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Esempio di importanza della farmacocinetica: MORFINA ED EROINA farmaco Farmaco attivo Assorbimento, Distribuzione, metabolismo Metabolismo, Escrezione,etc.

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1 Esempio di importanza della farmacocinetica: MORFINA ED EROINA farmaco Farmaco attivo Assorbimento, Distribuzione, metabolismo Metabolismo, Escrezione,etc R risposta cinetica dinamica

2 Specifico? Niente e specifico [amitriptilina] Antagonista H1 Inibitore ricaptazione catecolamine Antagonista muscarinico |antagonista H2 Inib. fosfodiesterasi Antagonista

3 Farmacocinetica [farmaco] tempo inefficace efficace effetti collaterali tossicita Dose massima tollerata Dose minima efficace Dose letale 50 Dose efficace 50 Indici terapeutici

4 Farmaco Torrente circolatorio Cellule bersaglio Recettore bersaglio Degradazione ed escrezione Concentrazione sufficiente

5 farmacocinetica

6 Somministrazione enterale Orale Sublinguale Rettale Somministrazione parenterale Intravenosa intramuscolare Sottocutanea Somministrazione polmonare aerosol Applicazione topica TIPI DI SOMMINISTRAZIONI IN FARMACOLOGIA

7 Assorbimento 3 meccanismi principali: - Diffusione passiva - Diffusione facilitata (e.g. levodopa) - Trasporto attivo (e.g. 5-fluorouracile) - anche cianuro, paraquat, DDT - anche inverso - proteine MDR

8 LipidiSoluz. acquosaSoluz. Acquosa Farmaco Diffusione passiva Grandezza della molecolaSpessore della membrana Concentrazione del farmacoSuperficie della membrana Preparazione farmaceuticaVascolarizzazione IonizzazioneTempo Lipofilia Legge di Fick V d = k a (c 2 - c 1 )

9 La pKa determina la tendenza di una molecola a trovarsi in forma ionizzata Equazione di Henderson - Hasselbach Per gli acidi: pKa - pH = log [non-ionizzata] [ionizzata] Per le basi: pKa - pH = log [ionizzata] [non-ionizzata]

10 Quando il pKa di un farmaco è uguale al pH del liquido circostante, saranno presenti in uguale misura molecole ionizzate e non ionizzate. Se il pKa è uguale al pH a cui avviene il 50% della ionizzazione. Se un farmaco ha pKa di 4, vuol dire che a pH 4 il 50% del farmaco sarà ionizzato etc. pKa : misura della forza di interazione di una molecola con un protone pKa = acido forte pKa = base forte

11 Acido ionizzato Acido non ionizzato pH basso pH alto Base ionizzata Base non ionizzata pH alto pH basso Non permeabilepermeabile

12 Il naprossene come esempio (pKa = 5) Mucosa gastrica Succo gastrico plasma pH 1.4 pH 7.4 HA A-A- A-A- Acido ionizzato acido non ionizzato pH alto pH basso [1] [252] [1] [.001] Per acidi deboli: maggiore il pH, maggiore la ionizzazione

13 Lintestino e il sito principale per lassorbimento

14 La morfina come esempio (pKa = 8) Mucosaintestinoplasma pH 5.3 pH 7.4 BA B+B+ B+B+ Base ionizzata Base non ionizzata pH alto pH basso [1] [501] [1] [4] Per basi deboli: maggiore il pH, maggiore lassorbimento

15 E molto importante la solubilità del farmaco nel doppio strato lipidico, dato dal che indica come un farmaco si distribuisce in una soluzione contenente H 2 O e olio (o n-ottanolo): Se > 1 il farmaco è lipofilo e diffonde facilmente Se < 1 il farmaco è idrofilo e non diffonde facilmente COEFFICIENTE DI [farmaco] nella fase oleosa = RIPARTIZIONE [farmaco] nella fase acquosa COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE Il coefficiente di ripartizione non è un parametro fisso, ma può variare in diverse situazioni, per esempio: la maggior parte dei farmaci sono acidi o basi deboli, quindi il coefficiente varia a seconda del pH dellambiente nel quale si trovano (questa variabile può essere sfruttata anche per aumentare la velocità di eliminazione: alcalinizzazione delle urine in caso di avvelenamento da barbiturici) COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE

