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LA SPECIFICA VULNERABILITA DEL SISTEMA NERVOSO: EFFETTI E VALUTAZIONE DEL RISCHIO Gemma Calamandrei Reparto di Neuroscienze Comportamentali Dipartimento.

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1 LA SPECIFICA VULNERABILITA DEL SISTEMA NERVOSO: EFFETTI E VALUTAZIONE DEL RISCHIO Gemma Calamandrei Reparto di Neuroscienze Comportamentali Dipartimento di Biologia cellulare e Neuroscienze, Istituto Superiore di Sanità, Roma ISS- Sicurezza Alimentare e Salute Materno-Infantile giugno 2006

2 VULNERABILITA del SNC alle INFLUENZE AMBIENTALI Organogenesi protratta (dal concepimento ai primi anni di vita postnatale)

3 PRINCIPALI TAPPE DELLO SVILUPPO CEREBRALE Protratto periodo di organogenesi (dal concepimento ai primi anni di vita postnatale) -comparsa della placca neurale (15-17 giorni dal concepimento) -formazione del tubo neurale (26° giorno) -proliferazione cellulare e migrazione dal lume del tubo neurale verso le sedi definitive -primo abbozzo degli emisferi cerebrali (fine del 1° mese) -comparsa della struttura cellulare stratificata della corteccia (2° mese) -fine della fase proliferativa (5°/6° mese) -differenziazione dei neuroni (crescita dei prolungamenti dendritici e assonali) -sinaptogenesi -eliminazione delle sinapsi soprannumerarie (morte cellulare programmata) -mielinizzazione

4 Le alterazioni comportamentali indotte dalla esposizione a un agente neurotossico durante lo sviluppo sono sempre il risultato di uninterferenza con i processi maturativi del SNC anomalie nello sviluppo cerebrale in fase precoce DISTURBO DEL COMPORTAMENTO

5 SVILUPPO PRENATALE DEL CERVELLO Dopo la fecondazione comincia il processo di segmentazione: lo zigote comincia a dividersi. La prima divisione avviene dopo 30 ore dalla fecondazione, la seconda dopo 60. Successivamente si formano 8, 16, ecc. cellule. L'embrione è una sfera, blastula, contenente cellule tutte eguali tra loro.

6 Il sistema nervoso comincia con il processo di Neurulazione A 2 settimane dal concepimento, una porzione dellectoderma comincia a ripiegarsi su se stesso e a formare un un cilindro chiamato TUBO NEURALE

7 Tubo quasi chiuso Tubo Neurale Si organizza in una serie di curve e convoluzioni. Dopo circa 5 settimane dal concepimento queste curve possono essere identificate come le principali componenti del cervello dei mammiferi

8 Sviluppo degli emisferi cerebrali

9 Otto fasi dello sviluppo fetale ed embrionale a livello cellulare 1.Mitosi/Proliferazione 2.Migrazione 3.Differenziazione 4.Aggregazione 5.Sinaptogenesi (terzo trimestre) 6.Morte neuronale 7.Riorganizzazione sinaptica 8.Mielinizzazione

10 5. Sinaptogenesi Gli assoni si connettono ad altri neuroni attraverso le sinapsi

11 5. Sinaptogenesi: Attrazione verso le cellule bersaglio Le cellule bersaglio rilasciano dei segnali chimici che creano un gradiente I dendriti si orientano e seguono questo gradiente.

12 6. Morte neuronale programmata Tra il 40 e il 75 percento dei neuroni differenziati non sopravvivono. Falliscono la connessione sinaptica.

13 7. Riarrangiamento sinaptico Inactive synapses get too little trophic factor to remain stable Active synapses likely take up neurotrophic factor that maintains the synapse

14 8. Mielinizzazione

15 Mielinizzazione dura fino alletà adulta

16 Fattori che regolano lontogenesi del sistema nervoso Genetici: espressione sequenziale di geni che determinano il destino del singolo neurone (assemblaggio) Epigenetici: regolano le connessioni tra neuroni, ossia sinaptogenesi e morte programmata (pe fattori neurotrofici e ormoni) Ambientali: stimoli sensoriali (visivi, acustici, olfattivi, ecc.) che conducono alla progressiva specializzazione di aree e strutture cerebrali MA ANCHE XENOBIOTICI

