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LEZIONE 9 DEL 02.11.2006 -Caso di metastasi da neoplasia a sede primitiva non identificata.

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1 LEZIONE 9 DEL Caso di metastasi da neoplasia a sede primitiva non identificata

2 Donna di 44 anni, non fumatrice, senza precedenti malattie del capo e del collo. Da un anno ha notato una piccola tumefazione indolente, a lenta crescita, in regione laterocervicale superiore destra, che ha raggiunto la dimensione di una piccola noce. E.O.: linfonodo unico di circa 3 cm, di consistenza dura, indolente alla palpazione, mobile, senza segni di infiammazione nella cute soprastante. Probabili altri piccoli linfonodi adiacenti. Assenza di febbre, appetito conservato, peso in lieve aumento, non prurito, non sudorazione, milza normale allesame obiettivo, assenza di linfonodi patologici in altre sedi superficiali, assenza di lesioni allesame ORL.

3 CAUSE PIU FREQUENTI DI LINFOADENOPATIA LATEROCERVICALE Infezioni virali: virus di Epstein-Barr, cytomegalovirus, HIV, epatite virale, infezioni erpetiche, ecc. Infezioni batteriche: micobatteri, cocchi, malattia da graffio di gatto, brucellosi, ecc. Infezioni parassitarie: toxoplasmosi, ecc. Malattie immunologiche: LES, artrite reumatoide, ecc. Neoplasie maligne ematologiche. Neoplasie maligne metastatiche.

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6 METASTASI AI LINFONODI CERVICALI Carcinoma della testa e del collo (3% di tutte le neoplasie maligne) in prima istanza. - Tipo istologico a cellule squamose orienta verso naso, cavo orale, faringe e laringe - Tipi istologici mucoepidermoide, adenoidocistico e adenocarcinoma orientano verso ghiandole salivari - Esaminare la tiroide, eventualmente anche con scintigrafia

7 METASTASI DA NEOPLASIA A SEDE PRIMITIVA SCONOSCIUTA Natura maligna allesame istologico della biopsia Esame istologico della biopsia non compatibile con tumore primitivo Non orientano verso la presenza di una neoplasia primitiva: anamnesi ed esame obiettivo esami di routine marcatori tumorali TC torace, addome e pelvi mammografia Hanno dato esito negativo indagini diagnostiche mirate in base a dati di laboratorio ed anatomo- patologici

8 METASTASI DA NEOPLASIA A SEDE PRIMITIVA SCONOSCIUTA EPIDEMIOLOGIA 2% di tutte le diagnosi di cancro casi negli USA nellanno 2000 età > 60 anni in gran parte dei casi Sopravvivenza mediana: 4-11 mesi Sede primitiva scoperta durante la malattia 25% diagnosticata allautopsia 55% non scoperta allautopsia 20%

9 METASTASI DA NEOPLASIA A SEDE PRIMITIVA SCONOSCIUTA PRINCIPALI RILIEVI ANAMNESTICI Fumo Tosse di recente insorgenza Emoftoe Dolore addominale Modificazione dellevauazione di feci Precedente polipectomia endoscopica Sangue che fuoriesce dalla via anale o vaginale Precedente revisione di cavità uterina Precedente biopsia prostatica Precedente trattamento di lesioni cutanee Secrezione dal capezzolo Esposizione lavorativa allasbesto

10 METASTASI DA NEOPLASIA A SEDE PRIMITIVA SCONOSCIUTA PRINCIPALI RILIEVI OBIETTIVI Ricerca di linfonodi nelle sedi superficiali Esame sistematico della cute allispezione, con ricerca anche di noduli sottocutanei alla palpazione Palpazione di tiroide, mammelle e testicoli Esame fisico completo del torace e delladdome Esplorazione rettale, prostatica e vaginale

11 RIVALUTAZIONE ANATOMOPATOLOGICA DEL MATERIALE BIOPTICO, SE NECESSARIO SU UN NUOVO PRELIEVO Istologia routinaria Immunocitochimica Citogenetica Biologia molecolare Analisi dei recettori Ultrastruttura Flussocitometria

12 METASTASI DA NEOPLASIA A SEDE PRIMITIVA SCONOSCIUTA Regressione spontanea del tumore primitivo in seguito alla risposta immunologica. Necrosi spontanea del tumore primitivo. Asportazione della lesione primaria anche molti anni prima della comparsa delle metastasi. Provenienza delle metastasi da tumori microscopici e/o con diffusione metastatica inusuale, per lesioni genetiche particolari.

