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ACh nA FARMACI del SNA Farmaci che potenziano la conduzione simpatica Farmaci che inibiscono la conduzione simpatica Farmaci che inibiscono la conduzione.

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1 ACh nA FARMACI del SNA Farmaci che potenziano la conduzione simpatica Farmaci che inibiscono la conduzione simpatica Farmaci che inibiscono la conduzione parasimpatica Farmaci che inibiscono entrambi i sistemi Farmaci che potenziano la conduzione parasimpatica con meccanismo indiretto con meccanismo diretto con meccanismo indiretto con meccanismo diretto con meccanismo indiretto con meccanismo diretto con meccanismo indiretto con meccanismo diretto

2 ACh FARMACI del SNA Farmaci del Sistema Colinergico Farmaci che inibiscono la conduzione parasimpatica Farmaci che inibiscono entrambi i sistemi Farmaci che potenziano la conduzione parasimpatica con meccanismo indiretto con meccanismo diretto con meccanismo indiretto con meccanismo diretto

3 AChasi Recettore Trasmissione del segnale 1. Biosintesi dellACh 1 2. Accumulo e rilascio dellACh Attivazione del recettore 4 4. Idrolisi dellACh 5 5. Riassorbimento della colina

4 Ser ACh Trasmissione del segnale 1. Biosintesi dellACh

5 Trasmissione del segnale Controllo presinaptico della trasmissione colinergica

6 Trasmissione del segnale Selettività negli agonisti colinergici

7 Trasmissione del segnale Modello generale per linterazione dellACh con il recettore (M o N)

8 Trasmissione del segnale Il problema conformazionale ACh

9 Trasmissione del segnale Il problema conformazionale ACh 2

10 Trasmissione del segnale Il problema conformazionale ACh 2 muscarinaoxaproponioACTM

11 Trasmissione del segnale Il problema conformazionale – farmacoforo dinterazione per gli agonisti M ACh 2

12 Trasmissione del segnale: colinomimetici diretti Il problema dellinstabilità dellACh: progettazione di analoghi stabili ACh stereocentro impedimento sterico 1.Impedimento sterico 2.Stabilizzazione mediante effetti elettronici metacolina

13 Il problema dellinstabilità dellACh: progettazione di analoghi stabili ACh 1.Impedimento sterico 2.Stabilizzazione mediante effetti elettronici carbacolo Trasmissione del segnale: colinomimetici diretti

14 Il problema dellinstabilità dellACh: progettazione di analoghi stabili ACh 1.Impedimento sterico 2.Stabilizzazione mediante effetti elettronici carbacolo betanecolo Trasmissione del segnale: colinomimetici diretti

15 Usi terapeutici Agonisti muscarinici (parasimpaticomimetici) 1.Trattamento del glaucoma 2.Ripristino della funzionalità contrattile del tratto GI e della vescica 3.Malattia di Alzheimer (?) 4.Trattamento di alcuni disturbi cardiaci caratterizzati da eretismo Trasmissione del segnale: colinomimetici diretti carbacolo pilocarpina N07AX S01EB aceclidina acetilcolina S01EB

16 Usi terapeutici Agonisti nicotinici 1.Divezzamento dal tabagismo 2.Malattia di Alzheimer (?) 3.Myastenia gravis Trasmissione del segnale: colinomimetici diretti nicotina N07BA

17 AChasi Recettore Trasmissione del segnale 1. Biosintesi dellACh 1 2. Accumulo e rilascio dellACh Attivazione del recettore 4 4. Idrolisi dellACh 5 5. Riassorbimento della colina 3. Attivazione del recettore 3

18 Antimuscarinici naturali Colinolitici diretti: parasimpaticolitici atropina S01BB S01FA scopolamina (ioscina) A04AD (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici)

19 SAR ipratropio bromuro R01AX benztropina Orfenadrina N04AB Colinolitici diretti: parasimpaticolitici (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici)

