescription for fever episodes in hospice patients. Supp Care Cancer 2002 Oct 10(7):538-41Chou YCHsu PSTsai STHwang SJWu BYLin MHChen TW Reinbolt REReinbolt RE, Shenk AM, White PH, Navari RM. Symptomatic treatment of infections in patients with advanced cancer receiving hospice care. J Pain Symptom Manage Aug;30(2): Shenk AMWhite PHNavari RM Stephanie Stiel, Norbert Krumm, Martina Pestinger, Gabriele Lindena, Friedemann Nauck, Christoph Ostgathe, Lukas Radbruch & Frank Elsner. Antibiotics in palliative medicine—results from a prospective epidemiological investigation from the HOPE survey. Support Care Cancer. Published online 28 Jan 2011

62 TROMBOEMBOLISMO NEL PAZIENTE NEOPLASTICO TERMINALE Nucleo per le Cure palliative ULSS 5 Ovest Vicentino Mirko Riolfi

63 Caso Clinico 2 Donna di anni 77 anni; 2009: diagnosi di neoplasia della guancia destra (pT2 pN2 M0, R0). Successiva radioterapia adiuvante; 2009: ricovero per embolia polmonare, dimessa con terapia anticoagulante orale; Gennaio 2012: recidiva locale con asportazione chirurgica (R1) e successiva radioterapia stereotassica;

64 Caso Clinico 2 Recidiva di malattia in sede locale; Restante stadiazione negativa; Calo ponderale di 8 kg da Gennaio 2012 (53kg), PS 60; Dolore nella regione interessata dalla lesione; Riesce ad assumere solo cibo semiliquido con cannuccia; Lesione maleodorante, frequenti perdite di sangue; Lieve anemia, incremento indici di flogosi; Terapia: Ossicodone 60mg x2/die Lyrica 25mg x2/die Efferalgan 1000mg x3/die Coumadin secondo INR Zoloft 50mg/die Deltacortene 25mg/die

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66 SINO Prosecuzione Terapia Anticoagulante CoumadinEBPM Prosecuzione con Caso Clinico 2

67 Caso Clinico 3 Uomo di 79 anni; Cirrosi epatica esotossica in scarso compenso; Ipertensione portale; Pancitopenia e anemia cronica multifattoriale; Ipotiroidismo iatrogeno; 1998: diagnosi di neoplasia a origine non nota, verosimilmente a partenza dal distretto orofaringeo con linfoadenopatia laterocervicale bilaterale. Svuotamento laterocervicale destro e radioterapia sulle sedi linfonodali e regione di intervento; Aprile 2012: neoplasia del palato molle con metastasi polmonari e importante interessamento linfonodale mediastinico. Dubbia linfangite carcinomatosa polmonare;

68 Caso Clinico 3 Dimesso dalla medicina dove è stato ricoverato per: Disfagia completa per i liquidi, parziale per i cibi semisolidi; Focolaio broncopneumonico sinistro; Anemizzazione severa (circa 7gr/dL) Performance status 30-40; Sindrome anoressia-cachessia, riesce a mangiare pappette con gusto; Febbricola pressoché costante; Dolore a livello del collo, soprattutto a destra; Dispnea da sforzo. Saturazione a riposo 94% AA. Abbondanti secrezioni alte al torace, ronchi diffusi; Ematochimici in disordine! Anemico e piastrinopenico (Hb 8,2g/dL; PTL 89000/mm 3 ), alterazione della funzione epatica e renale, disionemico;

69 Caso Clinico 3 Riferito dolore all’emitorace sinistro di nuova insorgenza; Dispnea a riposo, tosse accentuata; Paziente più “sofferente” del solito; Cute sudata; Dolore all’emitorace sinistro; Dispnoico a riposo, fatica a finire le frasi; Saturazione dell’ossigeno 86% in AA; FR 16/min; FC 112; PAO 110/60

70 SINO Inizio di terapia anticoagulante SINO Invio in PS per diagnosi Caso Clinico 3

71 Definizioni Trombosi: attivazione patologica del processo emocoagulativo all’interno di un vaso, con formazione di un trombo che occlude il vaso, con danno ischemico dei tessuti nel territorio di irrorazione. Tromboembolismo venoso: condizione in cui un coagulo di sangue (trombo) si forma in una vena. Esso ostacola il flusso di sangue causando rigonfiamento (edema) e dolore. Più frequentemente avviene a livello delle vene “profonde” degli arti inferiori o del bacino (trombosi venosa profonda). Se una parte o tutto il coagulo si stacca (in questo caso si definisce embolo) dal sito ove si è formato, esso può “viaggiare” lungo il sistema venoso. Se il coagulo raggiunge il polmone, si parla di embolia polmonare.