13 PRINCIPALI ELEMENTI DA CONSIDERARE NELLA RICERCA DELLA SEDE PRIMITIVA DEL TUMORE Sede della lesione metastatica Peculiari aspetti istologici Positività di marcatori tumorali Età, sesso e altri dati epidemiologici Anamnesi personale e familiare

14 Lezioni del Casi di ipoglicemia postprandiale ed a digiuno

15 M.F., uomo di 73 anni. Resezione gastrica per ulcera duodenale alletà di 33 anni, senza residue sindromi post- gastrectomia. Da 3 mesi episodi di parziale perdita di contatto con lambiente, incapacità di concentrazione, risposta rallentata e inadeguata alle domande, confusione, comportamenti anomali, sudorazione. Due ricoveri urgenti in ospedale: - frequenza cardiaca e pressione arteriosa normali, valutazione cardiologica negativa, tranne che per turbe della conduzione minori; - assenza di segni neurologici obiettivi e radiologici riferibili a lesioni cerebrali; - esami laboratoristici nella norma.

16 IPOGLICEMIA POST-PRANDIALE DEL GASTRORESECATO Rapido passaggio di alimenti dal moncone gastrico nellintestino | Aumentata liberazione di ormoni dellasse enteroinsulare (GIP, GLP-1 ed altri) e più rapido assorbimento del glucosio | Aumentata liberazione di insulina | Ipoglicemia reattiva

17 TERAPIA DELLIPOGLICEMIA POSTPRANDIALE DEL GASTRORESECATO -pasti più piccoli e frequenti -abolizione dei carboidrati semplici -dieta a base di carboidrati complessi, grassi e proteine -se necessari:farmaci anticolinergici guar o pectina acarbosio analoghi somatostatina

18 SINDROMI POST-GASTRECTOMIA Ipoglicemia reattiva Dumping syndrome Diarrea da maldigestione e malassorbimento Dimagrimento Anemia Osteoporosi Sindrome dellansa afferente Demenza Carcinoma del moncone gastrico ?

19 CRISI IPOGLICEMICA: SINTOMI NEUROPSICHIATRICI NEUROGLICOPENICI Irritabilità Agitazione Confusione mentale Amnesia Delirio Parestesie Cefalea Incoordinazione motoria Diplopia Afasia Convulsioni Coma

20 CRISI IPOGLICEMICA SINTOMI ADRENERGICI E COLINERGICI Palpitazioni Tremori Pallore Tachicardia Agitazione Ansia Astenia Sensazione di fame Sudorazione

21 IPOGLICEMIA POSTPRANDIALE NON A DIGIUNO REATTIVA Dopo gastrectomia (precoce) Da alterata tolleranza ai carboidrati e nellobeso (tardiva) Idiopatica (funzionale): ipoglicemia vera pseudoipoglicemia (Talora anche nellipoglicemia fittizia e da insulinoma)

22 Uomo di 50 anni obeso (kg 108, cm 170) Notevole incremento ponderale durante gli ultimi 10 anni, prevalente nel corso dellultimo anno (Kg 18). Sono stati documentati: ridotta tolleranza al glucosio, iperlipidemia, ipertensione arteriosa, sindrome delle apnee ostruttive, depressione. Da circa un anno lamenta verso le ore 12 nausea, sensazione di fame e lievi crampi epigastrici, cefalea frontale e occipitale moderata, tremori, irritabilità, sensazione di cardiopalmo, sudorazione, intensa astenia. Deve assumere zollette di zucchero per far passare i disturbi.

23 Uomo di 50 anni Test di tolleranza al carico orale di glucosio protratto per 5 ore, con prelievi ogni 30 minuti: -glicemia alla seconda ora 199 mg/dl, glicemie negli ultimi 4 prelievi comprese tra 49 e 41 mg/dl; -risposta insulinica più tardiva ma nettamente superiore alla norma; -comparsa dei sintomi che si presentavano spontaneamente alle ore 12 e scomparsa col pasto effettuato al termine della prova. Risoluzione del quadro clinico con dieta ipocalorica senza zuccheri semplici, frazionata in 5 piccoli pasti, associata a fluoxetina.

24 Tamburrano et al, Endocrinologia, Roma 90 pazienti studiati con lOGTT per manifestazioni cliniche suggestive di ipoglicemia reattiva: 5%ridotta tolleranza ai carboidrati 22%pseudoipoglicemia (sintomi ipoglicemici tra la terza e la quinta ora, ma glicemia > 45 mg%) 25%ipoglicemia reattiva idiopatica 48%curva glicemica normale

25 IPOGLICEMIA POST-PRANDIALE IDIOPATICA (FUNZIONALE) Eccessiva risposta insulinica al pasto con risposta glicemica al carico orale di glucosio non superiore alla norma, ma reazione ipoglicemica dopo 2-5 ore. Spesso risposta normale al pasto misto. Aumentata attività parasimpatica ? Aumentata liberazione di ormoni dellasse entero-insulare ? I sintomi da iperattività autonomica (tremore, tachicardia, sudorazione, capogiri, instabilità) si risolvono in seguito ad assunzione di carboidrati. Si riscontra più facilmente in soggetti astenici, ansiosi, irritabili, sottoposti a condizioni di stress, con scarsa concentrazione, cefalea, ridotta libido, languore prima dei pasti. Trattamento con regole dietetiche generali per lipoglicemia reattiva, rassicurazione da parte del medico, ansiolitici.