17 Levi-Montalcini (1964) Prog Brain Res Effetti del fattore di crescita neuronale (nerve growth factor, NGF) Un ganglio spinale cresciuto in assenza (A) o presenza (B) di NGF. In B, è possibile osservare una rilevante proliferazione di processi neuritici. BA Neurotrofine: Polipeptidi che stimolano la crescita e il differenziamento di specifiche popolazioni neuronali

18 NGF LASSONE CRESCE NELLA DIREZIONE DEL GRADIENTE DI NGF RILASCIATO DAL NEURONE BERSAGLIO

19 Sviluppo delle connessioni tra neuroni nella corteccia cerebrale 1 mese 3 mesi 2 anni Fattori neurotrofici come direttori dorchestra

20 Gli ormoni sono importanti regolatori dello sviluppo cerebrale nel periodo fetale e postnatale controllano la proliferazione gliale e neuronale regolano la migrazione dei neuroni modulano la sinaptogenesi e i processi più tardivi di mielinizzazione

21 Disponibilità di ormoni tiroidei durante lo sviluppo prenatale/neonatale in relazione alla maturazione del SNC Conception 12wks Birth 2yrs Fetal/neonatal TH Maternal TH Cerebral neurogenesis, migration Cerebral neurogenesis Neuronal differentiation, synaptogenesis gliogenesis myelinogenesis

22 La sinaptogenesi delle cellule piramidali dellippocampo è regolata dagli ormoni tiroidei Gli ormoni tiroidei regolano positivamente (trascrizione del gene + aumenti livelli NGF) i livelli dellormone di sintesi del neurotrasmettitore acetilcolina (ChAT) e favoriscono lo sviluppo della connessione setto-ippocampale

23 Nuclei colinergici del prosencefalo basale - regolano le funzioni cognitive e attenzionali - modulano la morfogenesi della corteccia NGF T3

24 Ipotiroidismo congenito indotto sperimentalmente in roditori di laboratorio: alterazioni nella crescita dendritica e assonale in ippocampo e corteccia disorganizzazione della corteccia cerebellare ritardi nella mielinizzazione anomalo sviluppo della coclea anomalie comportamentali: iperattività, deficit di apprendimento e memoria Risultati che concordano con il quadro di alterato sviluppo neuropsicologico osservato in bambini nati da donne ipotiroidee

25 Ruolo degli ormoni steroidei nello sviluppo del sistema nervoso centrale recettori per gli estrogeni diffusi in molte aree del SNC con rapido incremento attorno alla nascita ruolo determinante nel differenziamento sessuale ma anche regolatori della crescita neuronale attraverso meccanismi genomici e non genomici

26 Ormoni steroidi e tiroidei come modulatori dello sviluppo cerebrale, ma anche regolatori della omeostasi neuroendocrina durante il corso della vita Estrogeni e plasticità sinaptica (proteggono dalla neurodegenerazione) Regolazione dei comportamenti riproduttivi nelletà adulta Ormoni tiroidei e steroidi influenzano stati affettivi (depressione)

27 FATTORI AMBIENTALI:Lo sviluppo in ambienti arricchiti induce modificazioni morfologiche permanenti nella corteccia del ratto

28 Larricchimento ambientale aumenta larborizzazione e il numero di contatti sinaptici

29 ESISTONO FASI CRITICHE DI SUSCETTIBILITA ALLAZIONE DI UN NEUROTOSSICO? Lentità e la qualità delleffetto dipendono dal momento nel quale si è verificata lesposizione al tossico Plasticità protratta = vulnerabilità

30 Brain vulnerability to environmental influences Extended organogenesis (from conception to adolescence)

31 Esposizione a un agente neurotossico in una fase precoce e definita dello sviluppo del SNC: (Neurulazione, giorni dal concepimento) Malformazione (i.e. spina bifida) = Acido valproico, anticonvulsivante

32 Scenario reale: esposizione protratta e a basse dosi durante tutto il corso dello sviluppo pre e postnatale perturbazione di molteplici processi maturativi nel sistema nervoso, endocrino, immunitario ANCHE IN ASSENZA DI MALFORMAZIONI

33 VIE DI ESPOSIZIONE Periodo fetale: attraverso la placenta in seguito ad esposizione materna attraverso la dieta Periodo neonatale: attraverso lallattamento (latte materno ricco di POPs!) Periodo infantile: direttamente dallalimentazione, o esposizione a polveri, terreno contaminato, etc.