72 Tromboembolismo Venoso (TEV) Trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP) rappresentano diverse manifestazioni della stessa patologia: il tromboembolismo venoso (TEV) Terza più comune patologia cardiovascolare dopo l’infarto del miocardio e l’ictus ischemico TVP 150/ /anno EP 60-70/ /anno Causa importante di mortalità e di morbilità Almeno il 50% dei pazienti con TVP prossimale degli arti inferiori ha una EP asintomatica Una TVP (spesso asintomatica) si ritrova in circa l’80% dei pazienti con EP Girard et al. Chest 1999; Moser et al. JAMA 1994; Nielsen et al. J Int Med 1994; Meignan et al. Arch Int Med 2000;

73 Trombosi Venosa Profonda (TVP) Vene dell’arto inferiore Common femoral vein Thrombus Knee Proximal Distal Insufficienza venosa con edema, rossore, dolore, dermatite da stasi, ulcere da stasi.

74 Sintomatologia della TVP Dolore Non specifico ( crampiforme, lacerante, sordo di intensità variabile). Non correlato alla estensione della trombosi. Più frequentemente al polpaccio se TVP Distale ma si irradia in alto, a tutto l’arto ed al gluteo in caso di trombosi prossimali. Aumento di Volume di un arto Sviluppo di circoli collaterali Cianosi, Aumento di temperatura, Rossore

75 Affezioni muscolo-tendinee Traumi, rottura di muscolo, ematoma muscolare, miositi, tendiniti Malattie neurologiche Sciatalgie, neuropatie. Malattie osteoarticolari Sinoviti, osteoartriti, osteomieliti, tumori ossei. Alterazioni del circolo linfatico linfangiti, linfedemi, ostruzioni linfatiche ( LH) Alterazioni del circolo venoso di altra natura Sindrome post-trombotica, insufficienza venosa cronica. Alterazioni arteriose Arteriopatia ostruttiva cronica, fistola a-v. Edemi di origine sistemica Cardiogeno, nefrogenico, disprotidemico. Affezioni della cute e dei tessuti molli Erisipela,celluliti. Rottura di cisti poplitea di Baker Edemi in corso di gravidanza o da contraccettivi orali TVP Diagnosi Differenziale

76 Embolia Polmonare (EP) Dispnea, ipotensione, sincope, cianosi, EP fatale. Dolore pleuritico, tosse, emottisi. Embolo

77 Sintomatologia dell’EP Dispnea Tachipnea (>20/min) e tachicardia (>100/min) Arresto cardio-respiratorio Dolore toracico Sincope Tosse Emottisi Astenia Ansia / Irrequietezza Shock

78 EP Diagnosi Differenziale IMA Polmonite Insufficienza cardiaca congestizia Miocardiopatia Ipertensione polmonare primitiva Asma Pericardite Pneumotorace Fratture costali Ansia / attacchi di panico

79 “ I have always been struck with the frequency with which cancerous patients are affected with painful oedema of the superior or inferior extremities…. ” Prof. Armand Trosseau

80 “ In other cases, in which the absence of appreciable tumor made me hesitate as to the nature of the disease of the stomach, my doubts were removed, and I knew the disease to be cancerous when phlegmasia alba dolens appeared in one of the limbs. ”

81 Sindrome di Trosseau Ironicamente, Trousseau morì di carcinoma gastrico dopo aver sviluppato una tromboflebite. “I am lost... the phlebitis that has just appeared tonight leaves me no doubt as to the nature of my illness”

82 Sindrome di Trosseau Sindrome paraneoplastica detta anche tromboflebite recidivante migrante: Maggior rischio di neoplasia occulta in pazienti che sviluppano tromboembolismo idiopatico; Maggior rischio di tromboembolismo in pazienti neoplastici.

83 Epidemiologia Pazienti neoplastici hanno un rischio di sviluppare TEV 4-6 volte maggiore rispetto ai pazienti non neoplastici; Pazienti neoplastici hanno un rischio di recidiva di TEV 3 volte maggiore rispetto ai pazienti non neoplastici; Pazienti neoplastici sottoposti a chirurgia hanno un rischio 2 volte superiore di sviluppare TEV post- chirurgica rispetto ai pazienti non neoplastici; Mortalità per tumore è quattro volte superiore se si instaura una concomitante diagnosi di TEV; Il TEV è la seconda causa di decesso in pazienti con neoplasia. Heit et.al. Arch Int Med 2000;160: and 2002;162: ; Prandoni et.al. Blood 2002;100: ; White et.al. Thromb Haemost 2003;90: ; Sorensen et.al. New Engl J Med 2000;343: ); Levitan et.al. Medicine 1999;78: ; Khorana et.al. J Thromb Haemost 2007;5:632-4