26 MALATTIE CHE POSSONO PRESENTARSI CON UN QUADRO CLINICO SIMILE A QUELLO DELLIPOGLICEMIA REATTIVA Isteria Disturbo dansia generalizzato Sindrome da iperventilazione Ipervagotonia Ipotensione ortostatica Epilessia Tireotossicosi Ipoparatiroidismo Feocromocitoma Intossicazione da alcol, tabacco e farmaci.

27 ANAMNESI NELLA DIAGNOSI DELLIPOGLICEMIA REATTIVA Familiarità di diabete mellito Notevole aumento del peso corporeo Regime dietetico Assunzione di alcol, tabacco, farmaci ipoglicemizzanti Attività fisica prima del pasto, rapporto col lavoro fisico Interventi chirurgici gastrointestinali Orario di presentazione dei sintomi e loro durata Assunzione di zucchero o altri cibi per far cessare i disturbi Rapporto dei sintomi con la posizione ortostatica e risoluzione col clinostatismo Associazione con perdita di coscienza Presenza di sintomi dispeptici simil-ulcerosi

28 ESAMI DI LABORATORIO NELLIPOGLICEMIA REATTIVA (2-5 ORE DOPO IL PASTO) Glicemia al momento della comparsa dei sintomi suggestivi di ipoglicemia < 45 mg/dl. Glicemia, insulinemia e cortisolemia durante test di tolleranza ad un pasto misto (550 calorie: 48% carboidrati, 26% lipidi, 22% proteine), dopo dieta standard con 300 g di carboidrati nei 3 giorni precedenti: minimo valore glicemico 100%. Deve essere rispettata la triade di Wipple: sintomi di ipoglicemia, glicemia < 45 mg/dl, regressione dei sintomi con la correzione dellipoglicemia

29 Uomo di 46 anni Incremento ponderale di 18 kg negli ultimi 5 anni. Durante lo stesso periodo e progressivamente ingravescenti: manifestazioni depressivo-ansiose (cura psichiatrica); deterioramento mentale, con difficoltà ad affrontare i problemi più complessi della vita quotidiana episodi di confusione, perdita parziale di contatto con lambiente, agitazione, sudorazione: miglioramento di questi disturbi con lassunzione di cibo.

30 Uomo di 46 anni In occasione degli episodi più gravi si era recato due volte al PS: glicemia 45 e 55 mg/dl. Ha eseguito in precedenza due test del digiuno: uno positivo ed uno dubbio. Tutte le indagini diagnostiche per immagine, compresa larteriografia selettiva del tripode celiaco, sono risultate nella norma. Laparotomia esplorativa con reperto palpatorio ed ecografico intraoperatorio di neoformazione di 1 cm ed asportazione. Esame istologico: insulinoma. Regressione di tutte le manifestazioni cliniche, tranne il deterioramento cognitivo.

31 Donna di 65 anni, ricoverata per episodio di ipoglicemia in obesa con BPCO Il giorno prima del ricovero, quando si è alzata dal letto, ha accusato unimprovvisa mancanza di forze allarto inferiore destro ed è caduta a terra, senza perdita di coscienza. Ha dovuto attendere larrivo dei familiari per rialzarsi. Si associavano profusa sudorazione, tremori agli arti superiori, cardiopalmo, confusione mentale ed annebbiamento della vista. Vi è stata una regressione dei sintomi entro due-tre ore: durante tale intervallo ha fatto colazione.

32 Donna di 65 anni La mattina del ricovero ha avuto un episodio analogo dopo essersi alzata da letto, associato ad un protratto stato di assopimento, che ha indotto al ricovero urgente. Al PS la glicemia è risultata 30 mg/dl e pertanto è stata fatta immediatamente uninfusione endovenosa di soluzione glucosata al 33%, che ha risolto completamente i disturbi. E stata quindi trasferita al nostro Reparto, mantenendo uninfusione di soluzione glucosata al 5%.

33 Donna di 65 anni Data Ora Gluc Insulina C-peptide I/G mg/dl mU/l ng/ml 16/ ,32,3 18/442270,411,53,2 19/ ,43,05 20/482211,849,30,54

34 ESAMI DI LABORATORIO NELLIPOGLICEMIA A DIGIUNO Rapporto I/G nella crisi ipoglicemica o al mattino dopo 12 ore di digiuno > 0,25 (alta specificità e bassa sensibilità in presenza di ipoglicemia) Test del digiuno per 72 ore, con dosaggio di glucosio, insulina, peptide C e cortisolo: positivo se glicemia 0,25 o insulina > 6 mU/l e peptide C > 1,2 mg/dl. Aumento della cortisolemia > 100%. Interrompere il test solo se glicemia < 45 mg/dl Rapporto proinsulina/insulina > 0,3

35 PROBLEMI NELLA DIAGNOSI DI LABORATORIO DELLIPOGLICEMIA A DIGIUNO I/G > 0,25 in alcuni soggetti obesi Insulinemia elevata anche con insulina esogena Anticorpi da precedente terapia insulinica Enzimi proteolitici plasmatici Glicemia < 50 mg/dl nelluomo e fino a 30 mg/dl nella donna + insulina < 6 mU/l in alcuni casi

