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Corso Multidisciplinare di Patologia Orale e del Massiccio Facciale. Il carcinoma orale: dalla ricerca alla clinica. Roma 24-26 novembre 2005 Nuove strategie.

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1 Corso Multidisciplinare di Patologia Orale e del Massiccio Facciale. Il carcinoma orale: dalla ricerca alla clinica. Roma novembre 2005 Nuove strategie terapeutiche basate sullinibizione dellattività dellEGFR Stefano Pepe, Università Federico II, Napoli

2 The EGFR (erbB) family Membrane Extracellular Intracellular Cysteine-rich Receptor domain K EGF TGF- Amphiregulin -cellulin HB-EGF Epiregulin Tyrosine kinase domain erbB4 HER4 erbB3 HER3 erbB1 HER1 EGFR erbB2 HER2 neu Ligands K No specific ligands - often acts as dimer partner K Heregulins K NRG2 NRG3 Heregulins -cellulin Wells 1999

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4 Espressione dellEGFR nei tumori umani TumoreEspressionePrognosiRischio di metastasi Colon-retto25-77%avversaaumentato Testa-collo95-100% DFS, OAS Pancreas30-89% OAS NSCLC40-80% OASaumentato Rene50-90% Vescica30-48% Ovaio35-70%

5 Strategie terapeutiche anti-EGFR Trasduzione del segnale Morte cellulare MAbsTKIs Coniugati con tossine Antisenso Sintesi proteica KK KK Ligando KK TKI KK Ligando Trasduzione del segnale

6 Cetuximab (C225) MAbs Ligando KK IgG1 MAb (chimerico) Legame specifico allEGFR e ai suoi eterodimeri Alta affinità per lEGFR (1 log maggiore del ligando naturale) Emivita 114 ore (75-188) Stimola linternalizzazione del recettore Blocca la dimerizzazione del recettore, la sua attività TK, e la trasduzione del segnale. Trasduzione del segnale

7 Inibitori dellattività TK Ligando KK Trasduzione del segnale Gli inibitori dellattività TK del recettore per lEGF (EGFFR-TK) competono con lATP per il legame del dominio catalitico Una volta legato, lEGFR-TKI inibisce lautofosforilazione dei residui tirosinici, bloccando i segnali attivanti i pathways proliferativi (MAPK) e antiapoptotici (AKT) ATP TKI

8 CI 1033 (Pfizer) Inibitore irreversibile erbB1,erbB2 e erbB4 EKB 569 (Wyeth Ayrest) Inibitore irreversibile erbB1,erbB2 GW (Glaxo) Inibitore competitivo dellATP erbB1,erbB2 OSI 774 (Genetech/Roche) Inibitore competitivo dellATP erbB1 IC M ZD 1839 (Astra Zeneca) Inibitore competitivo dellATP erbB1 IC M Principali inibitori dellattività TK dei recettori della famiglia dellEGF

9 Il blocco dellattività dellEGFR inibisce la proliferazione cellulare Mendelshon J. JCO, 2002 DiFi human colon carcinoma cells

10 Cell cycle analysis by flow cytometry -SCC-13Y cells- 48 hrs G2MG2M G2MG2M G1G1 S G1G1 S Harari PM and Huang SM Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 2001

11 Cetuximab blocks the growth of established xenografts Treatment Tumor volume (mm 3 ) Control Cetuximab 0.5 mg/bi-weekly Days Ciardiello et al 2000

12 Gefitinib blocks the growth of established xenografts VehicleGefitinib Tumor volume (mm 3 ) Duration of treatment (days) Wakeling et al 2002

13 C225+RT -SSC-1 cell line- Harari PM and Huang SM Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 2001

14 Radiation-induced apoptosis -SCC-13Y cells- Flow cytometric determination of apoptosis by DNA staining sub-diploid population

15 Cetuximab (ErbituxTM) Prolongs Survival in Patients with Locally Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck: A Phase III Study of High Dose Radiation Therapy with or without Cetuximab James Bonner, Paul Harari, Jordi Giralt,Nozar Azarnia, Roger Cohen, David Raben,Christopher Jones, Merrill Kies, Jose Baselga, Kian Ang, for ErbituxTMHead/Neck Study Group ASCO, 2004

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20 Fountzilas G. et al. Med Oncol pz. HNSCC inoperabile RANDOM RTRT/CDDPRT/CBDA TTP- mesi SG- mesi %SG ( 3 aa) Aldestein DJ. et al. JCO pz. HNSCC inoperabile RANDOM RTRT/CDDPRT split c. CDDP/5FU SG- mesi %SG ( 3 aa)

21 An Intergroup Phase III Comparison of Standard Radiation Therapy and Two Schedules of Concurrent Chemoradiotherapy in Patients With Unresectable Squamous Cell Head and Neck Cancer RT 12.6 RT+CT 19.1 P=0.014 B C A

22 Phase II multicenter study of the epidermal growth factor receptor antibody cetuximab and cisplatin for recurrent and refractory squamous cell cercinoma of the head and neck Herbst RS et al. JCO, 2005 HNSCC metastatico o ricaduto (132 pz) 2 cicli CT CDDP/Tax CDDP/5FU RC o RP (30 pz.) SD (51 pz.)PD/1 (25 pz.) CDDP+Cetuximab HNSCC metastatico o ricaduto (54 pz) Post-emendamento

23 Malattia stabile (51 pz.) Progressione/1 (25 pz.) Progressione/2 (54 pz.) TI-settimane (intervallo) 3.3 (2.6-7) 3.9 ( ) ExpM CDDP-mg/m2 (intervallo) 150 (75-200) Herbst RS et al. JCO, (2.5-25) 150 (75-200) 200 (75-385) TI = tempo intercorso tra la terapia precedente e il I ciclo di cetuximab (val. mediano) ExpM = esposizione precedente al CDDP (val. mediano)

24 Malattia stabile (51 pz.) Progressione/1 (25 pz.) Progressione/2 (54 pz.) RC RC+RP+Stabilità SGM mesi 2 (4%)00 39 (76%) 16 (64%)28 (52%) Progressione 8 (16%) 6 (24%) 17 (31%) Non valutabili 4 (8%)3 (12%)9 (17%) Herbst RS et al. JCO, 2005

25 Correlazione tra tossicità cutanea e Sopravvivenza Globale -gruppi PD/1 e PD/2- Herbst RS et al. JCO, 2005

26 Amplificazione genica (EGF-R) Vantaggio selettivo (EGF-R) tempo FISH Iper-espressione temporanea (EGF-R)

27 Analisi FISH: Sonda EGFR (ROSSO) - Sonda centromerica cromosoma 7 (CEP7-VERDE). (A) Disomia; (B) Trisomia; (C) Polisomia; (D) Amplificazione genica.

28 Fattori in grado di determinare la sensibilità allinibizione del recettore dellEGF Dipendenza dalla trasduzione del segnale mediata dallEGFR (oncogene addiction) Assenza di alterazioni del pathway a valle dell EGFR (es. mutazioni attivanti K-ras) Adeguati livelli dinibizione dellEGFR e dei pathways ad esso correlato dose farmacocinetica tipo dinibitore usato

29 Materiale incluso in paraffina sezioni rappresentative IHCFISHMicrodissezione Estrazione DNA Mutazioni EGFR, HER2, Ki- RAS qPCR-EGFR, polimorfismo introni EGFR EGFR, HER2 Stratificazione x n.copie EGFR, HER2m pMAPK, pAKT, KI-67, ….. Decorso della malattia Franklin WA, ASCO 2005


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