84 Fenomeno patologico risultante da una alterata risposta emostatica

85 Stasi ematica Promuove la formazione di trombi tramite una clearence minore dei fattori della coagulazione attivi e l’induzione di ipossia endoteliale; Compressione o invasione dei vasi venosi da parte del tumore o di metastasi; Alterazione del flusso per posizionamento di accessi venosi centrali; Frequente ospedalizzazione; Pogressiva immobilizzazione con l’avanzare della malattia; M. Franchini et al. J Thromb Thrombolysis; 2007

86 Danno endoteliale L’endotelio danneggiato esprime recettori e induttori di proteine coinvolte nella coagulazione e infiammazione (p-selectina, VWF, IL-1, TNFα) Invasione dei vasi venosi da parte del tumore o di metastasi; Posizionamento di accessi venosi centrali; Danno diretto da parte dei farmaci chemioterapici; Danno da parte delle cellule tumorali circolanti; Effetto delle citochine prodotte dal tumore; Sindrome da lisi tumorale; M. Franchini et al. J Thromb Thrombolysis; 2007

87 Ipercoagulabilità Stato basale dei pazienti neoplastici, anche in assenza di trombosi manifesta. Proprietà protrombotiche delle cellule tumorali: Dirette – produzione di sostante procoagulanti come il Fattore Tissutale (TF), una glicoproteina transmembrana che si lega al fattore VII e attiva la cascata coagulativa, e il Cancer Procoagulant, una cistein-proteasi vit K dipendente che attiva il fattore X in assenza del fattore VII. Indirette – induzione di proprietà procoagulanti di altre cellule ematiche come le cellule endoteliali, I monociti, le piastrine e I macrofagi (maggior suscettibilità all’attivazione da parte di citochini infiammatorie, produzione ed esposizione di TF e fibrina) M. Franchini et al. J Thromb Thrombolysis, 2007; Linee Guda AIOM 2010 sul Tromboembolismo venoso

88 Dimensioni del problema in medicina palliativa Studio su 296 pazienti neoplastici consecutivi accolti in unità di cure palliative ha evidenziato una incidenza del 52% di trombosi venosa profonda; I pazienti con TVP asintomatica all’ingresso hanno sviluppato sintomi nel 32% dei casi (13% ascrivibili a embolia polmonare) ad un follow up mediano di 36 giorni; La totalità dei pazienti presenta due o più fattori di rischio maggiori per lo sviluppo di TEV; L’insorgenza di TEV compromette in modo significativo la qualità di vita di pazienti fragili, e può ridurne la sopravvivenza; Jhnoson MJ et al. Clinical Oncology 1999; Cunningham MS et al. Clin Onc, 2006;

89 Questioni aperte… Quali sono i farmaci di scelta? Ha senso calcolare il rischio di TEV nel paziente terminale? Profilassi primaria giustificate in un setting di cure palliative? Nel dubbio di TEV chi va trattato? Quale è il miglior percorso diagnostico e terapeutico? Quando sospendere / non iniziare il trattamento?

90 Questioni aperte… Quali sono i farmaci di scelta? Ha senso calcolare il rischio di TEV nel paziente terminale? Profilassi primaria giustificate in un setting di cure palliative? Nel dubbio di TEV chi va trattato? Quale è il miglior percorso diagnostico e terapeutico? Quando sospendere / non iniziare il trattamento?

91 Farmaci Anticoagulanti orali; Eparina non frazionata (ENF); Eparina a basso peso molecolare (EBPM); Inibitori diretti del Fxa; Trombolitici;

92 Trattamento Standard Fase iniziale: ENF con bolo iniziale di 5000UI, seguito da infusione ev di dosi variabili per mantenere aPTT tra 1,5-2,5 volte il valore basale; EBPM somministrate sottocute 1-2 volte al giorno, in considerazione del peso; Fase di mantenimento: Entro 24 ore embricatura con anticoagulanti orali; Durata dell’embricatura di minimo 5 giorni; Non sospensione dell’eparina sino a che l’INR non si ferma nel range 2-3 per almeno 2 giorni;

93 Eparine Famiglia eterogenea di polisaccaridi lineari: glicosaminoglicani; Sintetizzati dai mastociti ed isolati e purificati da mucosa intestinale di suino; Si legano alle cellule endoteliali, ai macrofagi e a proteine plasmatiche e piastriniche Eparina non frazionata (ENF) ed Eparine a Basso Peso Molecolare (EBPM)

94 Eparina non frazionata Eparina a lunga catena in grado di formare complessi terziari con inattivazione della trombina e del fattore Xa. L’antitrombina III si lega a una sequenza pentasaccaridica solfata contenute nella sequenza polimerica dell’eparina, in tal modo si potenzia l’attività inibitoria nei confronti del Fattore Xa e della trombina.