36 IPOGLICEMIA A DIGIUNO Insulinoma Sostanze ipoglicemizzanti Ipersecrezione di sostanze simil- insulina Defici ormonali isolati o multipli Ridotto introito o aumentata utilizzazione periferica di carboidrati Grave insufficienza epatica e renale Etilismo Anticorpi anti-recettore per linsulina

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38 SINDROME CLINICA DA IPOGLICEMIA A DIGIUNO IN PAZIENTE NON DIABETICO Immediatamente, prima di somministrare carboidrati, eseguire prelievo per le seguenti determinazioni: glicemia insulina peptide C cortisolemia alcolemia sulfaniluree campione di sangue per eventuali altri esami

39 IPOGLICEMIA IN CORSO DI TERAPIA INSULINICA Insufficiente o irregolare assunzione di cibo Esercizio fisico non previsto Difettoso sistema di controregolazione Casuale o deliberato sovradosaggio dellinsulina Stress Gastroparesi diabetica Gravidanza Insufficienza renale Farmaci

40 RISPOSTE ALLIPOGLICEMIA IN CONDIZIONI FISIOLOGICHE Glicemia (mg/dl) insulina glucagone, adrenalina, cortisolo, GH assunzione di cibo in risposta ai sintomi ipoglicemici < 50 - difesa comportamentale per ridotte capacità cognitive

41 IPOGLICEMIA DA SULFANILUREE Nellanziano con insufficienza epatica o renale Per interferenza di altri farmaci Per abuso di sulfaniluree

42 IPOGLICEMIA E TUMORI (escluso insulinoma) Produzione di IGF-2 (bassi glucosio e insulina) aumentata utilizzazione periferica di glucosio soppressione della produzione epatica di glucosio Ridotta produzione epatica di glucosio massiva sostituzione neoplastica del fegato cachessia neoplastica Iposurrenalismo o ipopituitarismo per interessamento neoplastico delle ghiandole

43 IPOGLICEMIA DA ALCOL Blocco della gluconeogenesi epatica Non in rapporto col livello dellalcolemia In rapporto col grado di danno epatico Importante lalimentazione D.D. con gli effetti neurotossici dellalcol Terapia: inefficace il glucagone

44 IPOGLICEMIA ASINTOMATICA IN ASSENZA DI DIABETE Digiuno prolungato Esercizio fisico molto intenso Gravidanza Artefatto di laboratorio

45 LEZIONE 12 del 16/11/2006 Caso di iperparatiroidismo con manifestazioni gastroenterologiche

46 Uomo di 44 anni Familiarità per diabete mellito di tipo 2 e calcolosi delle vie urinarie. Non è un bevitore di alcolici. Non assume farmaci gastrolesivi. 1980: diagnosi di ulcera duodenale, trattata continuativamente con H 2 -antagonisti : due coliche renali per litiasi bilaterale (calcoli di ossalato di calcio). 1982: resezione gastrica per ulcera duodenale resistente alla ranitidina.

47 Uomo di 44 anni Dolore addominale intenso ai quadranti superiori, a cintura, prevalentemente dopo i pasti soprattutto se abbondanti ed alla notte, con periodi di riacutizzazione alternati con fasi di relativa quiescenza. Talvolta il dolore si manifesta in maniera imprevedibile, non in rapporto col pasto, e può durare dei giorni. Il paziente assume spesso la posizione genupettorale quando il dolore è più intenso. Deve fare uso frequente di FANS; non è arrivato allassunzione di oppiacei. Inoltre nausea, talora vomito, meteorismo, frequenti eruttazioni e rigurgiti, lieve dimagrimento.

48 Uomo di 44 anni Diagnosi di pancreatite cronica in rapporto con iperparatiroidismo primario (elevazione di calcemia e paratormone). Vie biliari normali. Non è stata evidenziata una patologia delle paratiroidi con diverse tecniche diagnostiche per immagine e pertanto il paziente non è stato operato. Dal 1992 progressiva riduzione della sintomatologia dolorosa, fino alla scomparsa. Feci poltacee, abbondanti, lucenti. Dimagrimento di 7 kg in 10 anni.

49 Uomo di 44 anni ricoverato per valutare se affetto da MEN 1 Esame obiettivo:assenti segni rilevanti Pressione arteriosa: mm Hg Calcemia 10,4 mg/dl (v.n. 8,6-10,4) Fosforemia 2,6 mg/dl (v.n. 2,5-4,5) Calciuria 260 mg/24 ore (v.n. <250) Fosfaturia 1,1 g/24 ore (v.n. 0,4-1,1) Paratormone 200 pg/ml (v.n. 1-65) Creatininemia 0,95 mg/dl Clearance della creatinina 92 ml/min Glicemia 118 mg/dl Hb glicosilata 6,6% (v.n. 3,6-6,1) Emocromo: lieve anemia microcitica ipocromica Fosfatasi alcalina 496 U/l (v.n ) Osteocalcina 80 ng/ml (v.n. 5-50) Protidemia totale ed elettroforesi proteica normali Esame delle feci:fibre muscolari indigerite, granuli di amido

