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LA NEUTROPENIA FEBBRILE Anna Marina Liberati Istituto di Medicina Interna e Scienze Oncologiche Policlinico Monteluce Perugia.

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1 LA NEUTROPENIA FEBBRILE Anna Marina Liberati Istituto di Medicina Interna e Scienze Oncologiche Policlinico Monteluce Perugia

2 ORIGINE DELLE INFEZIONI NEL PAZIENTE ONCOEMATOLOGICO MALATTIA DI BASE TERAPIA ANTIBIOTICA CHEMIOTERAPIA Aria Contatti Cibo Acqua COLONIZZAZIONE Virulenza Microbica Difese dellospite Alterazione barriere INFEZIONE

3 LE INFEZIONI NEL PAZIENTE ONCOEMATOLOGICO ALTA MORBIDITA E MORTALITA CAUSA DI GRAVE COMPROMISSIONE DELLA QUALITA DELLA VITA COSTI ELEVATI CONNESSI

4 FATTORI PREDISPONENTI ALLE INFEZIONI NEL PAZIENTE NEOPLASTICO ALTERAZIONE DELLE BARRIERE MECCANICHE GRANULOCITOPENIA; IMMUNITA CELLULARE; IMMUNITA UMORALE; FUNZIONE SPLENICA. COLONIZZAZIONE BATTERICA NOSOCOMIALE LESIONI OSTRUTTIVE; ALTERAZIONI DEL S.N.C. ALTERAZIONE DEL SISTEMA LINFOIDE: ALTRE CAUSE DIPENDENTI DALLA NEOPLASIA

5 PREDOMINANT PATHOGENS IN COMPROMISED PATIENTS: ASSOCIATION WITH SELECTED DEFECTS IN HOST DEFENCE (Rubin M et al. in Hematology: basic principles. Churchill Livingstone)

6 LE CARATTERISTICHE DELLOSPITE Alto rischio vs. Basso rischio VARIABILI DA TENERE PRESENTI: Neutropenia ( durata, andamento, entità ); Malattia di base ( LA, TMO, vs. Linf.,T. solidi ); Comorbidità.

7 FATTORI DETERMINANTI LA FASCIA DI RISCHIO Neutropenia < 500/mmc < 7 giorni durata < 7 giorni durata <500/mmc > 7 giorni durata Neoplasia Controllata Tum.solidi, linfomi Non Controllata Leucosi acute, TMO Fatt. di ComorbiditàAssentiPresenti BASSO RISCHIO ALTO RISCHIO

8 Acute Leukemia and HSCT Gimema 2005 Solid Tumor and Lymphoma Cullen 2005 Febrile Episodes308/363 (80%)62/784 (8%) New England Journal of Medicine, 2005 ALTO Rischio BASSO Rischio

9 GRAM-POSITIVI LEPIDEMIOLOGIA BATTERICA GRAM-NEGATIVI vs.

10 Studi GIMEMA Infection program ( ) AGENTI EZIOLOGICI DELLE BATTERIEMIE TOTALE BATTERIEMIE595 (100%) GRAM-POSITIVI396 (67%) GRAM-NEGATIVI143 (24%) FUO56 (9%) 2217 EPISODI FEBBRILI ESAMINATI 79 % Leucosi Acute 100% Neutropenia ad alto rischio

11 BATTERIEMIE STUDI GIMEMA I, II, IV, VI Anni

12 Andamento nel tempo delle batteriemie monomicrobiche negli studi dellIATCG- EORTC

13 POSSIBILI CAUSE LEGATE ALLINCREMETO DI INFEZIONI DA GRAM-POSITIVI NEI PAZIENTI NEUTROPENICI l Schemi di chemioterapia più aggressivi l Ospedalizzazioni protratte l Grave neutropenia l Mucosite l Maggiore uso di dispositivi/manovre invasive CVC l Uso estensivo di antibiotici Profilassi (chinoloni, cotrimoxazolo) Terapia (antibiotici ad ampio spettro p.e. Cefalosporine III° generazione) l Infezioni virali (herpes simplex) Alterazione dellintegrità dele barriere mucose

14 Acute Leukemia and HSCT patients Characteristic of bacterial isolates Bucaneve and GIMEMA. New England Journal of Medicine, % 33% 4%

15 DUE PRINCIPALI TIPI DI APPROCCIO TRATTAMENTO (TERAPIA) PREVENZIONE (PROFILASSI)

16 TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA

17 nelle caratteristiche della popolazione da trattare (ospite) nella epidemiologia batterica nella disponibilità di nuovi farmaci LE STRATEGIE DI INTERVENTO SULLE INFEZIONI NEL PAZIENTE ONCOEMATOLOGICO HANNO SUBITO NEL TEMPO MODIFICAZIONI IMPORTANTI IN RAGIONE DI CAMBIAMENTI INTERVENUTI:

