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LA FOTOPROTEZIONE In alcune Patologie In alcune Patologie e nella prevenzione e nella prevenzione Oncodermatologica Oncodermatologica Pietro Santoianni.

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Presentazione sul tema: "LA FOTOPROTEZIONE In alcune Patologie In alcune Patologie e nella prevenzione e nella prevenzione Oncodermatologica Oncodermatologica Pietro Santoianni."— Transcript della presentazione:

1 LA FOTOPROTEZIONE In alcune Patologie In alcune Patologie e nella prevenzione e nella prevenzione Oncodermatologica Oncodermatologica Pietro Santoianni Pietro Santoianni

2 protezione ULTRA 50+ per UVB e anche per UVA sempre necessaria?

3 Le alterazioni indotte dalla irradiazione solare sono complesse : riguardano non solo la proliferazione degli epidermociti ma anche numerosi altri aspetti funzionali di epidermide e derma Le alterazioni indotte dalla irradiazione solare sono complesse : riguardano non solo la proliferazione degli epidermociti ma anche numerosi altri aspetti funzionali di epidermide e derma

4 UV assorbita da DNA DNA NADH-NADPH, riboflavine NADH-NADPH, riboflavine citocromi citocromi triptofano e altri aminoacidi triptofano e altri aminoacidi proteine enzimatiche proteine enzimatiche acido urocanico,etc. acido urocanico,etc.

5 UV epidermide attivazione attivazione recettori recettori enzimi enzimi fattori di trascrizione,etc fattori di trascrizione,etc

6 UVB azione diretta sul DNA effetti indiretti azione diretta sul DNA effetti indiretti mutazioni mutazioni nm

7 UVA danno indiretto DNA e mutazioni mutazioni nm

8 Proc Natl Acad Sci U S A Mar 23 [Epub ahead of print] Proc Natl Acad Sci U S A Mar 23 [Epub ahead of print] Agar NS, et al. : The basal layer in human squamous tumors harbors more UVA than UVB fingerprint mutations: A role for UVA in human skin carcinogenesis. UVA fingerprint mutations were detectable in human skin squamous cell were detectable in human skin squamous cell carcinomas and solar keratosis, mostly in the basal germinative layer, which contrasted with a predominantly suprabasal localization of UVB fingerprint mutations We hypothesized that a substantial portion We hypothesized that a substantial portion of the mutagenic alterations of the mutagenic alterations produced in the basal layer of human skin by sunlight are induced by wavelengths in the UVA range produced in the basal layer of human skin by sunlight are induced by wavelengths in the UVA range

9 UVA penetra più profondamente 20-50% della radiazione solare UVA che arriva sulla cute 20-50% della radiazione solare UVA che arriva sulla cute raggiunge i melanociti e il basale raggiunge i melanociti e il basale

10 alterazioni da UVA maggiori di quelle da UVB nella prolungata e intensa esposizione alla radiazione

11 es.: UVA UVA inibisce la presentazione dell’antigene da parte delle cellule di Langerhans cellule di Langerhans

12 oltre il 90% della energia che raggiunge la Terra è UVA solo il 5-10% è UVB

13

14 spessore del corneo contenuto di melanine Capacità naturale di fotoprotezione della cute

15 Geni oncosoppressori Geni oncosoppressori e molecole di protezione e molecole di protezione Antiossidanti endogeni Antiossidanti endogeni scavengers radicali liberi scavengers radicali liberi Immunomodulazione Immunomodulazione Capacità fotoprotettiva

16 1 - geni 1 - geni oncosoppressori oncosoppressori

17 gene p53 riparazione del danno del DNA riparazione del danno del DNA Sistemi di controllo riparativo CDKN2 oncosoppressore oncosoppressore

18 controllo del danno controllo del danno indotto dalla luce solare indotto dalla luce solare innesca innesca apoptosi apoptosi meccanismo di difesa verso la carcinogenesi UV indotta - CD95 (Fas) - CD95 (Fas) proteina di membrana proteina di membrana

19 UV modifica espressione - ligando CD05 - TRIAL - recettori TRIAL, etc *Bachmann F. J Invest Dermatol 2001 molecole molecole che preservano l'integrità cellulare e ne prevengono la trasformazione

20 2 - Antiossidanti endogeni 2 - Antiossidanti endogeni scavengers radicali liberi scavengers radicali liberi