50 T.G., uomo di 44 anni Gastrinemia 32 pg/ml (v.n ), mancato aumento dopo stimolo con secretina Tripsinogeno basale e dopo stimolo inferiore alla norma Insulina basale e dopo stimolo con carico orale di glucosio inferiore alla norma Ridotta tolleranza al carico orale di glucosio Cromogranina A normale Esame radiologico delladdome: calcificazioni nella loggia pancreatica, calcolo del polo renale inferiore destro Ecografia e RM del collo non suggestive per adenoma paratiroideo. Scintigrafia delle paratiroidi per sottrazione di immagine con 99m Tc-201 Tl positiva Mineralometria scheletrica: osteoporosi (riduzione > 2DS)

51 T.G., uomo di 44 anni Terapia: Intervento chirurgico non accettato. Dieta ipercalorica frazionata in 5 pasti. Abbondante assunzione di acqua. Enzimi pancreatici durante i pasti. Difosfonati.

52 INDICAZIONI ALLA TERAPIA CHIRURGICA DELLIPERPARATIROIDISMO PRIMITIVO ASINTOMATICO (Consensus Conference NIH 2002): calcemia > 11,5 mg/dl calciuria > 400 mg/24 ore riduzione della clearance creatinina > 30% densità minerale ossea con T-score < - 2,5 in qualunque sito età < 50 anni ___________________________________________ NELLE FORME SINTOMATICHE: nefrolitiasi precedente episodio di ipercalcemia acuta, grave

53 VALUTAZIONE DEI PAZIENTI CON NEFROLITIASI Determinare 3 volte: acido urico calcio elettroliti creatinina nel sangue e nelle urine ossalato, citrato e pH nelle urine Esame chimico del calcolo

54 MANIFESTAZIONI GASTROENTEROLOGICHE NELLIPERPARATIROIDISMO PRIMITIVO Nel 35% dei pazienti Iperparatiroidismo acuto: grave dolore addominale, nausea, vomito, disidratazione. Anoressia, perdita di peso, nausea, vomito, dolore addominale. Stipsi in un terzo dei pazienti (ridotto tono della muscolatura liscia, influenza sul sistema nervoso enterico, disidratazione per poliuria) Ulcera peptica. Pancreatite cronica ed acuta.

55 MALATTIE ASSOCIATE AD ULCERA PEPTICA CON MEDIAZIONE ORMONALE gastrinoma iperparatiroidismo primario insufficienza renale cronica mastocitosi sistemica stenosi pilorica sindrome dellintestino corto sindrome di Cushing SENZA UNA PROVATA MEDIAZIONE ORMONALE broncopneumopatie croniche cirrosi epatica pancreatite cronica difetto di alfa-1-antitripsina policitemia vera

56 QUANDO SOSPETTARE UN IPERGASTRINISMO IN UN PAZIENTE CON ULCERA PEPTICA ? Ulcere multiple Ulcera postbulbare Ulcera resistente alla terapia farmacologica, che recidiva frequentemente Ulcera con complicanze e con previsione di un intervento chirurgico Ulcera recidivante dopo la resezione gastrica Grave esofagite Ipertrofia delle pliche gastriche Diarrea e steatorrea Calcoli renali Ipercalcemia Ipersecrezione acida basale Ipergastrinemia in assenza di inibitori della secrezione acida Anamnesi familiare positiva per ulcera peptica, calcoli renali, tumori endocrini paratiroidei, pancreatici ed ipofisari

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58 Donna di 70 anni Manifestazioni cliniche: disfagia per cibi solidi, dolore e bruciore in sede epigastrica e retrosternale, digestione lunga e difficile, eruttazioni calo ponderale di 15 kg nei precedenti 9 mesi astenia e tachicardia fenomeno di Raynaud scatenato dal freddo da molti anni poliartralgie simmetriche delle mani sensazione di sabbia negli occhi e prurito

59 PRINCIPALI CAUSE DELLA SINDROME DI RAYNAUD Vasospastiche: malattia di Raynaud isolata (70%) feocromocitoma sindrome da carcinoide Strutturali: compressione di arterie sclerosi sistemica arteriosclerosi dei tronchi brachiocefalici danno da freddo Emoreologiche: crioglobulinemia crioagglutininemia mieloma multiplo policitemia trombocitemia

60 Donna di 70 anni Valutazione del primo tratto del tubo digerente. Esame radiologico: dilatazione ed atonia della porzione distale dellesofago, reflusso gastroesofageo. Esame endoscopico esofagogastroduodenale: edema, arrossamento ed alcune erosioni dellesofago terminale, presenza di residui di cibo nello stomaco, teleangectasie con stomaco a melone. Esame manometrico: marcato ipotono del LES e notevole riduzione di ampiezza delle onde peristaltiche, compatibili con connettivite.