18 TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA : RAGIONI ACCETTABILI DIFFICOLTA DIAGNOSTICA : clinica oligo-paucisintomatica; clinica oligo-paucisintomatica; esami strumentali non disponibili in tempi brevi o non fattibili; esami strumentali non disponibili in tempi brevi o non fattibili; esami microbiologici non disponibili in tempi brevi o non fattibili. esami microbiologici non disponibili in tempi brevi o non fattibili. ATTESA GIUDICATA INACCETTABILE : per i tempi troppo lunghi richiesti dagli accertamenti per i tempi troppo lunghi richiesti dagli accertamenti strumentali-laboratoristici; strumentali-laboratoristici; per la gravita delle condizioni del paziente; per la gravita delle condizioni del paziente; per le caratteristiche del paziente (alto rischio). per le caratteristiche del paziente (alto rischio).

19 TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA: CARATTERISTICHE 1. Ampio spettro, diretto contro tutti i potenziali patogeni batterici (conoscere lepidemiologia locale e dellospite) 2. Elevati livelli di batteriocidia 3. Efficacia nei neutropenici 4. Scarsa tossicità 5. Basso potenziale di emergenza di resistenze 6. Livelli plasmatici monitorabili 7 Basso costo

20 TERAPIA Orale: Amoxicillina/Ac. Clavulanico+Ciprofloxacin MONOTERAPIA e.v. : Ceftazidime, Imipenem, Meropenem, Cefepime, Piperacillina-Tazobactam TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA: POSSIBILI OPZIONI +/- GLICOPEPTIDE (Vancomicina, Teicoplanina) TERAPIA COMBINATA e.v.: Beta-lattamico antipseudomonas/Carbapenemico + Aminoglicoside +/- GLICOPEPTIDE (Vancomicina, Teicoplanina)

21 FATTORI DETERMINANTI LA FASCIA DI RISCHIO Neutropenia < 500/mmc < 7 giorni durata < 7 giorni durata <500/mmc > 7 giorni durata Neoplasia Controllata Tum.solidi, linfomi Non Controllata Leucosi acute, TMO Fatt. di ComorbiditàAssentiPresenti BASSO RISCHIO ALTO RISCHIO

22 MONOTERAPIA e.v./orale - terapia e.v. ambulatoriale - terapia sequenziale : e.v. orale - terapia orale iniziale TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA: POSSIBILI OPZIONI PER IL PAZIENTE NEUTROPENICO BASSO RISCHIO

23 l TERAPIA COMBINATA e.v.: –Beta-lattamico antipseudomonas/ carbapenemico + Aminoglicoside l MONOTERAPIA e.v. : –Ceftazidime, Imipenem, Meropenem, Cefepime, Piperacillina-Tazobactam l +/- GLICOPEPTIDE (Vancomicina, Teicoplanina) TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA: POSSIBILI OPZIONI PER IL PAZIENTE NEUTROPENICO ALTO RISCHIO

24

25 Piperacillin/ Tazob.

26 E UTILE ASSOCIARE UN GLICOPEPTIDE NELLO SCHEMA DI TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA DI PRIMA LINEA ?

27 Piperacillin/ Tazob.

28 l Studi clinici randomizzati (17) l Metaanalisi –Paul et al JAC 2005; 55: –Vardakas Lancet Infect Dis 2005; 5: l linee guida Luso dei glicopeptidi nel paziente neutropenico

29 Luso dei glicopeptidi nel paziente neutropenico: STUDI CLINICI RANDOMIZZATI STUDIO/AnnoNumero PazientiAntibioticoGlicopeptide Karp Ticar.gentaVANCO Del Favero Cefta-amikaTEICO EORTC Cefta-amikaVANCO Novakova CeftaVANCO Ramphal CeftaVANCO Pico CeftaVANCO Micozzi Pipera-amikaTEICO Shenep Ticar-amikaTicar/clav-amika + Glicop. Meunier Cefta-amikaCefta + Glicop. Viscoli Cefta-amikaCefta + Glicop. Marie CeftaCefta-amika – Glicop. Riikonen ImipenemCefta + Glicop. Bosseray ImipenemCefta + Glicop. Spencer Pip-GentaAztreonam + Glicop. Kelsey Pip-GentaCefta + Glicop. Micozzi Pip-amikaPip/Tazo-amika + Glicop. Granowetter Carbeni-cefalo-gentaCefta + Glicop.