16 Ionizzazione e coefficiente di ripartizione non sono identici Esempio: Barbitale (pKa = 7.8; coefficiente di ripartizione 1) assorbimento: 5% della dose dallo stomaco in 1 ora Secobarbitale (pKa = 7.9; coeffiente di ripartizione 52) assorbimento: 30% della dose dallo stomaco in 1 ora Tiopentale (pKa 7.6; coefficiente di ripartizione 580) assorbimento: 50% della dose dallo stomaco in 1 ora Mannitolo: (coefficiente di ripartizione 0.02) assorbimento: 1% o meno

17 CINETICHE DI ASSORBIMENTO CINETICA DI I ORDINE: LA QUANTITA DI FARMACO ASSORBITA NELLUNITA DI TEMPO E UNA % COSTANTE DI QUELLA CHE RIMANE DA ASSORBIRE La maggior parte dei farmaci diffonde per diffusione passiva, seguendo una cinetica di I ordine CINETICA DI ORDINE 0: LA QUANTITA DI FARMACO ASSORBITA NELLUNITA DI TEMPO E COSTANTE Per alcuni farmaci lassorbimento avviene attraverso meccanismi di trasporto attivo saturabili (la velocità di assorbimento dipende dal numero di trasportatori), seguendo una cinetica di ordine 0

18 Effetto di primo passaggio Farmaco Lume intestinale Cellule intestinali Fegato Polmone

19 PROPRIETA CHIMICHE E VARIABILI FISIOLOGICHE IMPORTANTI CHE INFLUENZANO LASSORBIMENTO DI UN FARMACO Proprietà chimiche natura chimica peso molecolare solubilità coefficiente di ripartizione Variabili fisiologiche mobilità gastrica presenza di cibo nello stomaco pH nel sito di assorbimento area della superficie assorbente flusso ematico eliminazione presistemica

20 VIE DI SOMMINISTRAZIONE ENTERALI corretta assunzione del farmaco Aumentato rischio di effetti collaterali utilizzata in emergenza evita leffetto di primo passaggio assorbimento rapido leffetto compare dopo pochi minuti SUBLINGUALE parziale effetto di primo passaggio ha una latenza dazione minore rispetto alla via per os assorbimento variabile e incompleto RETTALE il pz deve essere sveglio e collaborante lassorbimento incompleto può non permettere il raggiungimento della concentrazione minima efficace effetto di primo passaggio è la via più economica e più sicura possibilità di utilizzo di PREPARAZIONI RETARD assorbimento variabile, che dipende da molti fattori gli effetti compaiono dopo almeno minuti PER OS

21 VIE DI SOMMINISTRAZIONE PARENTERALI non utilizzabile per grossi volumi dolore o necrosi (rara) utilizzando sostanze irritanti è utilizzata per soluzioni insolubili e per limpianto di pellet solidi assorbimento rapido per le soluzioni acquose lento e prolungato per le preparazioni a lento rilascio SOTTOCUTANEA non utilizzabile se il pz. è in terapia con anticoagulanti dolore o necrosi (rara) utilizzando sostanze irritanti si possono utilizzare volumi moderati si utilizza per somministrare sostanze oleose assorbimento rapido per le soluzioni acquose lento e prolungato per le preparazioni a lento rilascio INTRAMUSCOLO aumentato rischio di effetti collaterali linfusione deve essere lenta non utilizzabile per sostanze oleose o insolubili utilizzata in emergenza possono essere iniettati grossi volumi si possono somministrare sostanze irritanti diluite (KCl) 100% assorbimento effetti immediati ENDOVENA Altre vie parenterali sono definite: VIE DORGANO