20 SAR atropina atropina + benztropina atropina + benztropina + biperidene atropina + benztropina + biperidene + triesifenidile atropina + benztropina + biperidene + triesifenidile + metixene N O N N N S Farmacoforo Colinolitici diretti: parasimpaticolitici (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici)

21 SAR Farmacoforo formula spasmolitica N N N S N N X N N X Y Y Colinolitici diretti: parasimpaticolitici (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici)

22 SAR Sito di legame modello propantelina bromuro Colinolitici diretti: parasimpaticolitici (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) X : A03CA

23 SAR Sito di legame marcatura per fotoaffinità Colinolitici diretti: parasimpaticolitici (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici)

24 SAR Sito di legame marcatura per fotoaffinità Colinolitici diretti: parasimpaticolitici (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) H

25 Usi terapeutici 1.Esami oculari 2.Cinetosi 3.Preanestetico ostetrico 4.Trattamento dei disturbi da ipercloridria 5.Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia 6.Spasmi della muscolatura liscia 7.Disturbi del ritmo cardiaco 8.Antidoto per avvelenamenti da inibitori dellAchasi e da agonisti diretti 9.Malattia di Parkinson 10.Malattia di Alzheimer (?) Colinolitici diretti: parasimpaticolitici (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici)

26 Usi terapeutici 1.Esami oculari 2.Cinetosi 3.Preanestetico ostetrico 4.Trattamento dei disturbi da ipercloridria 5.Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia 6.Spasmi della muscolatura liscia 7.Disturbi del ritmo cardiaco 8.Antidoto per avvelenamenti da inibitori dellAchasi e da agonisti diretti 9.Malattia di Parkinson 10.Malattia di Alzheimer (?) bornaprina Colinolitici diretti: parasimpaticolitici (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) X : N04AA

27 Usi terapeutici 1.Esami oculari 2.Cinetosi 3.Preanestetico ostetrico 4.Trattamento dei disturbi da ipercloridria 5.Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia 6.Spasmi della muscolatura liscia 7.Disturbi del ritmo cardiaco 8.Antidoto per avvelenamenti da inibitori dellAchasi e da agonisti diretti 9.Malattia di Parkinson 10.Malattia di Alzheimer (?) biperidene Colinolitici diretti: parasimpaticolitici (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) X : N04AA triesifenidile

28 Usi terapeutici 1.Esami oculari 2.Cinetosi 3.Preanestetico ostetrico 4.Trattamento dei disturbi da ipercloridria 5.Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia 6.Spasmi della muscolatura liscia 7.Disturbi del ritmo cardiaco 8.Antidoto per avvelenamenti da inibitori dellAchasi e da agonisti diretti 9.Malattia di Parkinson 10.Malattia di Alzheimer (?) Orfenadrina N04AB Colinolitici diretti: parasimpaticolitici (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) X : metixene N04AA X :

29 PARKINSON COREA DA Ach agoDA PSICOSI Schizofrenia Sindrome simil-Parkinson DISCINESIE TARDIVE

30 PARKINSON COREA Sindrome simil-Parkinson PSICOSI Schizofrenia ACATISIAACATISIA DISCINESIE TARDIVE agoDADA Ach

31 Usi terapeutici DA ACh DA D M agonismo funzionale Colinolitici diretti: parasimpaticolitici (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) 1.Esami oculari 2.Cinetosi 3.Preanestetico ostetrico 4.Trattamento dei disturbi da ipercloridria 5.Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia 6.Spasmi della muscolatura liscia 7.Disturbi del ritmo cardiaco 8.Antidoto per avvelenamenti da inibitori dellAchasi e da agonisti diretti 9.Malattia di Parkinson 10.Malattia di Alzheimer (?)