61 Donna di 70 anni Valutazione dellintestino (presenza di stipsi) Lenta progressione del bario nel tenue, senza alterazioni morfologiche o tratti dilatati. Clisma opaco normale, senza tratti atonici o dilatati e diverticoli a larga base di impianto.

62 Donna di 70 anni Valutazione della tachicardia Assenza di aritmia ed ipertensione arteriosa. Assenza di segni di scompenso cardiaco. Assenza di versamento pericardico. Assenza di cuore polmonare secondario ad ipertensione arteriosa polmonare. Assenza di fibrosi alveolo-interstiziale. Lieve deficit di tipo restrittivo.

63 Donna di 70 anni Anemia normocromica normocitica (Hb 10,5 g/dl) Sideremia 32 mcg/dl (v.n ) Ferritinemia 8 ng/ml (v.n ) Transferrina 330 mg/dl (v.n ) Sangue occulto fecale negativo Vitamina B pg/ml (v.n ) Acido folico 7,5 ng/ml (v.n. 3-14))

64 Donna di 70 anni Gastrinemia 1150 pg/ml (v.n ) Anticorpi anti-cellule parietali positivi TSH 5,34 mcg/ml (0,30-4,50) FT3 3,2 pg/ml (v.n. 2,3-4,2) FT4 0,89 ng/dl (v.n. 0,7-1,5) anticorpi anti-TPO 2000 U/ml (v.n. < 30) anticorpi anti-TG 650 U/ml (v.n. < 12)

65 Criteri per la diagnosi di sindrome di Sjogren 1)Biopsia di ghiandole salivari minori suggestiva 2)Positività autoanticorpi anti SS-A e/o anti SS-B (piccoli complessi RNA-proteine) 3)Sintomi da secchezza oculare 4)Segni di secchezza oculare (test di Shirmer o al rosa bengala) 5)Sintomi da bocca secca 6)Alterata scialografia o scintigrafia quantitativa con 99m Tc pertecnetato

66 Donna di 70 anni Manifestazioni cutanee Dita tumefatte per edema duro. Cute lievemente ispessita ed aderente al tessuto sottocutaneo, lucente, con discromie iperpigmentate e teleangiectasie, oltre a calcificazioni sottocutanee ai polpastrelli. Iniziale contrattura in flessione delle dita Articolazioni metatarso-falangee ed interfalangee ipomobili e dolenti

67 Donna di 70 anni Ulteriori esami di laboratorio: aumento VES e gamma-globuline positività anticorpi anti-nucleo, anti- centromero dei cromosomi, anti- nucleolo negativià anticorpi anti-topoisomerasi 1 positività fattore reumatoide

68 Donna di 70 anni Diagnosi: sclerosi sistemica nella variante CREST (calcinosi, Raynaud, esofagopatia, sclerodattilia, teleangectasie) associata a malattia tirogastrica autoimmune. Terapia: Nifedipina e/o losartan aspirina periodica infusione endovenosa di iloprost (derivato dellacido arachidonico analogo alla prostaciclina con effetto vasodilatatore e antiaggregante) farmaci per la malattia autoimmune tirogastrica

69 Lezione 14 del 28 novembre 2006 Caso di artrite da deposizione di microcristalli

70 Uomo di 60 anni Versamento endoarticolare ricorrente delle ginocchia da 7 anni; da 2 anni sintomi anche a carico di altre articolazioni (spalle, polsi). Lesame radiologico delle articolazioni del ginocchio fatto allinizio delle manifestazioni artritiche aveva evidenziato una condrocalcinosi, con depositi puntiformi e lineari nella cartilagine. Lesame del liquido sinoviale al microscopio a luce polarizzata aveva mostrato cristalli di calcio pirofosfato diidrato a forma di bastoncini e di rombi. Lesame colturale del liquido non era stato indicativo per infezione.

71 Uomo di 60 anni In seguito alla diagnosi di pseudogotta in soggetto non anziano, erano stati esclusi: -aumento di calcemia e paratormone -riduzione della fosfatasi alcalina -riduzione della magnesiemia -aumento della ferritina e della percentuale di saturazione della transferrina -aumento del TSH Era presente familiarità per manifestazioni artritiche delle ginocchia in età presenile.

72 Uomo di 60 anni Terapia delle riacutizzazioni artritiche: -artrocentesi e iniezione intraarticolare di glucocorticoidi -uso di diclofenac sodico cpr 100 mg r.p.1 al giorno dopo il pasto delle 13 -trattamento con glucocorticoidi per via sistemica (metilprednisolone cp 16 mg 1 al mattino per una settimana) in caso di insufficiente efficacia della terapia precedente. Prevenzione delle riacutizzazioni con colchicina cp 1 mg la sera prima di cena.

73 Uomo di 60 anni Da un anno comparsa di psoriasi a placche del solco intergluteo, assente a gomiti, ginocchia e cuoio capelluto. Lesione pruriginosa, con saltuarie fasi di macerazione. Unghie non ispessite, senza depressioni puntiformi ed ipercheratosi subungueale. Due anni prima una sorella aveva iniziato a soffrire di psoriasi dei gomiti e delle ginocchia, associata a spondilite psoriasica.