30 A better outcome regarding treatment success, without modification of the initial regimen, was accomplished with the inclusion of a glycopeptide in the empirical therapy; this better outcome applied to the full set of studied patients (OR=1·63, 95% CI 1·17–2·28), as well as in three important subsets of patientsthose with microbiologically documented infections (2·03, 1·39–2·97), patients with bacteraemia (1·80, 1·23–2·63), and patients with severe neutropenia, defined as a white blood cell count below 100 cells/µL (2·24, 1·15–4·39). However, mortality was not different in the compared groups (0·67, 0·42–1·05). Overall treatment success was not different if a glycopeptide was added to the antimicrobial regimen in the case of continuation of fever 72 hours or more after the start of treatment (1·02, 0·68–1·52). Also, the inclusion of a glycopeptide in the empirical regimen did not lead to a difference regarding time to defervesence. Adverse effects (4·98, 2·91–8·55), including nephrotoxicity (2·10, 1·12–3·95), were more common in the group receiving a glycopeptide as part of the empirical treatment. In conclusion, our meta- analysis suggests that there are good reasons why glycopeptides should not be routinely used as part of the initial empirical treatment of febrile neutropenic patients. CONCLUSIONI 1) 2a) 2b) 3)

31 QUANDO E UTILE ASSOCIARE UN GLICOPEPTIDE NELLO SCHEMA DI TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA DI PRIMA LINEA ?

32 Piperacillin/ Tazob.

33 INCLUSION OF A GLYCOPEPTIDE IN THE INITIAL EMPIRICAL THERAPY REGIMEN (CDC, 1995) l Clinically suspected serious catheter related infections (e.g. bacteremia, cellulitis) l Known colonization with penicillin-resistant S. aureus l Positive results of blood culture for gram-positive bacteria before final identification and susceptibility testing l Hypotension or other evidence of cardiovascular impairment

34 INCLUSION OF A GLYCOPEPTIDE IN THE INITIAL EMPIRICAL THERAPY REGIMEN (IDSA, 2002) l Development of hypotension or shock l Known colonisation with MRSA or Penic. Resistant Pneumococcus l Positive results for G+ before identification l Clinically supected serious Catheter related infection (e.g cellulitis, bacteremia) l (Institutions with high rate of infections due to MRSA or Penic. Resistant Strept.)

35 FATTORI CHE INFLUENZANO LA INTRODUZIONE PRECOCE DI UN GLICOPEPTIDE NEI PAZIENTI NEUTROPENICI: RISULTATI DEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI l PRO Situazione epidemiologica (resistenze) Sospetta/accertata infezione del catetere venoso centrale Colonizzazione da parte di germi penicillinocefalosporin resistenti Minor numero di infezioni successive (superinfezioni, reinfezioni) Migliori risposta nel caso di pazienti con neutropenia prolungata l CONTRO Relativamente bassa letalità delle infezioni da gram-positivi Risposta clinica positiva (miglioramento del quadro clinico, bassa mortalità) se i glicopeptidi introdotti dopo la documentazione microbiologica Maggiore tossicità Maggiori costi

36 E UTILE ASSOCIARE UN GLICOPEPTIDE IN CASO DI FEBBRE PERSISTENTE NON RESPONSIVA AD UN TRATTAMENTO ANTIBIOTICO DI PRIMA LINEA?

37 ADDITION OF A GLYCOPEPTIDE IN PERSISTENTLY FEBRILE NEUTROPENIC PATIENTS (IDSA, 2002) l Development of hypotension or shock l Documented infections due to Gram + resistant to broad-spectrum antibiotics l Clinically documented infections potentially due to Gram + resistant bacteria (e.g Catheter related infection or cellulitis)

38 CONCLUSIONI - 1

39 CONCLUSIONI - 2

40 Quali sono i vantaggi ed il razionale dellassociazione beta-lattamico + aminoglicoside ?

41 Uso degli antibiotici nei pazienti neutropenici oncoematologici: Razionale della associazione beta-lattamico + aminoglicoside Copertura antibiotica ampio spettro; Copertura antibiotica ampio spettro; concentrazioni battericide; concentrazioni battericide; effetto sinergico; effetto sinergico; prevenzione delle resistenze. prevenzione delle resistenze.