32 Usi terapeutici Azione terapeutica Usati principalmente in pazienti al di sotto dei 50 anni, il cui principale sintomo sia il tremore. Effetti collaterali Disturbi della memoria, confusione, allucinazioni, delirio, secchezza delle fauci, costipazione, ritenzione urinaria. Sconsigliati nei soggetti prostatici e glaucomatosi. Colinolitici diretti: parasimpaticolitici (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) 1.Esami oculari 2.Cinetosi 3.Preanestetico ostetrico 4.Trattamento dei disturbi da ipercloridria 5.Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia 6.Spasmi della muscolatura liscia 7.Disturbi del ritmo cardiaco 8.Antidoto per avvelenamenti da inibitori dellAchasi e da agonisti diretti 9.Malattia di Parkinson 10.Malattia di Alzheimer (?)

33 Usi terapeutici 1.Esami oculari ciclopentolato omatropina tropicamide Colinolitici diretti: parasimpaticolitici (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) X : S01FA

34 Usi terapeutici 1.Esami oculari 2.Cinetosi 3.Preanestetico per ostetricia scopolamina (ioscina) Colinolitici diretti: parasimpaticolitici (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) X : A04AD

35 Usi terapeutici 1.Esami oculari 2.Cinetosi 3.Preanestetico ostetrico 4.Trattamento dei disturbi da ipercloridria dicicloverina Colinolitici diretti: parasimpaticolitici (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) X : A02AG

36 Usi terapeutici 1.Esami oculari 2.Cinetosi 3.Preanestetico ostetrico 4.Trattamento dei disturbi da ipercloridria 5.Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia 6.Spasmi della muscolatura liscia pipetanato etobromuro rociverina Colinolitici diretti: parasimpaticolitici (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) X : A03AA

37 Usi terapeutici mebeverina A03AA trimebutina A03AA A03CA Colinolitici diretti: parasimpaticolitici (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) 1.Esami oculari 2.Cinetosi 3.Preanestetico ostetrico 4.Trattamento dei disturbi da ipercloridria 5.Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia 6.Spasmi della muscolatura liscia X :

38 Usi terapeutici otilonio A03AB A03CA prifinio bromuro A03AB Colinolitici diretti: parasimpaticolitici (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) 1.Esami oculari 2.Cinetosi 3.Preanestetico ostetrico 4.Trattamento dei disturbi da ipercloridria 5.Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia 6.Spasmi della muscolatura liscia X : X :

39 Usi terapeutici butilscopolamina A03BB A03DB cimetropio bromuro A03BB Colinolitici diretti: parasimpaticolitici (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) 1.Esami oculari 2.Cinetosi 3.Preanestetico ostetrico 4.Trattamento dei disturbi da ipercloridria 5.Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia 6.Spasmi della muscolatura liscia X :

40 Usi terapeutici isopropamide ioduro clidinio bromuro Colinolitici diretti: parasimpaticolitici (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) 1.Esami oculari 2.Cinetosi 3.Preanestetico ostetrico 4.Trattamento dei disturbi da ipercloridria 5.Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia 6.Spasmi della muscolatura liscia X : A03CA X :

41 Usi terapeutici metilscopolamina octatropina metilbromuro Colinolitici diretti: parasimpaticolitici (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) 1.Esami oculari 2.Cinetosi 3.Preanestetico ostetrico 4.Trattamento dei disturbi da ipercloridria 5.Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia 6.Spasmi della muscolatura liscia X : A03CB

42 Usi terapeutici oxitropio bromuro tiotropio bromuro Colinolitici diretti: parasimpaticolitici (antagonisti muscarinici, antimuscarinici, atropinici o atropinosimili, spasmolitici neurotropi, spasmolitici di tipo atropinico, antispasmodici) 1.Esami oculari 2.Cinetosi 3.Preanestetico ostetrico 4.Trattamento dei disturbi da ipercloridria 5.Inibizione della motilità del tratto GI e urinario in chirurgia 6.Spasmi della muscolatura liscia X : R03BB