95 Eparina non frazionata Media di 50 unità saccaridiche; Agisce legandosi sia al Fattore Xa che alla Trombina; Somministrazione endovenosa per infusione continua; Si distribuisce nel volume, legandosi a proteine plasmatiche e membrane cellulari; Eliminazione rapida ad opera del sistema reticolo endoteliale e dai mastociti, emivita di circa 1 ora; Controllo del tempo di coagulazione del sangue intero e del tempo di tromboplastina parziale attivato per valutare il dosaggio (aPTT 1,5 - 2,5 il valore basale). Richiede ospedalizzazione; Effetti collaterali: sanguinamento,trombocitopena, osteoporosi, necrosi cutanee, reazioni da ipersensibilità;

96 Eparine a basso peso molecolare Depolimerizzazione parziale dell’eparina non frazionata, che porta ad avere catene lunghe approssimativamente il 33% di quella di partenza. Maggiore selettività nei confronti del legame con l’antitrombina e il fattore Xa, scarsa efficacia sulla trombina. Diversi tipi di EBPM a seconda della lunghezza della catena saccaridica

97 Eparine a basso peso molecolare Media di 18 unità saccaridiche; Agisce legandosi principalmente al Fattore Xa; Somministrazione sottocutanea 1-2 volte al giorno con biodisponibilità del 90% non legata alla dose; Emivita di 4 ore; Dosaggio calcolato in relazione al peso; Non richiede ospedalizzazione, né controlli ematochimici seriati; Minor frequenza di sanguinamento e trombocitopenia rispetto all’eparina; Attenzione nei pazienti con insufficienza renale (clearence inferiore ai 30ml/min);

98 Eparine a Basso Peso Molecolare vs Eparina non frazionata Stessa efficacia nel trattamento iniziale della TEV; Recente metanalisi di 23 studi, per un totale di 9587 pazienti: Complicanze trombotiche nel 3,6% dei casi vs 5,3%; Riduzione significativa del trombo nel 53% dei casi vs 45%; Emorragia maggiori nell’1,1% dei casi vs 1,9%; Mortalità durante il trial nel 4,3% dei casi vs 5,8%; Più efficace e più sicura; Levine M et al. N Engl J Med, 1996; Koopman MMW et al. N Engl J Med, 1996; Petra Mg Erkens et al. Cochrane Review, 2011.

99 Eparine a Basso Peso Molecolare vs Eparina non frazionata Petra Mg Erkens et al. Cochrane Review, 2011.

100 Sanguinamento in corso di Eparina Sospendere la somministrazione di eparina; Eventuale somministrazione endovenosa lenta di protamina (solfato o cloridrato) alla dose di 1mg ogni 100UI di eparina somministrata;

101 Warfarin (Coumadin) Anticoagulante indiretto di tipo dicumarolico (antagonista della vitamina K); Interferisce con la sintesi di fattori della coagulazione vit K dipendenti (Fatt II, VII, IX, X) e delle proteine anticoagulanti C e S; Assorbito da stomaco e piccolo intestino con biodisponbilità del 100%; Il 97% è legato all’albumina presente nel plasma; Clearance a livello epatico (enzimi del citocromo p450); Escrezione renale (80%) e fecale (20%). Andrea Lee et al. J Thromb hrombolysis, 2011.

102 Warfarin (Coumadin)

103 Nei pazienti neoplastici alto tasso di recidive (fino al 15%) di TEV nonostante adeguata anticoagulazione; Nei pazienti neoplastici il rischio di sanguinamento aumentato di 4-5 volte rispetto ai pazienti non neoplastici; Difficoltà a mantenere l’INR nel range terapeutico (nella migliore delle ipotesi avviene nel 44-70% del tempo in cui un paziente assume warfarin) Numerose interazioni farmacologiche (fino al 50% dei pazienti) Comorbidità, assunzione di cibi, funzione del tratto gastroenterico Andrea Lee et al. J Thromb hrombolysis, Wan Y et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes, 2008.

104 Warfarin, interazioni farmacologiche Michael B Streiff. JCO, 2009;

105 Alto INR con sanguinamento Stabilizzazione emodinamica; Sospendere gli anticoagulanti e gli antitrombotici; Riportare l’INR a valori sicuri mediante infusione di: Concentrato di complesso protrombinico: 50IU/kg incrementa la concentrazione plasmatica di fattori della coagulazione e di proteina anticoagulanti del 60%-160% in 5 minuti, INR<2 in 1 ora, con effetto per 24ore; Plasma fresco congelato: 15-20ml/kg. Richiede prove di compatibilità, alto volume di infusione richiesto, poco efficace (spesso richieste re- infusioni) Andrea Lee et al. J Thromb hrombolysis, 2011; Lankiewicz MW et al. J Thromb Haemost, 2006;

