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European Commette for Genetic Cancer Research Dr. Francesco Graziano Medical Oncology Hospital of Pesaro Biotecnologie ed Evoluzione della Terapia Medica.

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Presentazione sul tema: "European Commette for Genetic Cancer Research Dr. Francesco Graziano Medical Oncology Hospital of Pesaro Biotecnologie ed Evoluzione della Terapia Medica."— Transcript della presentazione:

1 European Commette for Genetic Cancer Research Dr. Francesco Graziano Medical Oncology Hospital of Pesaro Biotecnologie ed Evoluzione della Terapia Medica dei Tumori Solidi

2 Terapia dei tumori chirurgia Stadio I-II chemioterapia primaria chirurgia Stadio III chemioterapia della malattia metastatica radioterapiachirurgia Stadio IV guarigione prolungamento della sopravvivenza prolungamento della sopravvivenza palliazione

3 Obiettivi della chemioterapia antitumorale negli stadi avanzati (stadio IV) Riduzione della massa tumorale Aumento della sopravvivenza Beneficio sui sintomi

4 Sviluppo storico della chemioterapia antineoplastica Mecloretamina Metotrexato 6-Mercaptopurina Busulfan Clorambucil Ciclofosfamide Vinblastina, vincristina Fluorouracile, actinomicina D Melfalan Procarbazina, 6-tioguanina Citosina arabinoside Adriamicina Prima chemioterapia adiuvante con actinomicina D nel tumore di Wilms da G. Bonadonna, 1999 (modificata) Bleomicina, dacarbazina

5 Sviluppo storico della chemioterapia antineoplastica (II) CCNU, BCNU, cisplatino Etoposide, mitoxantrone Carboplatino Ifofosfamide + MESNA Paclitaxel, docetaxel Topotecan, irinotecan Gemcitabina Oxaliplatino Trapianto autologo con GM-CSF Espansione chemioterapia primaria da G. Bonadonna, 1999 (modificata) CMF adiuvante nel ca. mammario Terapia adiuvante nellosteosarcoma Trapianto di midollo osseo PVB nei tumori del testicolo Inizio chemioterapia primaria in vari tumori solidi resecabili 2000 Terapia antiemetica Target therapy

6 ACIDO FOSFONACETIL-L-ASPARTICO Inibisce la biosintesi purinica 5-FLUOROURACILE Inibisce la sintesi dellacido timidilico PENTOSTATINA Inibisce ladenosina deaminasi 6-MERCAPTOPURINA6-TIOGUANINA Inibisce la biosintesi dellanello purinico Inibiscono le intercorversioni nucleotidiche DACTINOMICINADAUNORUBICINADOXORUBICINAMITOXANTRONE Si intercalano nel DNA Inibiscono la sintesi dellRNA METOTREXATO Inibisce la riduzione dellacido diidrofolico Blocca la sintesi purinica e dellacido timidilico BLEOMICINAETOPOSIDETENIPOSIDE Danneggiano il DNA e ne impediscono il riparo IDROXIUREA Inibisce la ribonucleotide reduttasi CITARABINAFLUDARABINA2-CLORODEOXIADENINOSINA Inibiscono la sintesi del DNA AGENTI ALCHILANTI MITOMICINA C CISPLATINOPROCARBAZINADACARBAZINA Formano addotti con il DNA L-ASPARAGINASI Deamina lasparagina Inibisce la sintesi proteicaPACLITAXEL ALCALOIDI DELLA VINCA COLCHICINA Inibiscono le funzioni dei microtubuli Sintesi purinica Sintesi pirimidinica ribonucleotidi desossiribonucleotidi DNA RNA (transfer, messaggero, ribosomiale) proteine enzimi (ecc.)microtubuli

7 Tossicità arigenerativa dei chemioterapici antitumorali Amenorrea, azoospermiaGONADI AlopeciaCUTE ED ANNESSI CUTANEI Stomatite Enterite arigenerativa Colite mucosa-membranosa Diarrea MUCOSA GASTRO- INTESTINALE Leucopenia, immunodepressione, Piastrinopenia Anemia MIDOLLO OSSEO EMATOPOIETICO Farmaci NON target!