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43 Clinical Infectious Diseases 2001; 33:

44 Paul M, Soares-Weiser K, Grozinsky S, Leibovici L The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 3 46 RCT; 7642 patients; 583 bacteremic episodes; 58 with Ps. aeruginosa Betalactam monotherapy versus betalactam- aminoglycoside combination therapy in cancer patients with neutropenia

45 l Primary outcome measure: all cause mortality No significant difference between monotherapy and combination (also in six subgroups): RR 0.85 l Secondary outcome measure: treatment failure no difference in 9 trials comparing the same betalactam RR 1.12 advantage to monotherapy in 37 trials comparing different betalactams (mainly for patients with documented infection or with hemat. malignancy) RR 0.86 advantage to combination treatment in patients with severe neutropenia RR 1.49 l Superinfections bacterial: no difference fungal: more frequent in combination group (not significantly different) l Adverse events significantly more frequent in combination group RR 0.42 for nephrotoxicity (risk higher also in trials using OD regimens- RR 0.20) discontinuation of study drugs more often in combination group Paul M, et al. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 3. Results

46 Monotherapy or aminoglycoside-containing combinations for empirical treatment of febrile neutropenic patients: a meta-analysis Furno P, Bucaneve G, Del Favero A The Lancet Infectious Diseases, Vol 2, April RCT, 4795 febrile episodes, subset of 1029 bacteremic episodes Monotherapy is as effective as combination of betalactam plus aminoglycoside

47 E obbligatoriamente necessario usare un aminoglicoside nel trattamento di prima linea del paziente neutropenico febbrile ? Nessun vantaggio della terapia di combinazione (beta-lattamico + AG) AG aumenta la tossicità ed il costo della terapia

48 Quale è la migliore modalità di somministrazione degli aminoglicosidi nei pazienti neutropenici (monosomministrazione o dosi multiple) ? Meta-analysis (Hatala et al., CID, 1997, May; 24, (5), p Meta-analysis (Hatala et al., CID, 1997, May; 24, (5), p Comparison of Once Daily dosing with standard multiple dosing regimen Singola somministrazione giornaliera è efficace nei pazienti neutropenici Singola somministrazione giornaliera è efficace nei pazienti neutropenici

49 Quando utilizzare un beta-lattamico anti-pseudomonas ?

50 l National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (v ) Combinazione con beta-lattamico antipseunomonas se : - Documentazione di una infezione da Pseudomonas spp - Rischio elevato di infezioni da Ps. aeruginosa (infezione precedente, ectima gangrenoso, sospetto di infezione invasiva) - Paziente clinicamente instabile (p.e. ipotensione) con febbre persistente

51 l Infectious Disease Society of America ( Hughes et al., 2002 ) Combinazione con beta-lattamico antipseunomonas se : - Quadro infettivo in progressivo peggioramento. - Documentazione di una infezione da Gram-negativo resistente

52 l AGIHO/DGHO (Link et al. 2003) Combinazione con beta-lattamico antipseunomonas se : - Quadro infettivo in progressivo peggioramento. - Documentazione di una infezione da Gram-negativo resistente

53 l Profilassi con chinoloni in pazienti ad alto rischio, non dati conclusivi sui pazienti a basso rischio (terapia precoce o profilassi ?) l Terapia orale possibile nei pazienti a basso rischio l Glicopeptidi da usare in seconda linea quando documentata o forte sospetto di infezione da gram+ MR. l Aminoglicoside possibilmente utile in alcune circostanze (shock, infezione documentata da Pseudomonas); utilizzare la dose singola giornaliera. l Monoterapia con betalattamici antipseudomonas possibile nei pazienti ad alto rischioCONCLUSIONI

54 CHEMIOPROFILASSI E INFEZIONI DA GRAM-POSITIVI

55 Oral versus intravenous empirical antimicrobial therapy for fever in patients with granulocytopenia who are receiving cancer chemotherapy. Kern WV, Cometta A, De Bock R, Langenaeken J, Paesmans M, Gaya H International Antimicrobial Therapy Cooperative Group of the EORTC New England Journal of Medicine, 1999; 341 (5): episodi febbrili : Terapia orale (Ciprofloxacin + Amocicillina/Ac. Clavulanico) Terapia e.v. (Ceftriaxone + Amikacina) RISPOSTA : Terapia Orale, 86% di successi; Terapia e.v., 84% di successi. Nessun paziente deceduto in entrambe i gruppi di trattamento. Buona tollerabilità di entrambe i regimi......CONCLUSIONS: In low-risk patients with cancer who have fever and granulocytopenia, oral therapy with ciprofloxacin plus amoxicillin-clavulanate is as effective as intravenous therapy.....