106 Alto INR con sanguinamento Infusione endovenosa di vitamina K: 5-10mg in almeno 50ml di soluzione fisiologica, la durata dell’infusione non deve essere inferiore ai 30 minuti; Localizzare il sito di sanguinamento e, se possibile, tamponarlo; Rivedere le indicazioni per la terapia anticoagulante in corso e, se necessario proseguirla, passare a EBPM; Andrea Lee et al. J Thromb hrombolysis, 2011;

107 Alto INR senza sanguinamento INR<5: sospendere gli anticoagulanti e gli antitrombotici; INR 5-10: somministrare vitamina K per os (0,5-2,5mg); INR>10: somministrare vitamina K per os (2,5-5mg); Rivalutare la terapia in corso, considerando rotazione a EBPM; Nota bene: la somministrazione ev di vitamina K riduce più rapidamente l’INR, tuttavia dopo 24 ore il valore di INR raggiunto è simile. La somministrazione sc è meno efficace Andrea Lee et al. J Thromb hrombolysis, 2011; Dezee et al. Arch Intern Med, 2006;

108 Eparine a basso peso molecolare vs Warfarin Più efficaci del warfarin nel trattamento delle TEV cancro correlate (recidive di TEV 9% vs 17%); Minor rischio di sanguinamento rispetto al warfarin (10% vs 21%); Non hanno interazioni significative con altri farmaci o con il cibo; Utilizzabili in pazienti con malassorbimento o incapaci di assumere terapia per bocca; Somministrazione più facile, dosaggio in relazione al peso del paziente e non al valore dell’INR; Girard et al. Chest 1999; Moser et al. JAMA 1994; Nielsen et al. J Int Med 1994; Meignan et al. Arch Int Med 2000; Louzada et al. Thromb Res, 2009; Akl Ea et al. Cochrane Database Syst Rev, 2008; Lee AY et al. N Engl J Med, 2003

109 Tutte le principali linee guida internazionali sono d’accordo nel considerare le EBPM il farmaco di scelta nel trattamento iniziale e a lungo termine del TEV nei pazienti oncologici. Agnes Y et al. JCO 2009; Kearon C et al. Chest, 2008;

110 Questioni aperte… Quali sono i farmaci di scelta? Ha senso calcolare il rischio di TEV nel paziente terminale? Profilassi primaria giustificata in un setting di cure palliative? Nel dubbio di TEV chi va trattato? Quale è il miglior percorso diagnostico e terapeutico? Quando sospendere / non iniziare il trattamento?

111 Attitudine dei medici palliativisti Mancanza di linee guide interne alle strutture (in UK dal 2% del 2000 al 10% del 2005), soprattutto per calcolo del rischio e profilassi; Attitudine a considerare diagnosi alternative piuttosto che il TEV (linfedema da compressione, edemi da disprotidemia, dolore da immobilizzazione, ecc.); Scarsa considerazione del peso dei sintomi TEV relati; Sensazione che il trattamento anticoagulante sia eccessivamente invasivo e poco tollerato; Sensazione di futilità del trattamento anticoagulante (in UK il 62% dei palliativisti nel 2000, e il 18% nel 2005 sospenderebbero di prassi gli anticoagulanti). Sara McLean et al. Palliative Medicine, 2010; Noble S et al. J Pain Symp Mgt, 2006; Noble S et al. Pall Med, 2008;

112 Chi abbiamo di fronte? In medicina palliativa si tenta sempre di bilanciare gli atti medici che crediamo possano migliorare la qualità di vita dei pazienti, con il “costo” degli stessi in termini di effetti collaterali e stress per il paziente; Da quale condizione di salute e qualità di vita partiamo? A cosa puntiamo? E il nostro paziente? Il tempo speso a “conoscere” la persona che stiamo curando ci permette di essere “equilibristi” migliori: Conoscenza clinica-prognostica; Conoscenza umana;

113 Karnoksky Performance Status Capace di esplicare attività lavorativa normale. Assistenza non necessaria 100Non presenta segni o sintomi di malattia 90Capace di attività normale. Lievi sintomi di malattia 80Attività normale con sforzo. Alcuni segni o sintomi di malattia Incapace di lavorare. In grado di vivere a casa e di occuparsi delle proprie necessità personali 70 Può accudire a se stesso. Incapace di condurre attività normale o lavoro attivo. 60 Richiede assistenza occasionale. E’ in grado di accudire alla maggior parte delle proprie attività 50Richiede notevole assistenza e frequenti prestazioni mediche. Incapace di accudire a sé stesso. E’ richiesto ricovero ospedaliero. Progressione rapida della malattia 40Costretto a letto. Richiede assistenza e cure speciali. 30In condizioni serie. Indicata ospedalizzazione 20 In condizioni gravi. Necessaria ospedalizzazione ed intenso trattamento generale di supporto 10In condizioni gravissime. Exitus imminente.