8 Changing of the Guard A Paradigm Shift in the Treatment of Cancer Conventional cytotoxic drugs interact with DNA to prevent cell replication but are not specific to cancer cells We are moving to targeted therapies which specifically target cancer cells

9

10 Target therapy: 1)Identificazione del bersaglio 2)Sopravvivenza e crescita delle cellula tumorale dipendono dal bersaglio

11 …. la comparsa degli inib e degli umab...

12 Targeted Therapies Monoclonal antibodies: proteine che si legano a recettore o altra molecola di segnale extracellulare Tyrosine Kinase Inhibitors: molecola che lega e inibisce attività enzimatiche intracellulari Gli umab Gli inib

13 Dalla biologia alla biotecnologia ai nuovi farmaci From JB Gibbs, 2000, modified umab Second messanger ……….inib Transcription Translation Proteolysis I I I I I I

14 Lo sviluppo degli umab e degli inib segue quello dei chemioterapici antitumorali Acquisizione Screening Produzione e Formulazione Studi clinici di fase I Studi clinici di fase II Studi clinici di fase III Pratica medica

15 Valutazione farmacologico-clinica dei chemioterapici antitumorali (I) FASE ITOLLERABILITA Dose massima tollerata Tipo della tossicità limitante Schema di somministrazione ottimale Dose consigliata per la fase II FARMACOCINETICA FASE IIATTIVITA ANTITUMORALE Spettro di attività Relazione dose-risposta

16 Valutazione farmacologico-clinica dei chemioterapici antitumorali (II) FASE III-IVEFFICACIA TERAPEUTICA Valutazione comparativa con terapia standard Integrazione della chemioterapia nel trattamento primario Monitoraggio farmacocinetico TOLLERABILITA Farmacovigilanza Monitoraggio farmacocinetico

17 Drug Development Timeline 2-4 yrs3-6 yrs

18 Anticorpi monoclonali ….gli umab Inibitori della trasduzione del segnale … gli inib Rituximab ( CD20)Imatinib mesilato ( bcr-abl -, c-kit-, PDGF-TKs) Trastuzumab ( HER2)Gefitinib ( EGFR-TK) Erlotinib ( EGFR-TK) Cetuximab ( EGFR)Bortezomib ( proteasoma) Sorafenib, Sunitinib Bevacizumab ( VEGF) Farmaci a Berasglio Molecolare

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20 Carcinoma Renale

21 The Von-Hippel Lindau Gene Located in the short arm of chromosome 3 Tumor suppressor function Found in up to 80% of sporadic (non-hereditary) renal cell cancers

22 Sporadic Renal Cell Cancer: VHL Two-Hit Hypothesis At birthFirst HitSecond Hit: Cancer

23 Inactivation of VHL: An Early Step in Kidney Carcinogenesis VHL (+/-) VHL (-/-): Cysts VHL (-/-): Tumor Loss of remaining VHL allele Mutation/s at non- VHL loci

24 Consequences of VHL Gene Mutation Ubiquitin Ligase Complex Disrupted HIF Accumulation VEGF, PDGF Glut-1, Erythropoietin TGF-, CXCR4 AngiogenesisIncreased Metabolism Autocrine Growth Metastasis Elongin B/C Cul2 Rbx1 pVHL-EpVHL-A XX HIF

25 Sunitinib Inhibition of RCC pathogenesis and progression VEGF PDGF Vascular permeability Cell survival, proliferation, migration Vascular formation, maturation VEGFRPDGFR VEGF PDGF Vascular Endothelial Cell Pericyte/Fibroblast/ Vascular Smooth Muscle Pericyte/Fibroblast/ Vascular Smooth Muscle Sunitinib

26 Horizontal Targeted Strategy pVHL HIF VEGFPDGF TGF KDRPDGFREGFR

27 TARGETs Single, Planned Progression-Free Survival* Analysis Escudier B et al. Oral presentation, ASCO, 2005 *Independently assessed **PFS analysis performed March, 2005 (data cut-off Jan 28, 2005)

28 TK Intracellular Domain Transmembrane Domain Extracellular Domain EGFR Epidermal Growth Factor Receptor

29 TK erbB1 HER1 EGFR erbB2 HER2 neu erbB3 HER3 erbB4 HER4 No specific ligands - often acts as dimer partner Heregulins NRG2 NRG3 Heregulins β-cellulin EGF, TGF Cellulin Amphiregulin, HB-EGF Human Epidermal Growth Factor Receptor Family