21 complessi meccanismi di interazione meccanismi di interazione proteggono dai ROS e dagli altri radicali liberi prodotti dalla esposizione solare proteggono dai ROS e dagli altri radicali liberi prodotti dalla esposizione solare complessi meccanismi di interazione meccanismi di interazione proteggono dai ROS e dagli altri radicali liberi prodotti dalla esposizione solare proteggono dai ROS e dagli altri radicali liberi prodotti dalla esposizione solare

22 SODSOD GSH perossidasiGSH perossidasi catalasicatalasi GSH - S-transferasiGSH - S-transferasi interagenti tra loro citocromo P450 citocromo P450 glutatione glutatione ceruloplasmina,etc ceruloplasmina,etc

23 “Heat Shock Proteins (HSP)” “stress induced proteins” “stress induced proteins” attività enzimatica ed altre funzioni adattamento e protezione adattamento e protezione riduzione dell’impatto sulla cute riduzione dell’impatto sulla cute di condizioni ambientali dannose di condizioni ambientali dannose *Trautinger F. J Photochem Photobiol B 2001 capacità fotoprotettiva della cute

24 UV produzione indotta da UV emossigenasi - HSP 72 emossigenasi - HSP 72 protezione cellulare dal danno UV-indotto * protezione cellulare dal danno UV-indotto * prevenzione di cancerogenesi e photoaging * prevenzione di cancerogenesi e photoaging * * Marrot L et al. Photochem Photobiol 1999 Capacità fotoprotettiva

25 questi sistemi di protezione sono attivati dalla radiazione UV

26 cascata alterazioni immunologiche Modulazione risposta immunitaria UV UV modulazione modulazione Skin Associated Lymphoid Tissues

27 UV  IL-1, IL-6  IL-8  IL-3,GM-CSF / TGF, FGF, NGF etc.  PGE 2, PGD 2, PGF 2alfa  acido urocanico neuropeptide alfa MSH neuropeptide alfa MSH 3 - Modulazione della risposta immunitaria inibizione del rilascio di alcune citochine  IFN , IL-7 liberazione di mediatori

28 UV liberazione di mediatori citochinecitochine chemochinechemochine fattori di crescitafattori di crescita prostaglandineprostaglandine fattori immunosoppressivifattori immunosoppressivi neuropeptide alfa MSH,etcneuropeptide alfa MSH,etc inibizione del rilascio di alcune citochine

29 - inibizione della immunosorveglianza - inibizione dell'apoptosi - conversione di pro carcinogeno in carcinogeno, etc. Metaboliti Acido Arachidonico - inibizione della immunosorveglianza - inibizione dell'apoptosi - conversione di pro carcinogeno in carcinogeno, etc. Marnett LJ. Prostaglandins Other Lipid Mediat UV

30 acido trans - urocanico UCA acido trans - urocanico UCA importante componente del corneo importante componente del corneo assorbe UV assorbe UV fotoisomerizzazione fotoisomerizzazione cis-UCA cis-UCA * Finlay-Jones JJ et al. Australas J Dermatol 1997

31 cis-UCA immunomodulazione coinvolto nella inibizione della immunomodulazione coinvolto nella inibizione della immunità tumorale immunità tumorale * Finlay-Jones JJ et al. Australas J Dermatol 1997

32 Cis-urocanico riduce funzionalità delle Langerhans prod. PGE 2 prod. PGE 2 inibizione ipersensibilità ritardata inibizione ipersensibilità ritardata UCA Acido trans-urocanico assorbe UV - non fotoprotezione

33 forma acido cis-urocanico (cis-UCA) nella cute fotoesposta fotoimmunomodulazione UV * Finlay-Jones JJ et al. Australas J Dermatol 1997 ritorna alla norma in pochi giorni

34 Iniziazione Promozione Progressione

35 UV derma segnali a segnali a fibroblasti fibroblasti (crescita, differenziazione, (crescita, differenziazione, senescenza, degenerazione,etc.) senescenza, degenerazione,etc.) alterazioni alterazioni fibre elastiche e collagene,etc. fibre elastiche e collagene,etc.