34 Studi epidemiologici su Esposizione involontaria a contaminanti ambientali a basse dosi Effetti neurocomportamentali nello sviluppo Non potendo effettuare esperimenti, il disegno di studio di preferenza rimane lo studio di coorte: follow-up di popolazioni esposte e non-, verificando lesistenza o la mancanza di effetti neurocomportamentali

35 Esposizione involontaria: il caso dei contaminanti organici persistenti Inquinanti Organici Persistenti (POPs) Pesticidi Organoclorurati (OC), e.g. DDT, Dieldrin, Heptachlor Bifenili Policlorurati (PCB) Diossine e Furani Polibromodifenileteri o ritardanti di fiamma (PBDE)

36 Fluidi per condensatori: produzione bandita negli anni 70 nei paesi industrializzati ma essendo persistenti continuano a essere presenti nella catena alimentare Effetti endocrini: Alterazione dello sviluppo sessuale Alterazione delle funzioni tiroidee e immunitarie Effetti neurocomportamentali: - diretti - sul sistema nervoso - indiretti - tramite il sistema endocrino Policlorobifenili Esposizione: dieta

37 La Diossina (2,3,7,8-TCDD) è un accertato cancerogeno per luomo, mentre le altre diossine/furani sono potenziali cancerogeni Effetti neurocomportamentali: ridotta funzione cognitiva, aumentato comportamento iperattivo, effetti avversi sullattenzione, aumentata depressione Alterata funzione del sistema immunitario Disturbi del sistema nervoso centrale Cloracne ed altre alterazioni epidermiche Disturbi della funzione epatica e renale Alterati livelli degli ormoni: tiroide, testosterone ed estrogeni Effetti sul sistema riproduttivo: rapporto dei sessi alterato, ridotta fertilità Difetti alla nascita: ipospadia (malformazione delle vie urinarie delluomo) endometriosi Diossine

38 Effetti neurocomportamentali dellesposizione ai PCB durante lo sviluppo USA : studi di follow-up su diverse coorti di bambini nati da madri che consumavano pesce con elevato contenuto di PCB durante la gravidanza e lallattamento: - Esposizione prenatale e postnatale valutata mediante la misurazione dei livelli di PCB (diversi congeneri) nel sangue del cordone ombelicale e nel latte materno - Valutazione dello sviluppo neuropsicologico attraverso batterie di test che saggiano differenti competenze comportamentali alle diverse età

39 Concentrazioni di PCB e altri contaminanti nel latte materno e nel sangue del cordone ombelicale

40 Risultati concordanti nelle diverse coorti di bambini studiate: correlazione negativa tra la concentrazione di PCB nel sangue del cordone e indici neuropsicologici a diverse età Jacobson and Jacobson, 1996, N Engl J Med: difficoltà cognitive, attenzionali e nella lettura alletà di 11 anni che correlavano significativamente con i livelli di PCB nel sangue del cordone ombelicale Stewart et al., 2000, Neurotoxicol Teratol: rallentamento dei riflessi alla nascita, a 6 e 12 mesi di vita inferiori prestazioni di memoria visiva, effetti che correlavano significativamente con le concentrazioni di PCB nel sangue del cordone.

41 Stewart et al., 2003, Neurotoxicol Teratol

42 Olanda -Patandin et al., 1999, J Pediatr: valutazione a 3, 7, 18, 42 e 84 mesi di età di sviluppo neurologico e posturale, maturazione psicomotoria, cognitiva e sviluppo del linguaggio. Effetti negativi delle concentrazioni più elevate di PCB/diossine soprattutto nel sangue materno e in quello del cordone. Effetti neurocomportamentali dellesposizione ai PCB durante lo sviluppo: studi europei Germania - Winneke et al.,1998, Toxicol Lett: correlazione significativa tra PCB (tre congeneri) nel sangue del cordone e in campioni di latte materno, e punteggi ottenuti dai bambini nella batteria di valutazione dello sviluppo infantile di Bailey.

43 Meccanismi di neurotossicità di PCB, diossine, furani 1- Direttamente su neuroni e glia attraverso alterazione omeostasi del Ca Interferenza con le funzioni endocrine:tiroide e azione steroidi 3- Altri meccanismi ? per PCB con attività non-diossino simile

44 Effetti neurocomportamentali dei PCB: Prospettive di ricerca per una corretta valutazione del rischio Lesposizione critica è solo quella prenatale ? Sinergia con altri tossici Meccanismi di neurotossicità Studi animali suggeriscono effetti su parametri non cognitivi: quali parametri comportamentali analizzare nei bambini a rischio? Follow-up fino alla pubertà per valutare interferenza con regolazioni ormonali!

