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TOSSICOLOGIA SPECIALE Armando Genazzani Pesticidi - Metalli pesanti (e.g. arsenico, piombo, cadmio) - Solventi e gas - Prioni (mucca.

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Presentazione sul tema: "TOSSICOLOGIA SPECIALE Armando Genazzani Pesticidi - Metalli pesanti (e.g. arsenico, piombo, cadmio) - Solventi e gas - Prioni (mucca."— Transcript della presentazione:

1 TOSSICOLOGIA SPECIALE Armando Genazzani Pesticidi - Metalli pesanti (e.g. arsenico, piombo, cadmio) - Solventi e gas - Prioni (mucca pazza) - Micotossine, tossine batteriche, micotossine

2 Produzione agricola massima teorica ed effettiva (1986) Raccolto potenziale Raccolto effettivo Fattori patogeni causali (%) in milioni di Terbemalattieinsetti Riso (52%)11927 Mais (64%) Grano (75%)10 5 Cotone6341 (65%) Idea: si puo arrivare ad una produzione ottimale con laiuto di pesticidi! Obiezioni: (i) meccanizzazione, fertilizzanti, miglioramento genetico (ii) agricoltura convenzionale vs agricoltura organica

3 Pesticidi Fungicidi Battericidi Insetticidi Limacidi Nematocidi Rodenticidi Acaricidi Diserbanti FITOFARMACI (???)

4 popolazione accidentale occupazionale avvelenamento Effetto biologico dose Chi e esposto?

5 - organoclorurati - organofosforici - carbammati - piretroidi Principali classi di insetticidi

6 Tossicita acuta: Piu di 3 milioni di casi annui, con morti 220,000 morti (1990) Maggior incidenza dei casi negli applicatori a terra e nei lavoratori nei magazzini Maggior incidenza nei paesi in via di sviluppo (sino a 1/100 dei lavoratori annualmente) Rappresentano circa un terzo delle intossicazioni con prodotti chimici

7 Tossicita relativa tra ratto e mosca domestica OrganocloruratiDDT59 Metoxiclor668 lindano107 Organofosfatiparathion4 dimetoato390 Carbammaticarbaril0.6 aldicarb0.2 MSR DL 50 orale ratto MSR = mortality standardised ratio DL 50 topica mosca DL 50 in dose (e.g. mg) / peso corporeo

8 Miracoli medici Soppressione dellepidemia di tifo (DDT; ) Controllo della oncocercosi in Africa occidentale mosca nera - Temephos (organofosforico) Controllo della malaria, schistosomiasi, filariosi in Asia ed Africa

9 Insetticidi clorurati Classificazione Diclorodifeniletani - Diclorodifeniltricloroetano, dicofol Ciclodieni - aldrin, eptaclor Benzeni clorurati - esaclorocicloesano (HCH), lindano

10 Meccanismo dazione dei pesticidi clorurati sistema nervoso sistema sensorio Sistema muscolare Potenziale di membrana tempo - + normale avvelenato

11 Meccanismo molecolare del DDT Na + ATPasi Ca 2+ Na + K+K+ K+K+ aperto chiuso inattivato

12 Tossicita acuta dei diclorodifeniletani parestesie, aumentata suscettibilita agli stimoli esterni, tremore, convulsioni, morte per blocco respiratorio patologia: lesioni epatiche, disordini dovuti ad un effetto estrogenico e anti-androgeno R Ligando HREHRE R* nucleo trascrizione mRNA Proteine mediatrici DDT dietilstilbestrolo

13 Tossicita cronica Perdita di peso, anemia, tremori, debolezza muscolare, ansieta, Problemi associati agli ormoni sessuali Esempio: ragazza di 12 anni che indossava vestiti impregnati con Dicofol (analogo del DDT) -effetti acuti: nausea - diplopia - atassia - confusione mentale -Progressione a sintomi cronici (4 mesi): cefalea - visione offuscata - Nistagmo, dolori muscolari, perdita di memoria, disturbi del comportamento -Persistenza dei deficit cognitivi e depressione per almeno 2 anni.

14 Meccanismo molecolare dei ciclodieni e benzeni clorurati (aldrin, lindano, HCH, etc) Eccitazione (glutammato) Inibizione (GABA) Sistema nervoso centrale GABA Cl - ATPasi Na + K+K+ ATPasi Ca 2+

15 Tossicita dei ciclodieni e benzeni clorurati Acuta: iperreflessia, nausea, vomito, convulsioni Cronica: mal di testa, convulsioni, problemi motori (atassia), tremori, diminuzione della fertilita