36 da sistemi da sistemi messi in moto dalla irradiazione stessa messi in moto dalla irradiazione stessa Molte alterazioni UV-indotte sono riparate Molte alterazioni UV-indotte sono riparate

37 alla irradiazione permette di utilizzare esposizioni UV in terapia Complessità delle risposte EFFETTO TERAPEUTICO (psoriasi, vitiligine,etc)

38 Alcune radiazioni dello spettro solare risultano utili risultano utili in alcune condizioni cutanee in alcune condizioni cutanee nella abituale condizione nella abituale condizione di esposizione solare di esposizione solare radiazione solare radiazione solare

39 FOTOPROTEZIONE SELETTIVA E MODULATA a seconda delle condizioni patologiche

40 Protezione molto alta / ultra photoaging photoaging prevenzione prevenzione cancerogenesi cancerogenesi UVB UVA

41 Protezione molto alta /ultra UVB UVA bambini adulti adulti esposizioni estreme esposizioni estreme per lunghezza e durata per lunghezza e durata

42 Protezione molto alta/ultra melasma lentigo lentigo rosacea rosacea cute sensibile cute sensibile cicatrici cicatrici

43 Dermatite atopica La protezione solare non dovrebbe escludere la radiazione UV utilizzata in terapia utilizzata in terapia La protezione solare non dovrebbe escludere la radiazione UV utilizzata in terapia utilizzata in terapia Per evitare eccessivo eritema: protezione per UVB Successivamente alle prime esposizioni : nessuna protezione nessuna protezione

44 Nessuna esposizione solare se : - prurito intenso - fotosensibilità - cute molto infiammata (veicolo appropriato per la cute atopica!) (veicolo appropriato per la cute atopica!) - Nessuna esposizione solare se : - prurito intenso - fotosensibilità - cute molto infiammata (veicolo appropriato per la cute atopica!) (veicolo appropriato per la cute atopica!) -

45 dosi suberitemigene di UV aumento della naturale protezione aumento della naturale protezione (barriera) (barriera) ed effetto terapeutico ed effetto terapeutico dosi suberitemigene di UV aumento della naturale protezione aumento della naturale protezione (barriera) (barriera) ed effetto terapeutico ed effetto terapeutico VitiligineVitiligine fotoprotezione? fotoprotezione?

46 protezione media o bassa UVBprotezione media o bassa UVB protezione media o bassa UVBprotezione media o bassa UVB protezione alta UVB e UVAprotezione alta UVB e UVA nella prolungata esposizione solare nella prolungata esposizione solare ( evitare effetto eritemigeno!) ( evitare effetto eritemigeno!)

47 recidive molto frequenti in autunno

48 ritorno al livello normale in giorni livelli di sebo fino a 4 volte di esposizione solare nei primi giorni di esposizione solare UVB Eur J Dermatol Changes of comedonal cytokines and sebum secretion after UV irradiation in acne patients J Dermatol Sci Effects of UV irradiation on the sebaceous gland and sebum secretion in hamsters – Akitomo Y, et al

49 incremento della comedogenesi dopo irradiazione UV incremento della comedogenesi dopo irradiazione UV UVB Eur J Dermatol 2002 Eur J Dermatol 2002 Changes of comedonal cytokines and sebum secretion after UV irradiation in acne patients Changes of comedonal cytokines and sebum secretion after UV irradiation in acne patients

50 UVB IL-1 in cheratinociti in coltura* Effect of ultraviolet A on IL-1 production by ultraviolet B in cultured human keratinocytes. Chung JH, Youn JI. J Dermatol Sci 1995 * Effect of ultraviolet A on IL-1 production by ultraviolet B in cultured human keratinocytes. Chung JH, Youn JI. J Dermatol Sci 1995 UVA IL-1 contrasta azione “infiammatoria” dell’UVB

51 Kondo S, Jimbow K. Dose-dependent induction of IL-12 but not IL-10 from human keratinocytes after exposure to ultraviolet light A. J Cell Physiol 1998 * Kondo S, Jimbow K. Dose-dependent induction of IL-12 but not IL-10 from human keratinocytes after exposure to ultraviolet light A. J Cell Physiol 1998 IL-10 effetto antinfiammatorio su comedoni **Changes of comedonal cytokines and sebum secretion after UV irradiation in acne patients - Suh DH, Kwon TE, Youn JI. - Eur J Dermatol 2002 UVA induzione di citochine IL-10 e IL-12 *