22 BIODISPONIBILITA: e la frazione del farmaco/tossico somministratoche raggiunge la circolazione sistemica in forma immodificata. Si determina confrontando i livelli plasmatici di un farmaco somministrato per una certa via con quelli che si ottengono dopo somministrazione per endovena per la quale lentita di assorbimento e del 100%. Metabolismo epatico Solubilita del farmaco Instabilita chimica Forma farmaceutica

23 Farmaco Torrente circolatorio Cellule bersaglio Recettore bersaglio Degradazione ed escezione Concentrazione sufficiente

24 Capillari

25 Distribuzione Perfusione relativa degli organi totaleml min g -1 Polmoni Rene23450 Fegato2575 Intestino2060 Cervello1555 Muscolo scheletrico163 Grasso21

26 Volume di distribuzione = (quantita di farmaco nel corpo)/(concentrazione plasmatica) uomo di 70 Kg sangue 5.5 litri0.1 extracellulare12 litri0.2 Liquido totale42 litri0.6 Eparina0.1 L/Kg ? Warfarin0.1 L/Kg ? Gentamicina0.2 L/Kg Fenitoina0.6 L/Kg Etanolo0.6 L/Kg Imipramina23 L/Kg ? L/Kg

27 100 mg 100 mg /1 L (100 mg/L) 100 mg /1 L+ 1 L (50 mg/L) E il rapporto tra la dose somministrata e la concentrazione massima risultante raggiunta nel plasma = (quantita di farmaco nel corpo)/(concentrazione plasmatica) VOLUME DI DISTRIBUZIONE

28 warfarin Proteine plasmatiche (e.g. albumina)

29 Interazione tra farmaci (e.g. albumina) 90% 10% 80% 20% Nuovo farmaco somministrato Warfarin Ibuprofen Fenitoina aspirina Furosemide

30 Volume di distribuzione alto Accumulo in specifici tessuti grasso cervello Tiopentale: sangue cervello Altri tessuti Tessuto adiposo ipnosi

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32 Placenta: meno impermeabile del cervello

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34 Farmaco Torrente circolatorio Cellule bersaglio Recettore bersaglio Degradazione ed escezione Concentrazione sufficiente

35 Metabolismo Puo portare a: Perdita di attivita Diminuzione di attivita Aumento di attivita Diversa attivita Attivazione (profarmaco - farmaco) Farmaci lipofilici sono piu difficilmente eliminabili (via urinaria, fecale e biliare).

36 Metabolismo Fase 1 - funzionalizzazione Fase 2 - coniugazione Principalmente nel fegato, ma anche nei polmoni, nella parete intestinale o nel plasma Fegato OH O - SO

37 Reazioni metaboliche di Fase 1 e 2 Fase 1 Assorbimento Metabolita con Attivita modificata Metabolita inattivo Metabolismo Lipofilico Idrofilico Fase 2 coniugato coniugato escrezione Farmaco

38 Contributo relativo di vari enzimi al metabolismo di fase 1 e 2 Citocromo P450 (e.g. ossidazione idrossilazione) Glucuronato Solfato Metilico Acetato glutatione Anche enzimi specifici: alcol-deidrogenasi

39 Citocromo P450 Uomo: 18 famiglie di CYP450, con 42 sottofamiglie e 57 geni Arabidopsis:249 CYP Riso: 324 Classificazione: CYP1A1 classe sottoclasse Substrati endogeni: acidi grassi, steroidi, acidi biliari, vitamina D, Substrati esogeni: sopratutto CYP1, CYP2, CYP3.

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43 Tetracicline e cationi e.g. Ca 2+, Al 3+, Mg 2+ or Fe Fe 2+ Antacidi - Al 3+, Mg 2+ etc Latte, formaggio - Ca 2+ Effetto significativo. e.g. gli antacidi possono ridurre lassorbimento dell80% Soluzione: Intervallo di somministrazione Esempi benefici: carbone attivo

44 Farmaci che alterano lo svuotamento gastrico Analgesici (e.g. morfina petidina) Rallentamento sostanziale Antimuscarinici (e.g. atropina, propantelina) Rallentamento antidepressivi triciclici (e.g. imipramina) rallentamento Agonisti muscarinici (e.g. Bethanechol) Aumento motilita