16 Bassa volatilita, stabilita chimica, liposolubili, limitata degradazione e biotrasformazione Il declino degli insetticidi clorurati BIOCONCENTRAZIONE Ambiente1 Verdura0.08 Lombrico73 Aquila36 Pesce } Valore massimo osservato Specie vivente/ ambiente -Inuit, Groenlandia (diminuita funzione immunitaria) -- Kiev - Iraq, Tailandia, Citta del Messico -Corteccie degli alberi (esaclorobenzene; distillazione planetaria)

17 ADI ADI di un ciclodiene clorurato ADI = dose giornaliera ammissibile aldrin = 0.1 µg/ Kg p.c. UK Olanda Stati Uniti Svizzera Egitto % 136% non rilevabile 5% 15% 1988 Esposizione in Asia e spesso volte superiore Al ADI del WHO

18 ADI del DDT -Inuit in Groenlandia -Diminuita funzione immunitaria -Aumentata suscettibilita alle infezioni -Citta dove erano presenti industrie - e.g. Kiev

19 Composti organofosforici Fosfati, fosfonati, fosfammidi, parathion - Piu del 40% del mercato - emivita ambientale breve, assenza di accumulo

20 Meccanismo dazione Neurone A Neurone B

21

22 AChE- ribbon model

23 AChE active site

24 Acetilcolinesterasi butilcolinesterasi 1 proteina puo idrolizzare 10,000 molecole di Ach/sec

25 Inibitori: Breve durata: edrofonio Durata intermedia: neostigmina, fisostigmina, Lunga durata: yridostigmina Irreversibili o lentamente irreversibili: Gas nervini (soman, sarin), insetticidi Gli organofosfarici si legamo alla serina fosforilandola irreversibilmente I carbammati si legano alla serina ma il legame e lentamente reversibile } - Miastenia gravis - Glaucoma

26 carbaryl AChE carbamoilazione

27 paraoxon fosforilazione

28 Serine Acetylation Carbamoylation Phosphorylation 10 ms 1-10 s Minutes

29 Segni di tossicita acuta Stimolazione muscarinica: broncocostrizione, aumentata sudorazione, miosi, crampi gastrointestinali, diarrea urinazione. Stimolazione della giunzione neuromuscolare: paralisi flaccida, fascicolazioni, Stimolazione del sistema nervoso centrale: atassia, letargia, convulsioni

30 Sindromi Disordine cronico neuropsichiatrico indotto da insetticidi (tipo I); ridotta ambizione ed interesse disturbi cefalalgici, cardiocircolatori, gastrointestinali intolleranza ad alcool e nicotina invecchiamento precoce Disordine cronico neuropsichiatrico indotto da insetticidi (tipo II); mostra inoltre sincopi, amnesia, demenza Sindrome intermedia: condizione paralitica flaccida che si manifesta ore dopo lesposizione Neurotossicita ritardata da organofosfati: flaccidita iniziale e quindi spasticita Sindrome dei veterani della guerra del golfo

31 Trattamento delle intossicazioni atropina Ach Recettore muscarinico Pralidossime: rigenerante E - O - P O OR + N CH 3 C N OH N CH 3 C NO - P O OR + E

32 Regeneration Aging

33 Parathion e tossicogenetica Domanda: E possibile che alcuni individui siano piu suscettibili di altri? parathion paraoxon attivazione CYP450 Epatica (desulfurazione ossidativa) inattivato nel plasma da paraoxonasi inattivazione

34 Sensibilita di specie diverse alle azioni tossiche dei pesticidi DL50 ratto DL50 anatra DL50 pesci DDT113> parathion13295 carbaril850> 2000> 5000

35 promotore gene glutamina (A) arginina (B) leucina (L) metionina (M) A meglio per sarin, soman B meglio per paraoxon, armin -attacco con sarin nella metropolitana di Tokio -sindrome del Veterano della guerra del golfo

36 Terapia genica ed paraoxonasi BB AL BL Controllo BB clorpirifos 33% 13% 7% Tossicita evidente

37 Piretro e piretroidi -Piretro: origine vegetale contenente piretrine, cinerine, jasmoline Utilizzato anche come insetticidi domestici in combinazione con piperonil butossido (inibitore delle monoossigenasi) - piretroidi: composti di sintesi Composti di tipo I: alletrina, cismetrina, tetrametrina Composti di tipo II: cicloprotrina, cipermetrina, fluvalinato Presenza di un sostituente -ciano

38 Meccanismo dazione Na + ATPasi Ca 2+ Tipo 1: aprono il canale per breve tempo (ms) e riducono la desensitizzazione Tipo 2: aprono il canale per un periodo piu prolungato di tempo (sec) e riducono la desensitizzazione, bloccano il canale GABA Cl - GABA Ca 2+

39 Tossicita Tipo I (sindrome T): aggressivita, ipereccitazione, prostrazione, tremori Tipo II (sindrome CS): convulsioni, salivazione, disturbi del movimento (coree), formicolii

40 Resistenza knockdown - Effetto tossico cumulativo??


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