56 A double-blind comparison of empirical oral and intravenous antibiotic therapy for low-risk febrile patients with neutropenia during cancer chemotherapy. Freifeld A, Marchigiani D, Walsh T, Chanock S, Lewis L, Hiemenz J, Hiemenz S, Hicks JE, Gill V, Steinberg SM, Pizzo PA National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA. New England Journal of Medicine, 1999; 341 (5): episodi febbrili : Terapia orale (Ciprofloxacin oral e+ Amoxicillina/Ac. Clavulanico); Terapia e.v. (Ceftazidime). RISPOSTA : Terapia Orale, 71% di successi; Terapia e.v., 67% di successi. Nessun paziente deceduto in entrambe i gruppi di trattamento. Tollerabilità peggiore (16% vs. 8%) per lo schema orale..... CONCLUSIONS: In hospitalized low-risk patients who have fever and neutropenia during cancer chemotherapy, empirical therapy with oral ciprofloxacin and amoxicillin-clavulanate is safe and effective...

57 Studi GIMEMA Infection program ( ) AGENTI EZIOLOGICI DELLE BATTERIEMIE TOTALE BATTERIEMIE595 (100%) GRAM-POSITIVI396 (67%) GRAM-NEGATIVI143 (24%) FUO56 (9%) V° IBAT, Napoli EPISODI FEBBRILI ESAMINATI 79 % Leucosi Acute 100% Neutropenia ad alto rischio >80% profilassi con chinoloni

58 SINGLE AGENT GRAM-POSITIVE BACTEREMIAS. GIMEMA TRIALS I, II, IV, VI (61)(102)(138)(166)

59 Cullen et al. New England Journal of Medicine, 2005 Death 18 (2)

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61 Piperacillin/ Tazob.

62 Neutropenia moderata (>500/cmm) Neutropenia di breve durata (< 7 days) No comorbidità (ipotensione, alterazione dello stato di coscienza, insuff. respiratoria, insuff. renale-epatica, disidratazione etc.) Neoplasia controllata (tumori solidi, linfomi) CARATTERISTICHE DEI PAZIENTI NEUTROPENICI A BASSO RISCHIO

63 CARATTERISTICHE DEI PAZIENTI NEUTROPENICI AD ALTO RISCHIO Neutropenia profonda (< 500/cmm) Neutropenia prolugata (> 7 days) Precedenti ospedalizzazioni Neoplasia non controllata (LA, TMO) Comorbidità (ipotensione, alterazione dello stato di coscienza, insuff. respiratoria, insuff. renale-epatica, disidratazione etc.) Mucosite

64 TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA Terapia antibiotica instaurata in assenza di una documentazione certa di una sindrome infettiva e/o della sua eziologia La Terapia è iniziata sulla base di una ipotesi diagnostica formulata in base : - alle caratteristiche del quadro clinico. - allepidemiologia prevalente - alle caratteristiche dellospite.

65 TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA : RAGIONI INACCETTABILI LA TERAPIA EMPIRICA NON PUO E NON DEVE ESSERE : un riflesso prescrittivo automatico alla presenza o comparsa di febbre; un sostituto improprio ad una attenta, continua, coscienziosa valutazione del paziente; impiego profilattico di copertura.

66 nelle caratteristiche della popolazione da trattare (ospite) nella epidemiologia batterica nella disponibilità di nuovi farmaci LE STRATEGIE DI INTERVENTO SULLE INFEZIONI NEL PAZIENTE ONCOEMATOLOGICO HANNO SUBITO NEL TEMPO MODIFICAZIONI IMPORTANTI IN RAGIONE DI CAMBIAMENTI INTERVENUTI :

67 CID 2003:37

68 Vancomycin added to empirical combination antibiotic therapy for fever in granulocytopenic cancer patients. European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) International Antimicrobial Therapy Cooperative Group and the National Cancer Institute of Canada-Clinical Trials Group. EORTC/IATG J Infect Dis May;163(5): Ceftaz + AmikaCefta+Amika+VancoP Gram+ bacterem.29/68 (43%)48/67 (72%)0.01 Deaths in the first 3 days 00

69 META-ANALYSIS* 3416 patients FluoroquinolonePlacebo/No TreatmentRR (95%CI)P Overall79/1708 (4.6%)279/1708 (16%)0.29 ( )<0.001 AL, BMT (HSCT)64/673 (9.5%)194/668 (29%)0.33 ( )<0.001 Solid Tumors14/969 (1.4%)64/964 (6.6%)0.23 ( )<0.001 META-ANALYSIS* 2949 patients FluoroquinolonePlacebo/No TreatmentRR (95%CI)P Overall40/1476 (2.7%)18/1473 (8%)0.35 ( )0.005 AL, BMT (HSCT)38/598 (6.3%)106/592 (17.9%)0.36 ( )<0.001 Solid Tumors2/842 (0.2%)8/840 (0.9%)0.32 ( )0.11 * Including GIMEMA and Cullen Trials, 2005 * Including GIMEMA ans Cullen Trials, 2005 Leibovici, data not published, 2005 Gram-negative Infections (2) Gram-negative Infections Gram-negative Bacteremias