30 Normal CellCancer Cell Epidermal Growth Factor Receptor

31 EGFR expression in solid tumors Lung(NSCLC) Colorectal Head & Neck (SCC) Colorectal cancer (advanced) 75-82% Lung cancer (NSCLC) 40-91% Head & neck cancer (SCCHN) % Gastric cancer 33-74% Ovarian cancer 35-70% EGFR is expressed in a variety of solid tumors

32 Extracellular domain Tyrosine kinase domain C-terminus domain PPPPPP ATP Cell membrane Ligand (e.g. EGF, TGF ) 1. receptor dimerization 2. tyrosine kinase domain activation Cytoplasmatic region signal transduction transphosphorylation phosphorylation of substrate tyrosines Inactive monomers EGFR HER2 HER3 HER4 Structure of the EGF receptor and its mechanism of activation From E. Raymond et al., 2000 (modified) PP

33 EGFR: FUNZIONE FISIOLGICA Una delle principali vie molecolari attivate dallEGFR è quella di ras. Ras viene reclutata attraverso il legame con la molecola SOS.

34 A sua volta, ras determina lattivazione della serina/treonina chinasi raf, delle MAPKK 1 e 2 e delle MAPK ERK 1 e 2. EGFR: FUNZIONE FISIOLGICA

35 Il risultato dellattivazione di questa via molecolare è lespressione di varie proteine nucleari, inclusa la ciclina D1 (necessaria per il passaggio G 1 -S nel ciclo cellulare). EGFR: FUNZIONE FISIOLGICA

36 Un altro target di EGFR è il PI3K EGFR: FUNZIONE FISIOLGICA

37 Il reclutamento di PI3K porta allattivazione di Akt, una serina/treonina kinasi con forte attività antiapoptotica. N.B. la via di segnale di Akt svolge un ruolo nel determinare la chemioresistenza/ sensibilità della cellula neoplastica. EGFR: FUNZIONE FISIOLGICA

38 N U C L E U S Targeting Cellular Signal Pathways Ras Raf MEKK ERK sek MAP kinase jnk/sapk C-myc C-jun PI3K Akt intermediates Apoptosis Y EGFR P P Rho-B Ki-67 inib umab

39 Anti-EGFR Cetuximab Panitumumab cetuximab matuzumabpanitumumab 100% Mouse 34% Mouse10% Mouse100% Human MouseFully HumanHumanizedChimeric Anti EGFR antibody

40 Colorectal cancer: cetuximab BOND Trial Cunningham et al. ASCO 2003 –Randomized trial in 329/577 pts screened for EGFR+ tumors refractory to 5-FU/CPT-11 CPT-11+cetuximab cetuximab R

41 MonoCombo N No. events92152 Median HR (95% CI): 0.54 (0.42; 0.71) log rank p-value < MonoCombo N No. events75140 Median HR (95% CI): 0.91 (0.68; 1.21) log rank p-value = 0.48 Cetuximab vs. CPT-11+Cetuximab in CPT-11 refractory CRC Patients surviving (%) Patients free of progression (%)

42 KRAS Mutations As an Independent Prognostic Factor in Patients With Advanced Colorectal Cancer Treated With Cetuximab Monoclonal antibodies R K K-ras mutato è sfavorevole

43 TK Survival (anti-apoptosis) PI3-K STAT3 AKT PTEN MEK Gene transcription MAPK Proliferation/ maturation Chemotherapy / radiotherapy resistance Angiogenesis Metastasis pY RASRAF SOS GRB2 pY G1G1 S M G2G2 Anticorpi monoclonali Piccole molecole anti-TK Strategie anti-EGFR

44 Gefitinib (piccola molecola anti-EGFR TK) Farmaco studiato nei carcinomi polmonari non a piccole cellule (esprimono EGFR) Small molecule TKIs R K

45 Differenze di risposta al gefitinib GroupResponsep valueStudy Women vs men19% vs 3%0.001IDEAL 2 1 Japanese vs caucasian 27.5% vs 10.4%0.0023IDEAL 1 2 Adenocarcinoma vs others 13% vs 4%0.046IDEAL 2 1 Non-smokers vs former/current 36% vs 8%< 0.001MSKCC 3 1 Fukuoka et al., JCO 2003; 2 Kris et al., JAMA 2003; 3 Miller et al., JCO 2004