114 Palliative Prognostic Scale ParametroRisultatoScore DispneaNo Si 0101 AnoressiaNo Si 0101 Indice di Karnofsky10-202,5 Conta leucocitaria> ,5 Quota di linfociti0-11,9%2,5 Previsione clinica di sopravvivenza settimane ,5 4,5 6 8,5 Probabilità di sopravvivenza a 30 gg 11,1

115 Fattori di rischio per TEV ElevatoIntermedioBasso Età  75 anni60-75 anni40-60 anni Pregresso TEVFamiliarità per TEVSesso maschile Pregressa TVSFumo (>15/die)Viaggi (>6 ore)* TrombofiliaGravidanzaGruppo non 0 PuerperioAbortivitàArteriopatia perif. Chirurgia maggiore*EstroprogestiniciDiabete Chirurgia ortopedica*ObesitàBPCO Traumi*Insuff. VenosaCirrosi NeoplasieBID / IRC TIA (in terapia) Malattie autoimmuniIperomocisteinemia Antipsicotici IMA*S. mieloproliferative CHF (III-IV NYHA)CHF (I-II NYHA) Ictus / Paralisi TIA (non in terapia) Immobilizzazione* Bronconeumopatia acuta Infezione / SepsiRecente ricovero (>10 gg) * entro 3 mesi

116

117 Attitudine de pazienti Somministrazione accettabile, non associata a distress o ansietà; Semplicità di esecuzione, meno complicata del frequente monitoraggio dell’INR per dosare gli antcoagulanti orali; Senso di libertà da ospedali, esami del sangue, orario di arrivo degli infermieri e attesa della telefonata del medico per la comunicazione del valore dell’INR; Senso di ottimismo nel ricevere una terapia “attiva”; Simon IR Noble et al. Pallative Medicine 2005;

118 Questioni aperte… Quali sono i farmaci di scelta? Ha senso calcolare il rischio di TEV nel paziente terminale? Profilassi primaria giustificata in un setting di cure palliative? Nel dubbio di TEV chi va trattato? Quale è il miglior percorso diagnostico e terapeutico? Quando sospendere / non iniziare il trattamento? Girard et al. Chest 1999; Moser et al. JAMA 1994; Nielsen et al. J Int Med 1994; Meignan et al. Arch Int Med 2000;

119 Alok A et al. JCO, 2009;

120 Dosaggio farmaci in profilassi primaria Charles W Francins JCO, 2009;

121 Profilassi primaria Pazienti con un performance status discreto; Prognosi discreta; Alto rischio basale; No controindicazioni; Aumento temporaneo del rischio di sviluppare TEV; Può aver senso, dopo discussione col paziente, intraprendere una prevenzione primaria contro gli episodi tromboembolici.

122 Questioni aperte… Quali sono i farmaci di scelta? Ha senso calcolare il rischio di TEV nel paziente terminale? Profilassi primaria giustificate in un setting di cure palliative? Nel dubbio di TEV chi va trattato? Quale è il miglior percorso diagnostico e terapeutico? Quando sospendere / non iniziare il trattamento?

123 Modelli diagnostici TEV Kearon et al. Ann Int Med, 2006; Wells Ps et al. N Engl J Med, 2003; Van Belle et al. JAMA, 2006; Solo il 14% dei pazienti arruolati per questi studi erano pazienti neoplastici, e di questi la minoranza era in stadio avanzato.

124 TVP Non Probabile Eco neg TVP Probabile Eco pos TVP Eco neg NO TVP Eco a 7 gg - + TVP < 2 > 2> 2> 2> 2 WELLS SCORE

125 Schoepf et al, Circulation, 2004

126 NCCN Guidelines, 2012; La valutazione del D-Dimero è altamente sensibile, ma poco specifica. Inoltre il numero di falsi positivi è tre volte maggiore nei pazienti neoplastici. […] sono necessari ulteriori studi prima che l’utilizzo sia incorporato nella valutazione diagnostica di VTE nei pazienti con cancro. D-Dimero Prodotto di degradazione della fibrina; Sensibilità 99%; Specificità 10-40% nei pazienti non neoplastici;

127 Alok A et al. JCO, 2009;

128 Dosaggi EBPM Agnes Y et al. JCO 2009;

129

130 Recidiva in corso di terapia con EBPM Nel caso la recidiva avvenga in corso di terapia di mantenimento con EBPM (75-80% della dose iniziale), vi è evidenza che la re- somministrazione della stessa EBPM a dose piena possa risultare efficace in più del 90% dei pazienti. Carrier et al. J Thromb Haemost, 2009; Linee Guida AIOM 2010;