45 problemi metodologici: valutazione degli effetti Possibili lunghe latenze tra esposizione ed effetto effetti sottili, difficili da evidenziare ampia variabilità del normale in molti degli effetti di interesse ampia gamma di possibili effetti (e.g capacità motorie, linguistiche, cognitive eccet.)

46 problemi metodologici: valutazione degli effetti numerosi fattori confondenti che possono agire da modificatori di effetti: - altri contaminanti (esposizioni multiple) - fattori genetici - fattori socioculturali (e.g ambiente domestico) - fattori di salute - età della madre - parità

47 Utilità dei modelli animali! definizione degli effetti dose-risposta determinazione di periodi critici di suscettibilita valutazione delle relazioni causa effetto per le diverse variabili analisi delle interazioni tra variabili studio dei meccanismi valutazione effetti a lungo termine

48 Pesticidi e insetticidi Organoclorurati (DDT, dieldrina, eptacloro) Carbammati Piretroidi Organofosfati Fungicidi ditiocarbammati Analogo meccanismo di azione

49 Residui di pesticidi nei prodotti ortofrutticoli: Elaborazione di Legambiente sui dati delle ARPA

50 I residui di pesticidi su prodotti ortofrutticoli in Italia sono controllati dai laboratori di ricerca delle Agenzie sanitarie locali (Asl), Agenzie per la protezione dellambiente (Arpa) e enti addetti, in base a limiti di legge calcolati sulla loro pericolosità rispetto allorganismo umano adulto, di sesso maschile, di circa 70 chilogrammi. Calcolo del NOEL (not osservable effect level) livello di concentrazione di un principio attivo assumibile da un animale di laboratorio nel lungo periodo senza mostrare effetti avversi. ADI (acceptable daily intake) dose giornaliera di fitofarmaco accettabile per luomo NOEL/100

51 Questo modello quindi non tiene in considerazione fattori molto importanti quali la compresenza di più principi attivi contemporaneamente (multiresiduo), e, per quanto riguarda il valore del singolo residuo, gli effetti calcolati su organismi diversi da quello tipico Secondo il National Research Council (NRC), l'organismo dell'Accademia Nazionale delle Scienze di Washington, le procedure per la valutazione del rischio sulla salute andrebbero valutate su un modello sinora non considerato, e cioè sullorganismo di una bambina (per la maggiore sensibilità agli effetti sugli organi riproduttivi) nella fascia detà più sensibile dal punto di vista dellorganismo, e cioè da zero anni alla pubertà.

52 Rischio di effetti neurocomportamentali di xenobiotici assunti con la dieta: ilcaso dei PESTICIDI ORGANOFOSFORICI Inibitori dellenzima acetilcolinesterasi, azione neurotossica determinata dallaccumulo del neurotrasmettitore acetilcolina nello spazio sinaptico con conseguente sovrastimolazione della trasmissione colinergica Effetti acuti: convulsioni, paralisi, neuropatie Largamente utilizzati in agricoltura e per uso domestico come insetticidi Relativamente privi di effetti avversi sulluomo (adulto) per esposizioni a basse dosi

53 Dalla seconda metà degli anni 90, dati sperimentali animali hanno indicato la possibilità di una maggiore suscettibilità dellorganismo in sviluppo agli effetti degli OP, e in particolare del CPF Valutazione di scenari di esposizione tipica suggeriscono che i bambini sarebbero esposti a concentrazioni di CPF molto più elevate delladulto per la loro specificità eto-ecologica Vie di esposizione: in utero, dieta, polveri e superfici contaminate in ambienti domestici e scolastici

54 Clorpirifos - Insetticida organofosforico ad ampio spettro con uso agricolo e domestico Effetti - Inibisce lacetilcolina-esterasi inducendo una iper-stimolazione della trasmissione colinergica: convulsioni, paralisi, neuropatie dopo sovradosaggio acuto - una particolare vulnerabilità dei bambini è invece ipotizzabile per le caratteristiche di persistenza di questa sostanza che potrebbero determinare unesposizione a livelli di tossicità per effetto cumulativo (ampia diffusione delluso domestico di questa sostanza combinata con il particolare comportamento del bambino) _Metaboliti del CPF sono presenti in quantità significative nelle urine di bambini esposti in ambiente domestico e/o rurale a questo pesticida (vedi lavoro Aprea, EHP, che indica esposizioni più elevate in babini delle aree rurali nella provincia di Siena rispetto agli adulti). La dieta sembra essere la via di esposizione più importante

