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Ruolo degli effetti sistemici dei tumori nella storia naturale della malattia neoplastica 1.possono rappresentare il primo segno della insorgenza di un.

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1 Ruolo degli effetti sistemici dei tumori nella storia naturale della malattia neoplastica 1.possono rappresentare il primo segno della insorgenza di un tumore in una fase di sviluppo preclinico 2.possono essere utilizzati come marcatori tumorali o come indici di una recidiva 3. possono rappresentare leffetto più invalidante del tumore 4.possono essere confusi con una condizione di metastatizzazione diffusa

2 Effetti sistemici dei tumori: attivazione dellemostasi nel portatore di tumore

3 Secrezione del fattore tissutale da parte delle cellule tumorali e/o dagli endoteli vascolari stimolati da citochine infiammatorie Secrezione di un fattore procoagulante tumorale ad azione diretta sul fattore X Aumento della reattività piastrinica secondaria alla interazione con le cellule tumorali Espressione di recettori per il fattore V sulla superficie delle cellule tumorali Attività procoagulante delle catene pesanti degli antigeni di istocompatibilità di II classe espressi da cellule tumorali e macrofagi la fibrina

4 tumorale, macrofagico, endoteliale Fattore pro- coagulante tumorale

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8 Regulation of coagulation and metastasis by genes induced by hypoxia

9 Clinical studies correlating elevated hypoxia-induced factors to increased metastasis a SuPAR, soluble uPAR. Cancer siteFactorOutcome identified ProstateuPARAdvanced disease, survival TF BreastuPARAdvanced disease, survival PAI-1 LungPAI-1Metastasis TF ColonSuPAR a Survival, disease progression VEGF Angiogenin StomachuPARInvasion, metastasis PAI-1 OvaryPAI-1Advanced disease VEGF BladderAngiogeninInvasion

10 Leucemie (50% dei pazienti) Linfoma di Hodgkin (26% dei pazienti) Linfomi non-Hodgkin Ipernefroma Sarcoma osteogenico Carcinomi metastatici (specialemente nel fegato) del polmone, del rene, del pancreas e del tratto gastro-intestinale La febbre nel portatore di tumore

11 FEBBRE Centro Vasomotore Incremento del punto di riferimento C-AMP monoamine, calcio Prostaglandina E2 Ipotalamo Citochine pirogeniche: IL-1, TNF, IFN, IL-6 endotelio Organi circumventricolari circolazione Tumori che rilasciano citochine pirogeniche: IL-1, TNF, IFN, IL-6 Infezioni, tossine, lesioni, infiammazioni e reazioni immunologiche Monociti, neutrofili, linfociti, endotelio, cellule gliali, mesangio, cellule del mesenchima Tumori che causano infiammazione locale o distruzione dei tessuti

12 Effetti sistemici dei tumori: lanemia nel portatore di tumore

13 CAUSE DI ANEMIA NEL PORTATORE DI TUMORE Anemie per effetti locali dei tumori Anemia sideropenica per deplezione di ferro conseguente a perdite ematiche occulte Anemia aplastica per sostituzione del tessuto mieloide con cellule tumorali (cellule metastatiche, cellule leucemiche, mieloma) Anemie emolitiche per ipersplenismo in corso di neoplasie linfoproliferative che interessano la milza Anemie per effetti sistemici dei tumori Anemia delle malattie croniche per effetti di citochine secrete dal tumore sulla eritropoiesi Anemie emolitiche da autoanticorpi prodotti in corso di neoplasie linfoproliferative Emolisi da microangiopatia conseguente a Coagulazione Intravascolare Disseminata (CID)

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15 Chronic diseases Frequenza relativa dei vari tipi di anemia

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17 Table 1. Laboratory Tests of Iron Status in the Three Anemic Patient Groups IDA (n = 48)ACD (n = 64)COMBI (n = 17) Hemoglobin, g/L93 ± 16 (96)102 ± 12 (103)88 ± 20 (90) MCV, fl75 ± 9 (75)90 ± 7 (91)78 ± 9 (79) Iron, µmol/L8 ± 11 (4)10 ± 6 (9)6 ± 3 (6) Transferrin, g/L3.3 ± 0.4 (3.3)1.9 ± 0.5 (1.8)2.6 ± 0.6 (2.4) Ferritin, µg/L21 ± 55 (11)342 ± 385 (195)87 ± 167 (23) TfR, mg/L6.2 ± 3.5 (5.0)1.8 ± 0.6 (1.8)5.1 ± 2.0 (4.7) TI2.7 ± 3.9 (1.3)5.2 ± 2.9 (4.9)2.7 ± 1.6 (1.8) Transferrin saturation, %12 ± 17 (5.7)23 ± 13 (21)12 ± 7 (8) TfR/log ferritin6.8 ± 6.5 (5.4)0.8 ± 0.3 (0.8)3.8 ± 1.9 (3.2) Results are mean ± SD (median).

18 Sequence of marrow cell generation and maturation

19 In sity hybridization of murine kidney using a probe specific for murine EPO-mRNA. EPO-producing cells are found in the interstitium, covered heavily with grains.

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21 The feedback relationship between hypoxaemia and erythropoietin production.