131 …e se il paziente non è in grado o non vuole essere spostato? Considerare “chi abbiamo di fronte”; Quale peggioramento della qualità di vita legato ai nuovi sintomi? Fattori di rischio per TEV? Palliative Prognostic Scale? Wells Model? Discutere con il paziente i benefici attesi sui sintomi e gli effetti collaterali dello stesso; Valutare la possibilità di iniziare un trattamento in assenza di diagnosi certa;

132 Management of primary care patients with suspected deep vein thrombosis: use of a therapeutic dose of low-molecular weight heparin to avoid urgent ultrasonographic evaluation (Imberti D. et al : J. Thromb. Haemost. 2006) PCP(primary care physician) TC (Thrombosis Center) PTP (Pre Test Probability) 102 (/534) patients had subsequent diagnosis of DVT. We detected no episodes of pulmonary embolism, major bleeding or death during the 18-h window between the administration of LMWH and objective evaluation.

133 EBPM in cure palliative Studio su 62 pazienti (58%TVP, 42% EP o entrambe); Sopravvivenza mediana di 3 mesi; EBPM dose piena per 1 mese, a seguire il 75%; Corticosteroidi e FANS co-somministrati nel 70% dei casi; Controllo dei sintomi; Nessuna recidiva; Nessun sanguinamento maggiore; 8% sanguinamento minore (1,6% attribuibile a EBPM) senza necessità di sospendere il trattamento; Sospensione per scadimento delle condizioni o morte; Scarso impatto sulle “risorse” a disposizione; Sir Noble et al. Palliative Medicine, 2007;

134 Diagnosi e trattamento Cercare diagnosi certa (imaging) e trattare se TEV: Pazienti con un performance status e prognosi discreto; Non disturbati dallo spostamento; Segni e sintomi di TEV; Valutare la possibilità, dopo discussione col paziente, di iniziare terapia anche senza diagnosi: Pazienti con un performance status più scaduto e prognosi peggiore; Indisposti dallo spostamento (condizioni generali, dolore, ecc); Segni e sintomi di TEV scarsamente tollerati; Rivalutare l’efficacia sui sintomi in breve tempo, se non beneficio sospendere il trattamento iniziato.

135 Questioni aperte… Quali sono i farmaci di scelta? Ha senso calcolare il rischio di TEV nel paziente terminale? Profilassi primaria giustificate in un setting di cure palliative? Nel dubbio di TEV chi va trattato? Quale è il miglior percorso diagnostico e terapeutico? Quando sospendere / non iniziare il trattamento?

136

137 Non trattare quando… Performance Status = 10 Scarsa sopravvivenza stimata Controindicazioni assolute Kierner K et al. Am J Hosp Palliat Care, 2008;

138 Take Home Alta incidenza di TEV nei pazienti neoplastici, con rischio ulteriormente incrementato nel fine vita; Gli eventi tromboembolici possono compromettere la qualità di vita rimanente, e ridurre la sopravvivenza globale dei pazienti;

139 Take Home Stratificare i pazienti per prognosi mediante gli opportuni strumenti, per poter definire chi si può giovare realmente di profilassi primaria e di terapia; Stratificare i pazienti per rischio di TEV, considerando anche periodi limitati di profilassi, in caso di incrementi del rischio temporanei;

140 Take Home Attualmente le EBPM sono considerate la terapia standard in profilassi e terapia nei pazienti neoplastici (dalteparina); E’ possibile iniziare il trattamento anche in assenza di ulteriori approcci diagnostici, se vi è dubbio clinico chiaro (anamnesi ed esame obiettivo), assenza di controindicazioni;

141 Take Home Sospendere e/o non iniziare il trattamento se controindicazioni assolute o scarsa prognosi; Valutare le preferenze del paziente;

142 EVENTI EMORRAGICI NEL PAZIENTE NEOPLASTICO TERMINALE Nucleo per le Cure palliative ULSS 5 Ovest Vicentino Mirko Riolfi

143 Dimensione del problema Circa il 50% dei pazienti affetti da tumore presenta disturbi della coagulazione e della fibrinolisi; Nell’ambito della medicina palliativa circa il 10% dei pazienti hanno problemi emorragici; Un sanguinamento massivo è responsabile della morte del 6-8% dei pazienti con cancro;

144 Sanguinamento Da piastrinopenia e da difetti coagulativi; Da emorragie direttamente legate al tumore; Da emorragie delle vie respiratorie Da emorragie del tratto gastrointestinale Da emorragie delle neoplasie del capo-collo Da emorragie del sistema genito-urinario e cutane

145 Piastrinopenie Da ridotta produzione Infiltrazione midollare di tumori (solidi ed ematologici), fibrosi; Aplasia midollare iatrogena; Da aumentato sequestro splenico Infiltrazione tumorale della milza; Ipertensione portale; Da aumentata distruzione periferica DIC, sepsi, protesi, s. uremico-emolitica; Meccanismi autoimmunitari contro antigeni piastrinici; Anticorpi farmaco associati(carbamazepina,metildopa); Da complessi immuni circolanti (sepsi batteriche);

146 Piastrinopatie Forme congenite S. Bernard Soulier; Tromboastenia di Glanzmann; Difetti funzionali acquisiti Disordini di adesione M. Von Willebrand acquisita; Disordini di aggregazione da parte di prodotti della degradazione della fibrina, disprotidemia, farmaci (ticlopidina); Disordini del rilascio di granuli contenuti nelle piastrine tipici da malattie linfoproliferative, da FANS, aspirina ed antibiotici.