43 1.Ganglioplegici 2.Curarizzanti (antagonisti dei recettori N) 1.Ganglioplegici 2.Curarizzanti tubocurarina Colinolitici diretti: antagonisti nicotinici Naturali 11.5 Å

44 1.Ganglioplegici 2.Curarizzanti (antagonisti dei recettori N) 1.Ganglioplegici 2.Curarizzanti Colinolitici diretti: antagonisti nicotinici Ipotesi sul sito dinterazione

45 1.Ganglioplegici 2.Curarizzanti (antagonisti dei recettori N) 1.Ganglioplegici 2.Curarizzanti Colinolitici diretti: antagonisti nicotinici Ipotesi sul sito dinterazione Å

46 1.Ganglioplegici 2.Curarizzanti (antagonisti dei recettori N) 1.Ganglioplegici 2.Curarizzanti Colinolitici diretti: antagonisti nicotinici Ipotesi sul sito dinterazione

47 1.Ganglioplegici 2.Curarizzanti (antagonisti dei recettori N) 1.Ganglioplegici 2.Curarizzanti Colinolitici diretti: antagonisti nicotinici Ipotesi sul sito dinterazione 80 Å

48 1.Ganglioplegici 2.Curarizzanti (antagonisti dei recettori N) 1.Ganglioplegici 2.Curarizzanti Colinolitici diretti: antagonisti nicotinici Ipotesi sul sito dinterazione

49 1.Ganglioplegici 2.Curarizzanti (antagonisti dei recettori N) 1.Ganglioplegici 2.Curarizzanti Colinolitici diretti: antagonisti nicotinici Tubocurarina come analogo rigido del decametonio

50 1.Ganglioplegici 2.Curarizzanti (antagonisti dei recettori N) 1.Ganglioplegici 2.Curarizzanti Colinolitici diretti: antagonisti nicotinici Depolarizzanti M03AB

51 1.Ganglioplegici 2.Curarizzanti (antagonisti dei recettori N) 1.Ganglioplegici 2.Curarizzanti Colinolitici diretti: antagonisti nicotinici Depolarizzanti

52 1.Ganglioplegici 2.Curarizzanti (antagonisti dei recettori N) 1.Ganglioplegici 2.Curarizzanti Colinolitici diretti: antagonisti nicotinici Depolarizzanti

53 1.Ganglioplegici 2.Curarizzanti (antagonisti dei recettori N) 1.Ganglioplegici 2.Curarizzanti Colinolitici diretti: antagonisti nicotinici Non depolarizzanti M03AC R = Me pancuronio R = H vecuronio

54 1.Ganglioplegici 2.Curarizzanti (antagonisti dei recettori N) 1.Ganglioplegici 2.Curarizzanti Colinolitici diretti: antagonisti nicotinici Non depolarizzanti M03AC rocuronio

55 1.Ganglioplegici 2.Curarizzanti (antagonisti dei recettori N) 1.Ganglioplegici 2.Curarizzanti Colinolitici diretti: antagonisti nicotinici Non depolarizzanti atracurio besilato M03AC

56 1.Ganglioplegici 2.Curarizzanti (antagonisti dei recettori N) 1.Ganglioplegici 2.Curarizzanti Colinolitici diretti: antagonisti nicotinici Non depolarizzanti M03AC cisatracurio besilato

57 1.Ganglioplegici 2.Curarizzanti (antagonisti dei recettori N) 1.Ganglioplegici 2.Curarizzanti Colinolitici diretti: antagonisti nicotinici Non depolarizzanti mivacurio M03AC

58 AChasi Recettore Trasmissione del segnale 1. Biosintesi dellACh 1 2. Accumulo e rilascio dellACh Attivazione del recettore 4 4. Idrolisi dellACh 5 5. Riassorbimento della colina 4. Idrolisi dellACh 4

59 1.Reversibili 2.Irreversibili (Anticolinesterasici) Colinomimetici indiretti: inibitori dellAChasi AChasi - struttura