22 Cellule staminali Fisiologia delleritrone *Proliferazione: richiede la disponibilità di fattori nutrizionali (Vit B12, Acido Folico, Ferro, ecc.) e lattività di enzimi essenziali per la sintesi del DNA. Eritropoietina Tensione di O 2 tissutale ridotta EB EPEO reticolociti Sensore renale di O 2 Sangue Pro l iferazione* Maturazione** **Maturazione: consegue alla: a) sintesi dellemoglobina (globina ed eme); b) espressione di un adeguato corredo enzimatico (glicolisi, shunt HMP, ecc.); c) organizzazione dei componenti lipidi e proteici della membrana (proteine del citoscheletro e transmembranarie). emocateresi Midollo osseo fl: 120 fl: 900fl: 450 fl: 225fl: 200 fl: 110 Progenitori eritroidi BFU-E CFU-E Pro-E Massa dei globuli rossi Eritrociti maturi fl: Estrusione dei nuclei Precursori eritroidi Eritropoiesi Inefficace (~10%) Tempo di transito: 4.6 gg Transito nel sangue: 120 gg

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26 LPS CD3 + T cell IL-6 Monocyte Microorganisms, emergence of malignant cells, or autoimmune dysregulation Immune effector mechanisms IL-1 Interferon- TNF- IL-10 Ferritina aumentata MACROFAGO Meccanismi patogenetici dellanemia delle malattie croniche: 1. attivazione del sistema immunitario Fegato Epcidina Stomaco Duodeno Riduzione dellassorbimento del Fe2+ Ferro legato alla transferrina Fe2+

27 IL-10 Ferro legato alla transferrina IL-6 IL-1 TNF- Interferon- Recettore della transferrina Macrophage Degradazione e fagocitosi di eritrociti senescenti Trasportatore di metalli divalenti Ferroportina 1 Aumento della ferritina Aumento delFe2+ IL-10 Fegato Epcidina Stomaco Duodeno Riduzione dellassorbimento del Fe2+ Ferro legato alla transferrina Fe2+ LPS IL-6 IL-1 Monocyte Recettore della transferrina Macrophage Trasportatore di metalli divalenti Ferroportina 1 Epcidina Riduzione del rilascio del Fe Aumento della ferritina Aumento delFe2+ Meccanismi patogenetici dellanemia delle malattie croniche: 2. sequestro del ferro nelle cellule del sistema reticolo-endoteliale

28 Proposed steps in hepcidin regulation of iron homeostasis. (1) Increased hepatocellular uptake of transferrin-bound iron by TfR2 (or exposure to lipopolysaccharide) leads to (2) increased production and secretion of hepcidin, which (3) interacts with the β2M-HFE-TfR1 complex and increases iron uptake or retention by RE macrophage duodenal crypt cells. (4) Crypt cells differentiate into daughter enterocytes programmed to have decreased expression of iron transport proteins, leading to (5) decreased dietary iron absorption.

29 Sensore renale di O 2 Meccanismi patogenetici dellanemia delle malattie croniche: 3. riduzione della sintesi della eritropoietina (EPO) nelle cellule peritubulari del rene Fattore inducibile dalla ipossia (HIF, Hypoxia-inducible factor) EPO Soppressione della espressione dellHIF operata da fattori di trascrizione negativi (NFkb) stimolati da citochine infiammatorie Aumentata degradazione ubiquitino-dipendente dellHIF idrossilato in seguito allaccumulo intracellulare del ferro ( epcidina)

30 Meccanismi patogenetici dellanemia delle malattie croniche: 4. riduzione dei progenitori eritroidi responsivi alla eritropoietina

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32 CACHESSIA (cacos = cattivo; exis = costituzione) Sindrome biologico-clinica caratterizzata da: anemia anoressia astenia dimagrimento (riduzione della bio-massa lipidica e muscolare) modificazione della composizione dei liquidi corporei che si osserva nel corso di alcune condizioni morbose croniche quali: malattia neoplastica suppurazioni croniche scompenso cardiaco nefrite cronica malnutrizione malattie endocrine età senile AIDS tubercolosi lebbra leishmaniosi morbo di Crohn malattia polmonare cronica ostruttiva fibrosi cistica ustioni estese

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34 Pathophysiological Mechanisms Underlying Anemia of Chronic Disease.

35 Alcuni effetti sistemici dei tumori: lipercalcemia nel portatore di tumore

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38 Alcuni effetti sistemici dei tumori: alterazioni del sistema nervoso centrale periferico nel portatore di tumore

39 Alcuni effetti sistemici dei tumori: la produzione ectopica di ormoni nel portatore di tumore

40 Alcuni effetti sistemici dei tumori: alterazioni dermatologiche nel portatore di tumore

41 Alcuni effetti sistemici dei tumori: alterazioni dellomeostasi metabolica nel portatore di tumore

42 Alcuni effetti sistemici dei tumori: alterazioni della competenza immunitaria nel portatore di tumore

43 MARCATORI TUMORALI Si tratta di prodotti tumorali derivati da unalterazione dellespressione genica, sia quantitativa che qualitativa, la determinazione dei quali può essere utile per la diagnosi di tumore e per il monitoraggio della progressione tumorale. Attualmente si identificano le seguenti categorie molecolari: 1. Proteina di Bence-Jones; 2. Ormoni (ACTH, ADH, ecc); 3. Enzimi (fosfatasi acida); 4. Glicoproteine (antigene prostatico specifico); 5. Antigeni tumorali ( -fetoproteina, CEA, ecc.).


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