74 VARIANTI CLINICHE DELLARTRITE PSORIASICA (Wright e Moll) - Artrite delle articolazioni interfalangee distali, con quasi costante alterazione ungueale -Oligoartrite asimmetrica (ginocchia ed altre grandi articolazioni) -Poliartrite simmetrica similreumatoide -Spondilite psoriasica con interessamento di colonna ed articolazioni sacro-iliache -Artrite mutilante

75 PSORIASI: DATI EPIDEMIOLOGICI Prevalenza della psoriasi nella popolazione mondiale: > 2,5%. Prevalenza dellartrite psoriasica nei portatori di psoriasi: 5-10%. La metà dei pazienti con psoriasi ha un coinvolgimento ungueale. Un paziente su tre con psoriasi ha un parente di primo grado affetto dalla stessa malattia. Anamnesi familiare positiva: > 50%. HLA-Cw6 è fortemente associato alla psoriasi. HLA-B27 è fortemente associato alla spondilite psoriasica.

76 Uomo di 60 anni ESAME OBIETTIVO -Tumefazione, calore e dolore ad entrambe le articolazioni del ginocchio, più a destra -Presenza di versamento endoarticolare, con ballottamento della patella contro la troclea femorale -Deformazione in valgismo delle ginocchia -Lieve limitazione dei movimenti attivi e passivi, senza dolore ai movimenti attivi, alle articolazioni di ginocchia, spalle e polsi -Assenza di crepitio e instabilità in tali articolazioni

77 Uomo di 60 anni INDAGINI DIAGNOSTICHE VES e proteina C reattiva lievemente aumentate Emocromo: lieve leucocitosi neutrofila Uricemia e creatininemia: normali Calcemia, paratormone, TSH, ferritina, transferrina (% saturazione), fosfatasi alcalina, magnesio: normali Fattore reumatoide ed anticorpi antinucleo negativi HLA-B27 assente Visita oculistica: assenza di uveite e congiuntivite Esame radiologico di ginocchia, spalle e polsi: condrocalcinosi più evidente alla ginocchia Esame radiologico delle dita, del rachide e della articolazioni sacroiliache non indicativo di interessamento artritico

78 Elementi da valutare nel paziente per identificare una responsabilità anche della psoriasi nelle manifestazioni articolari Lartrite ha preceduto la psoriasi (solo nel 15-20% dei casi lartrite precede nettamente la comparsa della psoriasi) Il coinvolgimento articolare è più tipico per la malattia già diagnosticata da deposizione di calcio pirofosfato diidrato Insorgenza generalmente più precoce dellartrite psoriasica (età media: 37 anni) Mancato coinvolgimento delle unghie (presente nel 90% della artriti psoriasiche) Mancato interessamento delle articolazioni interfalangee distali, del rachide e delle articolazioni sacroiliache

79 CRITERI PER LA DIAGNOSI DI ARTRITE REUMATOIDE (almeno 4) 1)Rigidità mattutina 2)Artrite di almeno tre zone articolari 3)Interessamento delle articolazioni della mano 4)Artrite simmetrica 5)Noduli reumatoidi 6)Presenza nel siero di fattore reumatoide 7)Caratteristiche alterazioni radiografiche della mano

80 ARTRITI DA DEPOSIZIONE DI MICROCRISTALLI DI -urato monosodico (gotta classica) -calcio pirofosfato diidrato -idrossiapatite di calcio (ipercalcemia, insufficienza renale cronica, osteoartrosi, invecchiamento) -ossalato di calcio (stadio finale dellinsufficienza renale cronica)

81 PRINCIPALI MANIFESTAZIONI CLINICHE COMUNI ALLE ARTROPATIE DA DEPOSIZIONE DI MICROCRISTALLI Artriti croniche ed acute, mono o poliarticolari Entesite Tendinite, con rischio di rottura Borsite Osteocondromatosi sinoviale

82 TERAPIA DELLARTRITE PSORIASICA Metotrexate mg/settimana Sulfasalazina 2-3 g/die Ciclosporina 3 mg/kg/die Sali doro Antimalarici Leflunomide INFLIXIMAB (anti-TNFalfa) NO GLUCOCORTICOIDI PER VIA SISTEMICA

83 Lezione nr.15 Caso di ipercalcemia associata a microcitoma polmonare

84 Uomo di 69 anni, ricoverato per dolore al rachide lombare e lombosciatalgia sinistra, resistenti alla terapia, associati ad anoressia, nausea, profonda astenia e malessere generale. Al PS viene rilevata una lesione di D12 di sospetta natura neoplastica e quindi il paziente è ricoverato. Esami di routine patologici allingresso in ospedale: calcemia 14,5 mg/dl creatininemia 1,39 mg/dl fosfatasi alcalina 389 U/l gammaGT 171 U/l GOT 42 U/l GPT 43 U/l Terapia con soluzione fisiologica e difosfonati, fino ad ottenere la normalizzazione della calcemia.