55 Nel modello animale: EFFETTI AVVERSI DEL CPF SUL NEUROSVILUPPO Anche in assenza di significativa inibizione AcHE Includono alterazioni della trascrizione genica e della sinaptogenesi Colpiscono sistemi di neurotrasmettitori diversi dal colinergico (dopaminergico,noradrenergico) Neuroni bersaglio preferenziale nella fase prenatale, cellule gliali in quella postnatale

56 Il clorpirifos sembra interferire con i meccanismi intracellulari di trasduzione del segnale Interferenza con meccanismi epigenetici

57 Sulla base di questi dati sperimentali lEPA decide nel 2000 la revisione del rischio e la limitazione nellimpiego di CPF per uso domestico e in tutti i luoghi pubblici frequentati da bambini I primi risultati di studi epidemiologici statunitensi confermerebbero alcuni effetti neurologici dellesposizione al CPF nei bambini esposti, almeno nelle prime fasi neonatali PRINCIPIO DI PRECAUZIONE

58 PARAMETRI DA CONSIDERARE E BATTERIA DI TEST IDEALE nei roditori di laboratorio (per saggiare gli effetti funzionali a breve, medio e lungo termine di un potenziale teratogeno comportamentale): parametri riproduttivi (peso alla nascita, rapporto sessi) sviluppo sensorimotorio 1-20 giorni (batteria di fox) comportamenti neonatali 1-10 giorni (suckling, attività spontanea,vocalizzazione ultrasonica) attivita locomotoria/esplorativa giorni apprendimento precoce 7-10 giorni (riconoscimento di stimoli olfattivi) sviluppo delle interazioni sociali giorni apprendimento e memoria spaziale età adulta comportamenti sessualmente dimorfici età adulta

59 Protocollo sperimentale di esposizione neonatale al CPF a dosi prive di tossicità sistemica e comparabili allesposizione umana Infancy CPF ULTRA SOUNDS Postnatal day Treatment Behavioral testing LOCOMOTOR ACTIVITY WeaningAdolescenceAdulthood Developmental stage 1114 CPF SOCIAL INTERACTIONS PASSIVE AVOIDANCE Postnatal day HOMING Trattamento giorni 1-4: % inibizione AChE= 20% Trattamento giorni 11-14: nessuna inibizione

60 Ontogenesi attività AChE cerebrale Inibizione da CPF La stessa isoforma inibita alle diverse età

61 Postnatal day CPF 3 mg CPF 1 mg Vehicle Calls/ min Ultrasound vocalizations Infancy Number of crossings CPF 3 mg CPF 1 mg Vehicle Homing test (pnd 10) Latency to reach nest area (sec) Ricceri et al., Toxicol Appl Pharmacol Lesposizione neonatale al CPF non ha effetto sulla vocalizzazione ultrasonica dei piccoli, né sulla capacità di orientarsi sulla base di stimoli olfattivi familiari

62 Ricceri et al., Toxicol Appl Pharmacol Alladolescenza (giorno 45), gli animali esposti al CPF, sia ai gg 1-4 che ai gg , erano più attivi nellesplorazione di un nuovo ambiente (test di novelty seeking) e mostravano una prevalenza di interazioni aggressive con un conspecifico non familiare, ad unetà alla quale di solito prevalgono i comportamenti di tipo affiliativo

63 Conclusioni Exp. 1 Il CPF inibisce le stese forme molecolari della AChE sia nel neonato che nelladulto Gli effetti comportamentali si verificano anche in assenza di inibizione AChE Gli effetti sul comportamento della exp neonatale sono ritardati, si evidenziano in adolescenza, e provocano unalterata risposta a stimoli ambientali nuovi. Aumentata aggressività nei maschi!

64 Esperimento 2- Effetti additivi o sinergici di esposizioni pre + postnatali del CPF? Quali meccanismi? Vengono suggeriti effetti sul sistema serotonergico (ansia, emozioni, ma anche regolazioni neuroendocrine). Cosa succede ai comportamenti sessualmente dimorfici? Cosa succede agli ormoni tiroidei?