52 VIS attività antinfiammatoria - attività antinfiammatoria - anche antibatterica - anche antibatterica * A Phototherapy with blue (415 nm) and red (660 nm) light in the treatment of acne vulgaris - Papageorgiou P, Katsambas A, Chu -Br J Dermatol 2000 * A Phototherapy with blue (415 nm) and red (660 nm) light in the treatment of acne vulgaris - Papageorgiou P, Katsambas A, Chu -Br J Dermatol 2000 **The effective treatment of acne vulgaris by a high-intensity, narrow band nm light source. Elman M, Slatkine M, Harth Y. - J Cosmet Laser Ther 2003 **The effective treatment of acne vulgaris by a high-intensity, narrow band nm light source. Elman M, Slatkine M, Harth Y. - J Cosmet Laser Ther 2003 luce blu (415 nm) (415 nm) luce luce rossa (660 nm)

53 UVA effetto antinfiammatorio -cosmetico e pigmentogeno radiazioni solari utili VIS - attività antinfiammatoria - attività antinfiammatoria antibatterica ? antibatterica ?

54 primi giorni di esposizione solare: protezione UVB - primi giorni di esposizione solare: protezione UVB

55 successive 2-3 settimane: - successive 2-3 settimane: nessuna protezione solare nessuna protezione solare effetti positivi di UVA effetti positivi di UVA

56 protezione media o alta UVB protezione media o alta UVB limitare - iperproliferazione cheratinociti - iperproliferazione cheratinociti (dopo iniziale depressione) - comedogenesi (dopo iniziale depressione) - comedogenesi protezione UVA ? bassa o nessuna protezione dallo stress ossidativo da prolungata esposizione da prolungata esposizione

57 per l’acne poter disporre sola protezione verso UVB ?

58 UV La esposizione graduale ad UV induce: ispessimento del corneo “hardening” pigmentazione UV La esposizione graduale ad UV induce: ispessimento del corneo “hardening” pigmentazione

59 . prevenzione con irradiazione“hardening” PUVA e UVB. prevenzione con irradiazione“hardening” PUVA e UVB Orticaria solare VIS (da blu a verde) / UVA e/o UVB

60 “hardening” :PUVA o irr.UVB UVA / UVA e UVB / UVB protezione protezione con solari verso UVB UVA UVB e UVA protezione protezione con solari verso UVB UVA UVB e UVA Lucite estiva benigna - PMLE

61 FOTOPROTEZIONE POST-TERAPEUTICA DI TUMORI CUTANEI

62 Uguale fotoprotezione nei pazienti trattati per basalioma cheratosi attinica spinalioma melanoma ?

63 TUMORI CUTANEI : multistep carcinogenesi Iniziazione (reversibile) prima modificazione genica Promozione (reversibile) Progressione (irreversibile) cambiamenti proliferativi trasformazione neoplastica

64 circa l’80% dell’esposizione totale UV viene accumulata fino ai 20 anni * *Parisi A.V. et al., Phoder Photoimm Photomed 2000 Iniziazione Promozione Progressione

65 irradiazione continuativa intermittente intensa BCCCMM SCC

66 1- Mutazioni del gene p53 1- Mutazioni del gene p53 cute normale 14% cute normale 14% cute danneggiata dal sole 38,5% cute danneggiata dal sole 38,5% Einspahr Jg et al. Neoplasia 1999

67 mutazioni del gene p53 elevata incidenza - cheratosi attinica 54% - cheratosi attinica 54% - carcinoma squamocellulare 69% - carcinoma squamocellulare 69% Einspahr Jg et al. Neoplasia 1999

68 progressione cheratosi carcinoma progressione cheratosi carcinoma Mortier L et al. Cancer Lett Tsukifuji et al. Br J Cancer p16 (INK4a) tumor soppressor - p16 (INK4a) tumor soppressor - espressione di MMP-1 mRNA (metalloproteinasi) evento precoce

69 periodo di latenza : anni periodo di latenza : anni Parisi AV et al. Photoderm Photoimmunol Photomed 2001 cheratosi attiniche carcinoma 5%

70 cascata alterazioni immunologiche depressione risposta immunitaria locale e sistemica UV UV modulazione modulazione Skin Associated Lymphoid Tissues

71 UV 2 - Sorveglianza immunitaria Tumori cutanei UV 2 - Sorveglianza immunitaria Tumori cutanei (promozione) G.Monfrecola