46 Normal Cell Cancer Cell Overexpression + mutation

47 leffetto delle mutazioni di EGFR sulla funzione della proteina è ancora oggetto di ricerca; le cellule che presentano forme mutanti di EGFR, vanno incontro a massiva apoptosi sotto lazione di farmaci inibitori della via di segnale Akt e STAT-mediata. MUTAZIONI DI EGFR

48 85% circa di queste mutazioni delezioni multinucleotidiche in-frame (ESONE 19) mutazioni puntiformi (ESONE 21) MUTAZIONI DI EGFR

49 > frequenza nel sesso femminile; > frequenza nei non fumatori; > frequenza nel tipo istologico adenocarcinoma. > frequenza nelle popolazioni dellest asiatico;

50 2 classi differenti di molecole anti-EGFR Small molecule TKIs Monoclonal antibodies R K R K K-ras mutato è sfavorevole Carcinoma del colonCarcinoma del polmone (NSCLC) EGFR mutato è favorevole

51 Drug-related adverse events in >5% of patients: IDEAL 1 (250 mg/day) Patients (%) No grade 4 drug-related adverse events were recorded Fukuoka et al 2003a RashDiarrhoeaPruritusDry skinAcneNausea Tossicità dei farmaci anti-EGFR

52 Adverse skin effects after gefitinib (ZD1839) treatment A A. Mild (grade 1) acne-like rash in the breast area of a 52-year-old patient treated with 225 mg/d B. More severe (grade 2) facial acne-like rash in a patient treated with 1,000 mg/d for 8 months

53 Normal tissueTumor tissue Jain: Science; 307: 58-62, 2005 Neo-angiogenesi tumorale

54 ANGIOGENESI: nuovi vasi sanguigni formazione di nuovi vasi sanguigni a partire da pre-esistenti vasi capillari normali aggressività della malattia esito clinico sfavorevole ridotta sopravvivenza globale

55 Il controllo dello switch angiogenetico dipende dallequilibrio tra fattori PRO- ed ANTI-ANGIOGENETICI

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57 VEGF è il più potente e specifico fattore mitogeno per le cellule endoteliali; è un fattore di sopravvivenza per le cellule dei vasi neoformati; induce un aumento della permeabilità vasale, facilitando limmissione delle cellule neoplastiche nel torrente circolatorio.

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59 Bevacizumab (Avastin): rhuMAb VEGF Recombinant Humanized Monoclonal Antibody to VEGF 93% human, 7% murine Recognizes all isoforms of VEGF, Kd = 8 x M Terminal half life days

60 Bevacizumab (Avastin): rhuMAb VEGF Somministrato e.v. insieme a chemioterapci Approvato per il trattamento dei pazienti con carcinoma del colon-retto avanzato

61 Sopravvivenza libera da progressione: IFL + placebo, 6,2 mesi; IFL + bevacizumab, 10,6 mesi (p<0,001) Risposta obiettiva: IFL + placebo, 34,8%; IFL + bevacizumab, 44,8% (p=0,004) Bevacizumab + chemioterapia vs. Placebo + chemioterapia Hurwitz e coll. New Engl J Med, 2004

62 GIST: Gastrointestinal Stromal Tumors GI sarcoma Highest incidence in the year age group Expression of c-KIT (CD117) in ~95% of cases

63 ATP Proliferation Survival Adhesion Invasion Metastasis Angiogenesis ADP + P Kit Receptor Phenotype

64 ATP = imanitib contact point Proliferation Survival Adhesion Invasion Metastasis Angiogenesis Imatinib Kit Receptor Phenotype

65 Formula: C 30 H 35 N 7 SO 4 MW: Imatinib Mesylate Inhibitor of selective tyrosine kinases bcr-abl PDGF-R c-kit Potent (IC M) (STI 571: Glivec)

66 PET Before and after Glivec for GIST 7/12/00 9/1/01 9/1/01

67 Verweij, et al 2004 EORTC study: Imatinib for Advanced GIST Survival Benefit

68 Extracellular Domain (exon 9, 10.2%) Juxtamembrane Domain (exon 11, 66.1%) Tyrosine Kinase Domain I (exon 13/14, 1.2%) Tyrosine Kinase Domain II (exon 17, 0.6%) = common mutation site ATP c-Kit Receptor Structure

69 Overall Survival by Genotype Exon 11 Exon 9 No Mutation Median Survival Exon 11Not reached Exon days No mut250 days Exon 11

70 Target therapy? ….quale bersaglio?


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