85 Uomo di 69 anni. Accertamenti diagnostici successivi PTH 440 pg/ml Calcitonina 103 pg/ml CEA 1000 ng/ml Acido vanilmandelico 8 mg/g creatinina NSE 390 ng/ml, cromogranina A in corso. Immunofissazione su siero: gammapatia monoclonale di tipo IgG kappa LDH 5964 U/l Scintigrafia scheletrica: accumulo patologico del radionuclide in D12, L4, L5, collo del femore di destra. In occasione di tale esame si è manifestata claustrofobia, che non ha consentito TC o RM.

86 Uomo di 69 anni Ulteriori accertamenti diagnostici Ecografia addominale: metastasi diffuse a livello del fegato, neoplasia di 4 cm del corpo pancreatico. Esame istologico di biopsia di una lesione epatica: metastasi da carcinoma, senza possibilità di ulteriore tipizzazione Ecografia tiroidea: gozzo multinodulare, probabile paratiroide ingrandita. Agoaspirato tiroideo: quadro compatibile con gozzo nodulare iperplastico. Agoaspirato paratiroideo: presenza di poche cellule, insufficienti per una diagnosi. Esame radiologico del torace: lieve BPCO, sopraelevazione dellemidiaframma destro.

87 Uomo di 69 anni Orientamento diagnostico Carcinoma neuroendocrino del pancreas con metastasi diffuse e MEN 1 In alternativa: carcinoma pancreatico con metastasi diffuse e sindrome ipercalcemica paraneoplastica. Orientamento terapeutico FANS im e morfina transcutanea Clodronato per os Abbondante assunzione di liquidi Pantoprazolo per os

88 Uomo di 69 anni Ricovero presso il nostro reparto per notevole peggioramento delle manifestazioni cliniche e comparsa di subittero. Conferma (in aumento) delle alterazioni laboratoristiche riscontrate in altra sede. Cromogranina A 1923 ng/ml (v.n. < 150 ng/ml) Test di flogosi notevolmente alterati Amilasi e lipasi aumentate TSH e FT3 lievemente ridotti Esame radiologico del torace: conferma dei reperti precedenti e allargamento mediastinico.

89 Uomo di 69 anni Decorso clinico Miglioramento della grave ipercalcemia con soluzione fisiologica, furosemide, pamidronato per infusione endovenosa, idrocortisone. Controllo quasi totale del dolore con analgesico oppiaceo a dose ridotta ed il corticosteroide. Aumento della bilirubinemia. Persistenza di nausea, vomito, anoressia, stipsi, nonostante il trattamento sintomatico. Dispnea e agitazione ingravescenti. Exitus.

90 Uomo di 69 anni Riscontro diagnostico autoptico Microcitoma polmonare con metastasi massive a livello linfonodale, epatico, splenico ed osseo. Carcinoma papillifero, variante follicolare, di cm 1,3 al lobo sinistro della tiroide in gozzo colloido-cistico. Adenoma paratiroideo destro. Pancreatite cronica con aree necrotico- emorragiche e pseudocisti.

91 VALUTAZIONE DELLIPERCALCEMIA NELLE NEOPLASIE MALIGNE _______________________________________________________ PTH elevatoiperparatiroidismo primario associato alla neoplasia maligna _____________________________________________________ IPERCALCEMIA NEOPLASTICA UMORALE aumento vitamina D 3 linfoma aumento PTH-RPtumori polmonari, PTH bassorenali, ecc. IPERCALCEMIA DA OSTEOLISI LOCALE citochine localimetastasi (TGF alfa e beta, ossee, mieloma IL-1, IL-6, TNF, PGE 2 ) multiplo, linfoma) _________________________________________________________

92 TUMORI MALIGNI ASSOCIATI AD IPERCALCEMIA Sede% Polmone35 Mammella25 Mieloma e linfoma14 Testa e collo 6 Rene 3 Prostata 3 Sede primitiva sconosciuta 7 Altri 8

93 METASTASI OSSEE (più frequenti dei tumori primitivi) Prostata + mammella + polmone 80% Rene + vescica + tiroide + linfomi + sarcomi + altri20%

94 METASTASI OSSEE vertebre femore prossimale +++++bacino ++++coste +++sterno ++omero prossimale +cranio

95 METASTASI OSSEE MANIFESTAZIONI CLINICHE Asintomatiche Dolore Tumefazione locale Frattura patologica Irritazione o lesione di radice nervosa Ipercalcemia Mieloftisi

96 PTH-RPCitochine che Prostaglandineattivano gli Vitamina Dosteoblasti Citochine attivanti| gli osteoclasti LESIONI OSTEO- (IL-1, TNF)BLASTICHE |(valutabili con LESIONI scintigrafia, OSTEOLITICHEaumento della (più frequenti,fosfatasi alcalina, valutabili con RX,frequenti nel Ca spesso con aumentoprostatico) calcemia e idrossiprolinuria)


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