72 Variabili individualiVariabili individuali eta’, fototipo eta’, fototipo fotodanno preesistente fotodanno preesistente Variabili comportamentaliVariabili comportamentali frequenza fotoesposizione frequenza fotoesposizione Tipo di neoplasiaTipo di neoplasia ruolo della irradiazione ruolo della irradiazione solare solare Fotoprotezione Fotoprotezione dei soggetti trattati per epitelioma o melanoma

73 Le caratteristiche fenotipiche (colore, fototipo, etc) (colore, fototipo, etc) relazione con rischio fotodanno rischio fotodanno Variabili individualiVariabili individuali

74 fenilalanina tirosina diidrossifenilalanina (DOPA) dopachinone eumelanine cisteinildopa feomelanine fenilalanina-idrossilasi tirosinasi G.Monfrecola

75 rapporto eumelanine / feomelanine eumelanine / feomelanine sensibilità ad UV = feomelanine * Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998

76 GENE GENE codifica per la proteina del codifica per la proteina del recettore MCR1 dell’MSH recettore MCR1 dell’MSH Gene ID Feb-2007 Gene ID Feb-2007 CONTROLLO MELANOGENESI

77 Queste generano radicali liberi generano radicali liberi in seguito a irradiazione in seguito a irradiazione contribuiscono ad un incremento del danno contribuiscono ad un incremento del danno cutaneo indotto da UV cutaneo indotto da UV Gene ID Feb-2007 Gene ID Feb-2007

78 recettore MCR1 recettore MCR1 fattore principale fattore principale determinante la determinante la sensibilità alla radiazione solare sensibilità alla radiazione solare Gene ID Feb-2007

79 L’ormone MSH legandosi al suo recettore legandosi al suo recettore MCR1 stimola la produzione di stimola la produzione di eumelanina eumelanina

80 La esposizione solare - attraverso l'attivazione di MC1R - aumenta la sintesi della aumenta la sintesi della eumelanina eumelanina che è fotoprotettiva che è fotoprotettiva Gene ID Feb-2007

81 isotipo MC1R 317 isotipo MC1R 317 aumenta l'espressione aumenta l'espressione di fattori della sintesi della melanina di fattori della sintesi della melanina isotipo MC1R 350 isotipo MC1R 350 inibisce questa espressione inibisce questa espressione e agisce come regolatore negativo e agisce come regolatore negativo della pigmentazione cutanea della pigmentazione cutanea Regulation of constitutive and UVR-induced skin pigmentation by melanocortin 1 receptor isoforms. FASEB J Sep;20(11): Rouzaud F, et al FASEB J Sep;20(11): Rouzaud F, et alRouzaud FRouzaud F

82 soggetti scarsamente pigmentanti soggetti scarsamente pigmentanti soggetti che pigmentano bene soggetti che pigmentano bene Melanoma  Melanoma 

83 Variabili comportamentali Variabili comportamentali frequenza di esposizione modalità e tempi di esposizione sede anatomica viso tronco estremità inferiori,etc

84 Tipo di neoplasiaTipo di neoplasia e irradiazione e irradiazione solare solare

85 Recidive e/o nuove neoplasie Recidive e/o nuove neoplasiecorrelate caratteristiche biologichecaratteristiche biologiche e genetiche dose e modalitàdose e modalità di irradiazione

86 Nei soggetti capaci di una Nei soggetti capaci di una buona abbronzatura buona abbronzatura l’aumento dell’esposizione solare l’aumento dell’esposizione solare (anche durante l’ infanzia) (anche durante l’ infanzia) costituirebbe costituirebbe elemento di protezione * elemento di protezione * *White E, et al. Am J Epidemiol 1994

87 Esposizione occupazionale continuativa Esposizione occupazionale continuativa non fattore di rischio anzi anzi fattore di protezione * fattore di protezione * * Osterlind A et al. Int J Cancer 1988 Modalità di esposizione solare

88 Quale protezione?

89 Basalioma Melanoma fattori di rischio - esposizione intermittente e intensa -scottature solari

90 Protezione solare Protezione solare Basalioma Melanoma protezione in tutte le etàprotezione in tutte le età molto altamolto alta continuativa in rapporto allacontinuativa in rapporto alla attività attuale del soggetto attività attuale del soggetto