60 1.Reversibili 2.Irreversibili (Anticolinesterasici) Colinomimetici indiretti: inibitori dellAChasi AChasi - struttura

61 1.Reversibili 2.Irreversibili (Anticolinesterasici) Colinomimetici indiretti: inibitori dellAChasi AChasi – meccanismo didrolisi Stadio 1: esaltazione delle proprietà nucleofile dellOH serinico (catalisi basica)

62 1.Reversibili 2.Irreversibili (Anticolinesterasici) Colinomimetici indiretti: inibitori dellAChasi AChasi – meccanismo didrolisi Stadio 2: esaltazione della tendenza della colina a fungere da LG (catalisi acida)

63 1.Reversibili 2.Irreversibili (Anticolinesterasici) Colinomimetici indiretti: inibitori dellAChasi AChasi – meccanismo didrolisi Stadio 3: esaltazione delle proprietà nucleofile dellH 2 O (catalisi basica)

64 1.Reversibili 2.Irreversibili (Anticolinesterasici) Colinomimetici indiretti: inibitori dellAChasi AChasi – meccanismo didrolisi Stadio 4: esaltazione della tendenza del residuo serinico a fungere da LG (catalisi acida)

65 1.Reversibili 2.Irreversibili (Anticolinesterasici) Colinomimetici indiretti: inibitori dellAChasi Carbammati 1.Reversibili 2.Irreversibili fisostigmina (eserina) N07AA

66 1.Reversibili 2.Irreversibili (Anticolinesterasici) Colinomimetici indiretti: inibitori dellAChasi Carbammati – meccanismo dinibizione Stadio 1: esaltazione delle proprietà nucleofile dellOH serinico (catalisi basica) 1.Reversibili 2.Irreversibili

67 1.Reversibili 2.Irreversibili (Anticolinesterasici) Colinomimetici indiretti: inibitori dellAChasi Carbammati – meccanismo dinibizione Stadio 2: esaltazione della tendenza del residuo triciclico a fungere da LG (catalisi acida) e formazione di un addotto carbammoilato stabile 1.Reversibili 2.Irreversibili

68 1.Reversibili 2.Irreversibili (Anticolinesterasici) Colinomimetici indiretti: inibitori dellAChasi Carbammati – impieghi terapeutici 1.Reversibili 2.Irreversibili N07AA neostigmina metilsolfato piridostigmina bromuro 1.Myastenia gravis 2.Antidoto per avvelenamenti da antagonisti muscarinici o curarizzanti 3.Trattamento del glaucoma 4.Malattia di Alzheimer N07AA rivastigmina N06DA

69 1.Reversibili 2.Irreversibili (Anticolinesterasici) Colinomimetici indiretti: inibitori dellAChasi Carbammati 1.Reversibili 2.Irreversibili Resistenza allidrolisi dei carbammati terziari Meccanismo 1 Meccanismo 2 HOAr

70 1.Reversibili 2.Irreversibili (Anticolinesterasici) Colinomimetici indiretti: inibitori dellAChasi Altri inibitori reversibili 1.Reversibili 2.Irreversibili donepezilgalantamina N06DA

71 1.Reversibili 2.Irreversibili (Anticolinesterasici) Colinomimetici indiretti: inibitori dellAChasi Esteri fosforici 1.Reversibili 2.Irreversibili agenti nervini

72 1.Reversibili 2.Irreversibili (Anticolinesterasici) Colinomimetici indiretti: inibitori dellAChasi Esteri fosforici – impieghi terapeutici 1.Reversibili 2.Irreversibili 1.Glaucoma 2.Aggressivi chimici 3.Insetticidi

73 1.Reversibili 2.Irreversibili (Anticolinesterasici) Colinomimetici indiretti: inibitori dellAChasi Esteri fosforici – antidoto 1.Reversibili 2.Irreversibili 2-PAM


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