70 META-ANALYSIS* 3413 patients FluoroquinolonePlacebo/No TreatmentRR (95%CI)P Overall109/1708 (6.3%)295/1705 (17%)0.38 ( )<0.001 AL, BMT (HSCT)91/680 (13.3%)204/679 (30%)0.45 ( )<0.001 Solid Tumors17/969 (1.7%)74/961 (7.7%)0.24 ( )<0.001 META-ANALYSIS* 2949 patients FluoroquinolonePlacebo/No TreatmentRR (95%CI)P Overall114/1476 (7.7%)147/1473 (9.9%)0.77 ( )0.03 AL, BMT (HSCT)108/605 (17.8%)133/603 (22%)0.81 ( )0.07 Solid Tumors4/842 (0.47%)12/840 (1.4%)0.35 ( )0.07 * Including GIMEMA and Cullen Trials, 2005 * Including GIMEMA ans Cullen Trials, 2005 Leibovici, data not published, 2005 Gram-positive Infections (2) Gram-positive Infections Gram-positive Bacteremias

71 PREVENZIONE

72 PREVENZIONE DELLE INFEZIONI NEL PAZIENTE ONCOEMATOLOGICO (Strategie) l RAFFORZARE LE DIFESE DELLOSPITE - mandare in remissione la malattia di base - granulociti - nutrizione l EVITARE LA ROTTURA DELLE BARRIERE - procedure invasive - care dei cateteri l RIDURRE ACQUISIZIONE DI NUOVI PATOGENI - lavaggio accurato delle mani - carica microbica cibo - ambiente protetto l SOPPRIMERE I MICROORGANISMI COLONIZZANTI - decontaminazione Totale - decontaminazione Selettiva

73 PROFILASSI ANTIBATTERICA: Presupposti l 80% dei patogeni responsabili delle infezioni è di origine endogena l Le infezioni sono causate in prevalenza da microorganismi colonizzanti il tratto intestinale l linvasione del torrente circolatorio avviene attraverso le mucose danneggiate dalla chemioterapia

74 CHEMIOPROFILASSI ANTIBIOTICA NEL PAZIENTE ONCOEMATOLOGICO l DECONTAMINAZIONE TOTALE CON ANTIBIOTICI NON ASSORBIBILI - scarso o nullo assorbimento sistemico - azione locale - sterilizzazione totale l DECONTAMINAZIONE SELETTIVA - assorbimento sistemico - azione locale e sistemica - risparmio della flora anaerobia intestinale

75 Selective decontamination of the digestive tract: general principles. Van der Waaij D Eur J Cancer Clin Oncol 1988;24 Suppl 1:S1-4 RESISTENZA ALLA COLONIZZAZIONE - Capacità da parte della flora microbica intestinale di prevenire la sovracrescita e/o colonizzazione intestinale da parte di germi potenzialmente patogeni - Tale capacità risiede nella componente anaerobica della flora intestinale

76 DECONTAMINAZIONE SELETTIVA COTRIMOXAZOLO FLUOROCHINOLONI Norfloxacin Ciprofloxacin Ofloxacin Enoxacin

77 FLUOROCHINOLONI l ampio spettro antibatterico (in particolare gram -) l buon assorbimento l elevata concentrazione fecale l elevata attivita battericida sistemica l risparmio della flora anaerobia intestinale l non frequente comparsa di ceppi resistenti (?) l buona tollerabilità l basso costo

78 IDSA Guidelines 2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer Our recommendations for routine prophylaxis are, in a sense, paradoxical. Data supporting the prophylaxis with TMP-SMZ, quinolones,…… in reducing the number of infectious episodes during neutropenic period are adequate and would warrant a rating of A-I. However, concern about problem of emerging drug- resistant bacteria …. due to extensive antibiotic use, plus the fact that such prophylaxis has not been shown to consistently reduce mortality rates, leads to the raccomandation that routine prophylaxis with these drugs in neutropenic patients be avoided….