91 Protezione solare Protezione solare Cheratosi solare Carcinoma squamoso molto alta UVB e UVA molto alta UVB e UVA continuativa continuativa

92 Protezione solare Protezione solare molto alta/ultra molto alta/ ultra necessaria necessaria prevenire la promozione cancerosa iniziata nell’infanzia e/o nell’età adulta Nel paz. 70 +: non indispensabile non indispensabile

93  SCHERMO DELLA RADIAZIONE agenti fisici e chimici Strategie UV / Strategie di Prevenzione

94 **de Fine Olivarius et al. Acta Derm Venerol 1999 schermi fisici schermi fisici riducono marcatamente la formazione di la formazione di cis-UCA ** cis-UCA ** *Pasanen P et al.Photodermatol Photoimmunol Photomed 1990 *Kammeyer A et al.PhotochemPhotobiol 1997 Fotoprotezione Topica

95 Strategie UV / Strategie di Prevenzione  POTENZIAMENTO FOTOPROTEZIONE NATURALE: FOTOPROTEZIONE NATURALE: incremento dei sistemi di difesa (antiossidanti, etc) (antiossidanti, etc)  POTENZIAMENTO FOTOPROTEZIONE NATURALE: FOTOPROTEZIONE NATURALE: incremento dei sistemi di difesa (antiossidanti, etc) (antiossidanti, etc)

96 catalasicatalasi SOD derivaticisteinaderivaticisteina ascorbato -tocof. acetato -carotene STUDI DI FOTOPROTEZIONE TOPICA taurina  -glucano  TOPICI ANTIOSSIDANTI

97 UV + alfa tocoferolo 1% riduzione del 50 % dimeri timina* * Mc Vean M, Liebler DC. Carcinogenesis 1997 ** Gensler, Magdaleno et al.Nutr Cancer prevenzione del fotodanno DNA Fotoprotezione Topica Vit E - riduzione immunosoppressione UV**

98 tocoferolo acetato 10% - riduce l’eritema da UV * Nino M. et al. Ann It Dermatol 2002 Vit E Fotoprotezione Topica prima e dopo prima e dopo irradiazione UVB (uomo)* irradiazione UVB (uomo)*

99 Vit E - alfa tocoferolo applicazione topica ( uomo) diminuzione della formazione di - diminuzione della formazione di “sunburn cells” “sunburn cells” - riduzione di cellule apoptotiche - riduzione di cellule apoptotiche * Maalouf S et al. Mol Carcinog 2002 * De Rios et al. J Invest Dermatol 1978 ** Cesarini et al. Photochem Photobiol 1988

100 ASCORBATO rigenera radicali tocoferolo riserva attività antiossidante Fotoprotezione Topica

101 cambiando un singolo parametro del pool interdipendenza interdipendenza dei vari antiossidanti dei vari antiossidanti il sistema antiossidante endogeno può essere incrementato con incremento della capacità antiossidante totale

102 Es: applicazione alfa tocoferolo:Es: applicazione alfa tocoferolo: aumento di aumento di SOD SOD ascorbato ascorbato GSH GSH Jurkiewicz BA et al. J Invest Dermatol 1995

103 * Steenvoorden et al. Radiat Res 1998 * Steenvoorden et al. Radiat Res 1998 GSH etilestere - effetto fotoprotettivo - controllo dell’immunodepressione UV indotta Sistema GSH – Se - Tocoferolo

104 sviluppo di induttori* per aumentare l’espressione di - sviluppo di induttori* per aumentare l’espressione di - Heat Shock Proteins - Citochine - Citochine - applic.enzimi di riparazione DNA ** - applic.enzimi di riparazione DNA ** (Photolyase incapsulata in liposomi) (Photolyase incapsulata in liposomi) UV / strategie di prevenzione controllo dei meccanismi molecolari che inducono il fotodanno che inducono il fotodanno * Trautinger F. J Photochem Photobiol B 2001 ** Stege H. J Photochem Photobiol B 2001

105 La supplementazione orale con sistemi antiossidanti è oggi basata su alcuni convincenti studi Le dimostrazioni tuttavia presentano notevoli difficoltà -per la complessità delle variabili e dei fattori in causa -perché sono pochi gli endpoint determinabili (MED, elastosi, sunburn cells, pigmentazione, etc.)

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