TRASMISSIONE SEROTONINERGICA

Presentazione sul tema: "TRASMISSIONE SEROTONINERGICA"— Transcript della presentazione:

1 TRASMISSIONE SEROTONINERGICA
Localizzazione 5-HT: • cellule enterocromaffini intestinali (~90%) [5HT4:controllo peristalsi] • piastrine (liberano 5-HT durante l’aggregazione) [ 5HT2 → ↓la soglia di attivazione dell’aggregazione indotta da collagene + VC] • neuroni del SNC E DEL SNP RUOLO DELLA 5-HT NEL SNC • neurotrasmettitore modulatorio con effetti inibitori • soppressione comportamenti aggressivi • effetti inibitori sul comportamento sessuale, sulla sensibilità al dolore e sull’appetito • migliora il livello dell’umore e facilita il sonno • controllo del vomito I neuroni serotoninegici si concentrano nei NUCLEI DEL RAFE a livello del tronco encefalico (bulbo, ponte e mesencefalo) Proiezioni: • midollo spinale (lamine I e II) • nucleo spinale trigemino vie nocicetive • sostanza grigia periacqueduttale • cervelletto [coordinazione motoria] • Cx, Tha, Amy, nuclei della base, ippocampo, etc. NB: in pazienti suicidi → < livelli di 5HT nella cx e nel liquido cefalorachidiano ?Alterazioni sintesi 5HT?  > predisposizione al suicidio (polimorfismo Trp-ossidrilasi)

2 Effetti della 5-HT sul sistema cardiocircolatorio
L’infusione endovena di un bolo di 5-HT determina: • forte e transiente bradicardia (riflesso da ipertono vagale) per  5HT3-R delle fibre sensoriali cardiache • successivamente: tachicardia e ↑ della forza di contrazione dovuti a riflessi compensatori e  5HT4-R cardiaci. EFFETTI SUL TONO VASALE: •  5HT1A-R sui neuroni dei nuclei vasomotori→ ipotensione (5-HT1A-AGs: flesinoxan e urapidil→ impiegati sperimentalmente nel trattamento dell’ipertensione essenziale) • Inibizione del rilascio di NA dai terminali ortosimpatici •  produzione di NO da parte delle cellule endoteliali • Stimolazione rilascio di renina per  5HT2-R ipotalamici (Ketanserina e ritanserina: 5-HT2-AT→ anti-ipertensivi ad azione centrale)

3 Nuove strategie nella cura dell’ipertensione e dell’emicrania
KETANSERINA E RITANSERINA: • Blocco del rilascio di renina indotto da  5HT2 presenti nei nuclei vasomotori centrali • ATs recettori α1-adrenergici sia centrali che periferici • Inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta da 5HT (utile nei pazienti ipertesi aterosclerotici!) SUMATRIPTAN (Triptani): (Sulle terminazioni sensitive → ↓rilascio di neuropeptidi associate ai vasi meningei) vasodilatatori  5HT1D VC (quest’azione “diretta” sembra contribuire poco all’effetto ANTIEMICRANICO poichè non è mai stata confermata l’esistenza di una correlazione fra emicrania e variazione del flusso ematico cerebrale)

4 METISERGIDE E PIZOTIFEN
Mostrano una discreta efficacia nella prevenzione di alcune forme di emicrania. Bloccano 5HT2 endoteliali → ↓NO  fibre nocicettive che originano nel nucleo sensitvo del trigemino e innervano i vasi meningei EMICRANIA  5HT2 ENDOTELIALI =>↑NO => VD per azione diretta per stimolazione dei terminali sensitivi

5 SINTESI E METABOLISMO DELLA SEROTONINA
(dieta) trasportatore per gli aa neutri L-Triptofano Triptofano-ossidrilasi (E-limitante) 5-OH triptofano Decarbossilasi aa aromatici 5-HT MAO-A Sulfotransferasi Moclobemide (Antidepressivo) DH Triptamina-O-solfato HIAA (~1/3 dei metaboliti (Ac. 5 idrossi-3indolacetico) urinari della 5HT)

6 ACCUMULO, LIBERAZIONE E UPTAKE DELLA 5HT
Accumulo vescicolare (VMAT inibito da reserpina) Liberazione nello spazio sinaptico per esocitosi Ca2+-dip. Diluizione negli spazi extracell. e passaggio nei vasi sanguigni SSRI: Fluoxetina Fluvoxamina Citalopram Paroxetina Ricaptazione ad opera del SERT

7 CLASSIFICAZIONE DEI RECETTORI SEROTONINERGICI
5-HT1 (A, B, D, E, F) : Accoppiato a proteine G inibitorie (G0/i) => ↓Livelli intracellulari di cAMP 5-HT2 (A, B, C) : Accoppiati a proteine Gq =>  PLC→ ↑[Ca2+]i 5-HT3: Recettore-canale → determina depolarizzazione Struttura ~ nAChR neuronali (eteropentamero) Permeabile a Na+, K+ (e Ca2+) [AT 5HT3 (ondansetron e granisetron) → Antiemetici] 5-HT4,, 6, 7: Accoppiati a proteine Gs => ↑cAMP 5-HT5a: Accoppiati a proteine Gi/0 => ↓ cAMP

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9 Millan et al., TiPS 2008

10 MODULAZIONE DIRETTA DEL SEGNALE DA PARTE DEL SERT E DELLA 5-HT
L’attivazione dei recettori 5-HT o di altri GPCRs può indurre la fosforilazione del SERT attraverso: PKC => ↓ espressione del SERT PKG o p38 => ↑ espressione del SERT Il SERT interagisce con il suo dominio C-terminale con la nNOS => in vitro: l’esposizione a 5-HT determina ↑ NO e cGMP. Tale effetto è bloccato da inibitori del SERT=> il passaggio di 5-HT attraverso il trasportatore è indispensabile per l’attivazione della nNOS. Anche la 5-HT può influenzare il segnale: Nelle piastrine, l’accumulo di 5-HT mediato dal SERT determina l’attivazione di GTPasi (Rho-A e Rab-4), favorendo l’esocitosi dei granuli a.