45 Fast Slow Un assorbimento ritardato porta ad un picco ematico minore e spostato nel tempo. Significato clinico dose singola

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48 Interazione tra farmaci (e.g. albumina) 90% 10% 80% 20% Nuovo farmaco somministrato Warfarin Ibuprofen Fenitoina aspirina Furosemide e.g. 99.9% legato 0.1% libero farmaco A 50.0% legato50% libero farmaco B

49 Range terapeutico tossico Legame a proteine plasmatiche Fenitoina e cabamazepina paz 12 3

50 Interazione albumina- farmaco

51 Interazione farmaco-albumina (1 2 siti) Sito 1Sito 2

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53 MICOTOSSINE La tossicità organospecifica (nel fegato) delle aminitina e falloidina deriva dalla penetrazione facilitata nellepatocita delle tossine legate allalbumina. Quando le tossine sono legate allalbumina, la loro tossicità è aumentata di 10 volte circa. S.B.2003

54 TERAPIA DELLA INTOSSICAZIONE.2 Penicillina G (sodica) ad alte dosi 1 milione Unità/kg peso/die per via e.v. (ovviamente, fare prima il pomfo). Questo perché la penicillina si lega ad albumina, e compete per il legame con le tossine, spiazzando le tossine (N.B. : quando legate allalbumina, le micotossine sono 10 volte più potenti). Nei bambini, per labilità della BEE la penicillina può dare convulsioni; nei bambini si debbono usare dosi ridotte di penicillina. Nei pazienti allergici alla penicillina, si può usare la rifampicina, che però è meno efficiente in questo contesto. Terapia va protratta per 7-10 giorni S.B.2003

55 Metabolita glucuronidato Ma anche a. salicilurico Fase I Fase II Idrolisi Laspirina

56 Fase 1 Ossidazione Idrossilazione Dealchilazione Deaminazione Idrolisi Fase 2 Coniugazione con:glucuronato solfato metile acetato glicina

57 Ruolo degli enzimi CYP450 nel metabolismo dei farmaci Rogers JF et al. Am J Med 2002; 113: Enzima Farmaci metabolizzati (%) CYP2A63 CYP2B63 CYP2E14 CYP2C198 CYPA1/211 CYP2C8/916 CYP2D619 CYP3A4/536 Anche enzimi specifici: e.g. alcool deidrogenasi, colinesterasi

58 Principali interazioni tra farmaci a livello del CYP Inibizioneveloce, spesso farmaco-specifica Induzionelenta, spesso non farmaco-specifica

59 Inibizione del CYP Competezione tra due substrati dello stesso CYP Competizione tra due sostanze di cui una non e metabolizzata dallenzima Inattivazione dellenzima Possibilita di potenziamento

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61 Induzione ed inibizione della P450 Induttori: etanolo, omeprazolo, fenobarbital, rifampicina, tabacco Inibitori: cimetidina, succo di pompelmo

62 CYP3A4

63 Enzyme Induction No induction Phenobarbital induction induction Benzopyreneinduction Time (hrs) Plasma Level Zoxazolamine ( g/ml) (Classic barbiturate effect) effect) (Generated from grilling meat)

64 Gene CYPx nucleo prot mRNA Tempo (giorni) Meccanismo di induzione enzimatica TCDD AhRArntCYP1A Barb.CARRxRCYP2B

65 AGGTCA TATA AGGTCA NNN Possibili livelli di controllo dei livelli di CYP ATG mRNA Proteina (CYP) tessutale basale xenobiotici pol stimoli Transcrizione Stabilita del mRNA Stabilita della proteina

66 Induzione e regolazione di CYP3A iperforina, ingrediente naturale dellerba di S. Giovanni (Johanniskraut, Hypericum perforatum) possiede elevata affinità per i PXR (K d = 27 nM). Applicazioni: rimedio contro la colestasi, antidepressivo moderato. Interazioni: OCsFigli delliperico!!! OCs (estroprogestinici): Figli delliperico!!!AntiviraliViagra