79 Quinolone prophylaxis : Publications META-ANALYSES Anat Gafter-Gvili et al. Annals of Internal Medicine, 2005: 17 trials (1409 patients) Van de Wetering et al. European Journal of Cancer, 2005: : 8 trials (746 patients) CLINICAL TRIALS Bucaneve and GIMEMA New England Journal of Medicine, 2005(760 patients) Cullen et al. New England Journal of Medicine, 2005(1565 patients)

80 Febrile Episodes META-ANALYSIS 1409 patients Fluoroquinolone Placebo/No Treatment RRP Overall369/798 (46%)505/701 (72%)0.67 ( )<0.001 Anat Gafter Gvili et al. Annals of Internal Medicine, 2005 RCT: AL, HSCT 760 patients LevofloxacinPlaceboRRP Overall243/375 (65%)308/363 (85%)0.76 (0.70, 0.83)0.001 AL123/183 (67%)154/179 (86%)0.78 (0.69, 0.97)<0.001 HSCT129/192 (62%)154/184 (84%)0.80 (0.71, 0.90)<0.001 Bucaneve and GIMEMA New England Journal of Medicine, 2005 RCT: Solid Tumor 1565 patients LevofloxacinPlaceboRRP Firts Cycle27/781 (3.5%)62/784 (7.9%)0.44 ( )<0.001 Any Cycle84/781 (10.8%)19/784 (15.2)0.71 ( )0.01 Cullen et al. New England Journal of Medicine, 2005

81 NNT to avoid 1 Febrile Episode = 5 Acute Leukemia and HSCT patients Solid Tumor or Lymphomas NO HSCT NNT to avoid 1 Febrile Episode ( 1° cycle ) = 25 NNT to avoid 1 Febrile Episode/ any cycle = 70 Calculated according to the results of Cullen et al. New England Journal of Medicine, 2005 Bucaneve and GIMEMA. New England Journal of Medicine, 2005

82 Microbiologically Documented Infections : META-ANALYSIS 1409 patients Fluoroquinolone Placebo/No Treatment RRP Overall171/706 (24%)318/701 (45%)0.50 ( )<0.001 RCT: AL, autoHSCT 760 patients LevofloxacinPlaceboRR (95%CI)P Overall74/339 (22%)131/336 (39%)0.55 ( 0.43,0.71)<0.001 AL39/165 (24%)74/165 (45%)0.52 (0.38,0.72)<0.001 HSCT35/174 (20%)57/171 (33%)0.60 (0.41, 0.86)0.007 Anat Gafter Gvili et al. Annals of Internal Medicine, 2005 Bucaneve and GIMEMA New England Journal of Medicine, 2005 RCT: Solid Tumor 1565 patients Fluoroquinolone Placebo/No Treatment RRP Solid Tumors13/781 (1.6%)54/784 (6.8%)0.24 (0.13, 0.43)<0.001 Cullen et al. New England Journal of Medicine, 2005

83 RCT: AL, autoHSCT 760 patients LevofloxacinPlaceboRR (95%CI)P Total infections21/339 (6%)47/336 (14%)0.44 (0.27, 0.72)0.001 Bacteremias15/339 (4%)38/336 (11%)0.39 (0.21, 0.69)0.001 Gram-negative Infections (1) Bucaneve and GIMEMA New England Journal of Medicine, 2005 RCT: Solid Tumor 1565 patients LevofloxacinPlaceboRR (95%CI)P Total infections5/781 (0.6%)19/784 (2%)0.26 (0.09, 0.70)0.007 Bacteremias2/781 (0.2%)4/784 (0.5%)0.50 (0.09, 2.7)0.34 Cullen et al. New England Journal of Medicine, 2005

84 Gram-positive Infections (1) LevofloxacinPlaceboRR (95%CI)P Total infections42/339 (12%)61/336 (18%)0.68 (0.47, 0.98)0.04 Bacteremias37/339 (11%)54/336 (16%)0.67 (0.45, 1.00)0.06 Acute Leukemia and auto-HSCT Bucaneve and GIMEMA New England Journal of Medicine, 2005 LevofloxacinPlaceboRR (95%CI)P Total infections8/781 (1%)35/784 (4%)0.22 (0.10, 0.49)<0.01 Bacteremias3/781 (0.4%)9/784 (1.1%)0.33 (0.09, 1.2)0.07 Solid Tumors Cullen et al. New England Journal of Medicine, 2005

85 All Cause Mortality : Quinolone prophylaxis vs. Placebo or no treatment Anat Gafter Gvili et al. Annals of Internal Medicine, 2005 RR = 0.52 (95% CI ) 1244 patients

86 Infection related Mortality : Quinolone prophylaxis vs. Placebo or no treatment RR = 0.38 (95% CI ) Anat Gafter Gvili et al. Annals of Internal Medicine, patients