65 AGONISTIC BEHAVIOUR PND11 PND14 CPF months LOCOMOTOR ACTIVITY SOCIAL RECOGNITIO N MATERNAL BEHAVIOUR 2 months GD15GD18 CPF Birth Disegno sperimentale PLUS MAZE Prenatal Postnatal Le dosi di clorpirifos utilizzate sono dosi al di sotto della soglia di tossicità (inibizione dellacetilcolina esterasi < del 50% nel siero, assenza di inibizione significativa nel cervello )

66 Frequency of Crossing veh 13 Postnatal CPF (mg/kg) veh Prenatal CPF mg/kg * * * * * * * # # Open field Lesposizione alle dosi alte di CPF in fase prenatale e/o postnatale determina un aumento dellattività locomotoria nei maschi adulti

67 ** Prenatal treatment CPF (mg/kg) Brain Serum Attività cerebrale e sierica della Ache PND 15 PND 0 % of change from Control % of change from control Postnatal CPF (mg/kg) * * * 31 veh % of change from control veh #*#* * * 6 mg/kg 3 mg/kg veh Prenatal CPF mg/kg Brain Serum

68 Duration (s) Prenatal CPF (mg/kg) veh 3 6 Submissive upright posture Attack response Postnatal CPF (mg/kg) Duration (s) veh 13 Frequency veh 13 * * Lesposizione alle dosi alte di CPF in fase postnatale induce un comportamento pro-aggressivo durante un incontro sociale tra maschi adulti Comportamento Agonistico

69 Lesposizione alle dosi alte di CPF in fase postnatale aumenta i comportamenti materni durante un test di induzione materna in femmine vergini Induzione del comportamento materno

70 Plus Maze Postnatal treatment (mg/kg) % Time spent in the open arms MaleFemale veh13 13 * * Lesposizione alle dosi alte di CPF in fase postnatale induce un comportamento meno ansioso nelle femmine

71 R Resident RP1 R Resident R P2 45 min Social Recognition T= Training (3 min) = Retest Same (3 min) = Retest Different (3 min) SOCIAL INVESTIGATION ** Number of episodes/min CPF3 Veh Prenatal Treatment CPF6 VehCPF1CPF3 Postnatal Treatment Number of call/min * ** * a a a ULTRASOUND VOCALIZATIONS T RS T T T RD T RSRD T RSRD VehCPF1CPF3 Postnatal Treatment Social Isolation (4 days) USVs + Social investig (Anogenita l, nose and body sniffing) USVs R = resident P = partner

72 ORGANOFOSFORICI ED EFFETTI NEUROENDOCRINI: non solo estrogeni e ormoni tiroidei! Esiste unampia finestra di vulnerabilità del sistema nervoso centrale allesposizione a clorpirifos. Le alterazioni del profilo comportamentale osservato non appaiono riconducibili alla inibizione dellacetilcolina esterasi. In particolare il quadro di alterazione comportamentale ottenuto in questo studio suggerisce una selettiva suscettibilità dei comportamenti di tipo sociale ed emozionale e il coinvolgimento di sistemi neurotrasmettoriali diversi dal colinergico (partendo da 5HT, DOPA) non escludendo linterazione di questi sistemi con funzionalità neuroendocrine CPF potrebbe interferire con ormoni ipotalamici che regolano la funzione riproduttiva, e le risposte SOCIALI ed EMOZIONALI legate alla funzione riproduttiva. Ossitocina, prolattina?

73 I dati ottenuti nel roditore ci confermano che esposizioni sub-tossiche al pesticida CPF hanno effetti a lungo termine sul repertorio comportamentale della specie in studio, in particolare per quanto riguarda i comportamenti sociali

74 Quali conseguenze per la valutazione del rischio? Indicazioni sui domini comportamentali da saggiare nei bambini esposti Ipotesi su meccanismi di azione alla base vulnerabilità: necessità di altri biomarcatori di neurotossicità oltre linibizione della colinesterasi Considerazione della possibile interferenza di questo agente con regolazioni ormonali

75 PROBLEMI EMERGENTI e prospettive di ricerca: Esposizioni multiple: CPF + altri pesticidi Combinazioni di fattori di rischio (stress + endocrine disruptors) Polimorfismi genici, per esempio del gene della paraoxonasi Organofosfati e autismo?

76 DISORDINI NEUROCOMPORTAMENTALI: ritardo mentale, disabilità cognitive disordine di attenzione con iperattività (ADHD), autismo e quadri clinici correlati allautismo Disabilità del funzionamento del sistema nervoso che interferiscono significativamente con le capacità di un bambino di apprendere, ricordare, e/o relazionarsi con lambiente QUALE RUOLO PER I CONTAMINANTI AMBIENTALI?


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