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68 Glutathione Transferase Inactive NECROSI EPATICA

69 Case report (Ahmad S. Diltiazem myopathy. Ann Heart J. 1993;126: ). Un uomo di 53 anni con ipertensione, coronopatia e ipercolesterolemia era in trattamento con nitrati, enalapril e lovastatina. In seguito aggiunge diltiazem alla terapia. Avendo seguito il trattamento per alcuni mesi con questi farmaci, il paziente cominciò a manifestare segni e sintomi di miopatia. Egli lamentava dolore alle gambe ed alle braccia così violento da impedirgli di lavorare. Un elettromiogramma rivelò una miopatia con valori di CK di 4000 U/L. Una settimana dopo aver sospeso l'assunzione di lovastatina e diltiazem, la miopatia del paziente migliorò. Fu iniziata nuovamente la terapia con lovastatina senza alcun sintomo di miopatia. Quando fu reintrodotto in terapia il diltiazem i livelli di CK aumentarono nuovamente e comparve nuovamente la miopatia.

70 il diltiazem, inibendo l'isoforma 3A4 del citocroma P-450, provoca un innalzamento della concentrazione plasmatica della lovastatina l'attribuzione (errata) al diltiazem dell'evento indesiderato è un buon esempio della tendenza ad identificare l'ultimo farmaco aggiunto in terapia come quello nocivo la stessa attribuzione al diltiazem mette in evidenza quanto spesso siano sottovalutate le interazioni tra farmaci Case report: commento (Ahmad S. Diltiazem myopathy. Ann Heart J. 1993;126: ). (basandosi sul razionale che la miopatia del paziente non si era presentata fino a quando il diltiazem non era stato aggiunto al regime terapeutico, l'autore attribuisce al diltiazem la responsabilità della miopatia)

71 CYP1A2 Ad una donna di 63 anni in terapia di mantenimento con imipramina (100 mg/die) fu somministrato un altro antidepressivo, la fluvoxamina (100 mg/die), nel tentativo di potenziare la risposta. Dopo alcuni giorni comparvero tremore, secchezza delle fauci, costipazione e confusione, tipici effetti indesiderati da triciclici. Linterruzione del trattamento con fluvoxamina determinò la scomparsa di tali effetti. Lanalisi delle co azioni plasmatiche di imipramina durante il trattamento con fluvoxamina evidenziarono che questultima provocava un drammatico aumento delle concentrazioni plasmatiche di imipramina. Questo effetto era dovuto alla inibizione da parte della fluvoxamina della reazione di demetilazione della imipramina mediata dal CYP1A2, come dimostrato da studi in vitro. Spina E, Campo GM, Avenoso A, Pollicino MA and Caputi AP (1992) Interaction between fluvoxamine and imipramine/desipramine in four patients. Ther Drug Monit 14:

72 Metabolismo extraepatico

73 CYP3A4

74 Lovastatina come esempio

75 Succo di pompelmo Il succo di pompelmo, ma non quello d'arancia dolce, aumenta la biodisponibilità dei calcio-antagonisti. Nel caso della felodipina, che normalmente ha una biodisponibilità del 15% dopo metabolismo di primo passaggio, il succo di pompelmo produce concentrazioni plasmatiche di farmaco circa 3 volte più elevate della norma. Le conseguenze nei pazienti ipertesi borderline sono un'aumentata riduzione della pressione arteriosa ed un incremento della frequenza cardiaca. Le reazioni avverse correlate alla vasodilatazione (es. cefalea) sono di conseguenza più frequenti. Il succo di pompelmo inibisce selettivamente, nel tratto gastrointestinale, il CYP3A4. L'interazione tra felodipina e succo di pompelmo chiarisce due importanti concetti: l'importanza dell'intestino come sede di farmacometabolismo e che l'interazione dipende dalla via di somministrazione del farmaco. (Il succo di pompelmo non interagisce con farmaci somministrati per via endovenosa).