147 Coagulopatie Congenite Emofilia A, emofilia B, malattia di von Willebrand; Acquisite Insufficienza epatica; Deficit di vitamina k; DIC; Anticorpi anti fattore VIIIc; Malattia di Von Willebrand acquisita;

148 Quadri clinici Porpore Petecchie Epistassi Melena Ematuria Ematomi Emottisi / Ematemesi Eccessivi sanguinamenti anche per piccole procedure

149 Quadri clinici Grandi sanguinamenti, anche fatali, sono spesso possibili per tumori del distretto Capo-collo, del polmone, del distretto gastro-intestinale ed urinario, con grave anemia. Le cause possono essere legate al tumore (erosione di grandi vasi) e coadiuvate dalla coagulopatia o viceversa. Quando il quadro procede come emorragia lieve o tipo stillicidio si configura il quadro di anemia cronica DIC

150 Parametri laboratoristici Emocromo con conta piastrinica; Un livello di piastrine inferiore a per mm3 porta ad un possibilità di emorragia del 50%; APTT, PT, fibrinogeno, D-Dimero, ATIII;

151 Coagulazione Intravascolare Disseminata Sindrome caratterizzata dall’attivazione della coagulazione e della fibrinolisi con consumo dei relativi fattori; La principale causa è da imputare al rilascio da parte delle cellule tumorali di sostanze capaci di attivare la coagulazione; Il quadro clinico è caratterizzato dalla formazione di trombi e di emorragie e l’evoluzione della sindrome dipende dall’intensità dello stimolo e dall’equilibrio tra consumo e sintesi dei fattori della coagulazione;

152 Coagulazione Intravascolare Disseminata La DIC si presenta in circa il 7-10% dei tumori solidi; Più frequente nei pazienti anziani; Più frequente nelle malattie avanzate; In genere presente in due forme: Acuta; Cronica;

153 DIC Acuta Si presenta in pazienti in rapida riproduzione cellulare e con necrosi tumorale; Generalmente considerata come “sindrome da lisi tumorale”; Può accompagnare complicanze infettive reazioni trasfusionali e ipotensione: Si manifesta prevalentemente con i segni emorragici: Elevati livelli del D-Dimero, PT e APTT elevato, riduzione di fibrinogeno e piastrine circolanti; Ridotti livelli di attività di antitrombina III indicano una particolare gravità;

154 DIC Cronica Si verifica in pazienti con neoplasia avanzata ma non necessariamente in gravi condizioni ; Il processo di attivazione della DIC può durare settimane o mesi; Spesso si verifica un aumento compensatorio dei fattori della coagulazione con aumento del fibrinogeno, accorciamento del APTT. Il PT può essere normale o allungato; Il quadro clinico è meno grave con la caratteristica di quadri con prevalenza di trombosi piuttosto che di emorragia;

155 Coagulazione Intravascolare Disseminata Fattori precipitanti: la presenza di leucemie mieloidi, tumori metastatici Sepsi Recente chemioterapia (spesso correlata alla lisi tumorale) Reazioni emolitiche trasfusionali ipossiemia Fattori aggravanti: Trombocitopenie Difetti della coagulazione Emorragie Sindromi emolitiche Presenza di anticoagulanti circolanti

156 Gestione DIC Attenta valutazione della storia naturale del tumore (trattamenti infezioni..); Esami di laboratorio; Se sospetto di DIC cronica senza sintomi basta osservazione ed eventuale trattamento con eparina a basso peso molecolare; Nei casi di DIC acuta la terapia è molto aggressiva con somministrazione di Plasma fresco e concentrati piastrinici. Da valutare attentamente in relazione al caso ed al contesto;

157 Management del sanguinamento

158 Valutare la prognosi

159 Yorkshire Palliative Medicine Guideline

160 Crisis Medication

161 Considerazioni Spesso non c’è il tempo di fare nulla; Se il paziente non muore immediatamente: Sedazione tempestiva con Midazolam 5 mg sc (meglio ev in bolo lento di 1-2 minuti) oppure Diazepam 10 mg ev in bolo lento di 1-2 minuti; Al bolo deve seguire il mantenimento della sedazione;

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164 Esperienze professionali


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