87 META-ANALYSIS* 3560 patients FluoroquinolonePlacebo/No TreatmentRR (95%CI)P Overall136/1794 (7.5%)217/1766 (12.2%)0.66 ( )<0.001 AL, BMT (HSCT)116/1360 (8.5%)182/1336 (13.6%)0.67 ( )<0.001 Solid Tumors6/196 (3%)14/192 (7.2%)0.47 ( )0.09 META-ANALYSIS* 1980 patients FluoroquinolonePlacebo/No TreatmentRR (95%CI)P Overall43/1025 (4%)7/955 (8%)0.52 ( )<0.001 AL, BMT (HSCT)41/851 (4.8%)65/784 (8.2%)0.58 ( )0.005 Solid Tumors2/167 (1.1%)12/160 (7.5%)0.24 ( )0.01 * Including GIMEMA Trial, 2005 All-cause Mortality : * Including GIMEMA Trial, 2005 Leibovici, data not published, 2005 Quinolone prophylaxis vs. Placebo or no treatment Prophylaxis (quinolone and other drugs) vs. Placebo or no treatment

88 RCT: Solid Tumor 1565 patients LevofloxacinPlaceboRR (95%CI) P Hospitalization for infection (1st cycle) 52/781 (5.2%)81/784 (10.3%)0.64 ( )0.01 Hospitalization for infection (any cycle) 123/781 (15.7%)169/784 (21.6%)0.53 ( )0.004 LevofloxacinPlaceboP Mean Cost per patients of antibiotics (Euro) 1.953, ,00< ,63 WERE SAVED EVERY 5 TREATED PATIENTS 2820,63 WERE SAVED EVERY 5 TREATED PATIENTS Fluoroquinolone prophylaxis and costs (Solid Tumors and Lymphomas NO HSCT) (Acute Leukemia and autoHSCT patients) Cullen et al. New England Journal of Medicine, 2005 Bucaneve - GIMEMA. New England Journal of Medicine, 2005

89 77% Fluoroquinolone resistance and infection related mortality Bucaneve and GIMEMA. New England Journal of Medicine, 2005

90 Martino R et al Effect of discontinuing prophylaxis with norfloxacin in patients with hematologic malignancies and severe neutropenia. A matched case-control study of the effect on infectious morbidity. Acta Haematol 1998;99(4): PROPHYLAXISNO PROPHYLAXIS p (NORFLOXACIN) Coag.Neg. Staph. Bacteremias11 / 915 / 91 ns Enterobacterial Bacteremias2 / 9113 / Escherichia coli Bacteremias1 / 919 / Enterobacterial susceptible to quinolones0 / 212 / The selection of resistent flora in an inpatient ward by prophylactic quinolones may be reversible following the discontinuation of the prophylactic agent.

91 WHO to treat ? WHO to treat ? l Adult patient receiving intensive chemotherapy for a Acute leukemia l Adult recipients of stem cell transplant after myeloablative therapy l Unit with a low background level resistant gram- negatives Fluoroquinolone Prophylaxis 1st European Conference on Infections in Leukemia, Nizza 2005.

92 DURATION OF PROPHYLAXIS l Startat the start of chemotherapy (AII) * l Stopat the start of empirical antibacterial therapy (AII) or until the resolution of neutropenia (AII) * Because it has been reported that prophylactic administration of Ciprofloxacin during Cyclophosphamide conditioning was a risk factor for relapse in patients undergoing allogeneic bone marrow transplant and, more recently, that ciprofloxacin administration prior to Cyclophosphamide has resulted in significantly lower exposure to the active metabolite 4- hydroxy-cyclophosphamide in patients with non-hodgkin lymphoma, antibacterial prophylaxis with fluoroquinolones must be started hours after the end of administration of high dose Cyclophosphamide (AIII). Fluoroquinolone Prophylaxis 1st European Conference on Infections in Leukemia, Nizza 2005.

93 WHICH COMPOUNDS ? l Ciprofloxacin (500 mg/twice daily) orally (AI) or l Levofloxacin (500 mg/once daily) orally (AI) Fluoroquinolone Prophylaxis 1st European Conference on Infections in Leukemia, Nizza 2005.

94 Caveat (1) l Periodic monitoring for any marked increase in (AIII): –Use of empirical antibacterial therapy –Fluoroquinolone resistance among gram-negative –Mortality Fluoroquinolone Prophylaxis 1st European Conference on Infections in Leukemia, Nizza 2005.

95 Caveat (2) l If antibacterial prophylaxis is adopted, –the empiric antibacterial regimen for a febrile episode must cover (AIII) as possible causative pathogen : Pseudomonas spp. or quinolone-resistant strains. –in case of a failure of the first line therapy also a MR gram-positive organism must be considered. Fluoroquinolone Prophylaxis 1st European Conference on Infections in Leukemia, Nizza 2005.


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