76 Succo di pompelmo Laritmia ventricolare (torsades de pointes) potenzialmente fatale da terfenadina, astemizolo e cisapride; il grave danno muscolo-scheletrico con insufficienza renale acuta (rabdomiolisi) da alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi, quali lovastatina, simvastatina, atorvastatina e cerivastatina; il danno renale da ciclosporina e tacrolimus; l'ipotensione sintomatica e le complicazioni ischemiche da calcio- antagonisti diidropiridinici, quali felodipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisolidipina, nitrendipina e pranidipina; l'eccessiva sedazione da benzodiazepine, quali midazolam e triazolam, e da buspirone; l'atassia da carbamazepina.

77 Williams et al, 2003

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79 Farmacogenetica (e.g. polimorfismi del CYP450) Lamitriptilina e un antidepressivo metabolizzato dal CYP2C19 Si e scoperto che geneticamente ciascuno di noi esprime uno dei seguenti CYP2C19 : A(lto) M(etabolismo), I(ntermediato) M and B(asso) M Quantita di amitriptilina in pazienti depressi: Tutti: AM: BM 3-4.1

80 Farmacocinetica [farmaco] tempo inefficace efficace effetti collaterali tossicita Assorbimento Distribuzione Metabolismo Eliminazione

81 Vie di escrezioni principali: Renale Epatica (bile) Polmonare Altro: latte materno, sudore, capelli, etc Circolo entero-epatico Renale: Diffusione passiva (filtrazione glomerulare) Trasporto attivo } clearance

82 EMIVITA DI UN FARMACO Il tempo di dimezzamento, emivita o t1/2 di un farmaco è il tempo necessario affinchè la concentrazione plasmatica di quel farmaco si riduca del 50% (ovvero, si dimezzi). E determinato dal volume di distribuzione (Vd) del farmaco e dalla sua clearance (Cl)

83 Influenza di Vd e Cl sullemivita di eliminazione di un farmaco Lemivita è direttamente proporzionale al volume di distribuzione e inversamente proporzionale alla clearance. Una emivita più lunga è associata a una maggior volume di distribuzione e a una bassa clearance. T1/2 = 0.7 x Vd/Cl Esempio 1: Vd= 1000 l, Cl = 10 l/min. Allora T1/2 = 0.7 x (1000 l)/10 l/min = 70 minuti Esempio 2: Vd = 500 l, Cl = 25 l/min. Allora T1/2 = 0.7 x (500 l)/ 25 l/min = 14 minuti

84 EMIVITA DI UN FARMACO: 3 CONCETTI FONDAMENTALI 1.Lemivita serve per determinare quanto tempo sarà necessario per raggiungere lo steady state (stato stazionario; condizione di equilibrio) di un farmaco nel plasma. OCCORRONO 5-6 EMIVITE. Il tempo per raggiungere lo stato stazionario è indipendente dal dosaggio 2.Lemivita serve a determinare quanto tempo occorrerà perché il farmaco sia totalmente eliminato dallorganismo dopo la somministrazione dellultima dose. Di nuovo, OCCORRONO 5-6 EMIVITE. 3.Lemivita serve per determinare un corretto intervallo fra le somministrazioni.

85 PERCHE 5- 6 EMIVITE??? Prima emivita: 50% farmaco Seconda emivita: 25% farmaco (la metà di 50) Terza emivita: 12.5% farmaco (la metà di 25) Quarta emivita: 6.2% farmaco (la metà di 12.5) Quinta emivita: 3.1 % farmaco (la metà di 6.2) Sesta emivita: 1.65% farmaco /la metà di 3.1) = quasi 99% farmaco

86 Interazioni in farmacocinetica Assorbimento pH gastrico ionizzazione Formazioni di complessi chelazione adsorbimento Alterazione nella motilita gastrica Distribuzione Competizione per le stesse proteine plasmatiche Competizione per siti di legame nei tessuti bersaglio Metabolismo Escrezione modificazioni del circolo enteroepatico competizione per sistemi di trasporto alterazione del pH del tubulo distale Modificata da Maton & Burton; 1996


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