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Oncogèni (mutazioni dominanti, in eterozigosi) Proto-oncogèni Proto-oncogèni –Mutazioni puntiformi con gain-of-function –Translocazioni –Overespressione.

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Presentazione sul tema: "Oncogèni (mutazioni dominanti, in eterozigosi) Proto-oncogèni Proto-oncogèni –Mutazioni puntiformi con gain-of-function –Translocazioni –Overespressione."— Transcript della presentazione:

1 Oncogèni (mutazioni dominanti, in eterozigosi) Proto-oncogèni Proto-oncogèni –Mutazioni puntiformi con gain-of-function –Translocazioni –Overespressione Mutazioni mediate da virus o da eventi intracellulari Mutazioni mediate da virus o da eventi intracellulari

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3 Cancro del Colon Il cancro del colon è un modello utile di interazione tra genetica ed ambiente Il cancro del colon è un modello utile di interazione tra genetica ed ambiente Forme Familiare e Spontanea Forme Familiare e Spontanea –Familiare – 5% –Spontanea – 95%

4 cancro del colon Due forme di predisposizione Due forme di predisposizione –Familial adenomatous polyposis (FAP) Autosomico dominante Autosomico dominante 1% 1% –Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC) 2 - 4% 2 - 4%

5 Cancro del Colon FAP FAP –Epitelio proliferante – mutazioni in APC Cromosoma 5 Cromosoma 5 Le cellule epiteliali sfuggono parzialmente al controllo del ciclo cellulare Le cellule epiteliali sfuggono parzialmente al controllo del ciclo cellulare Le cellule si dividono per formare un piccolo cluster che porta ad un polipo Le cellule si dividono per formare un piccolo cluster che porta ad un polipo Gli individui eterozigoti ne formano da 100 a 1000 Gli individui eterozigoti ne formano da 100 a 1000

6 Cancro del Colon FAP FAP adenoma intermedio adenoma intermedio –Mutazioni delloncogene ras Cromosoma 12 Cromosoma 12 Crescita maggiore e protrusioni a forma di dita Crescita maggiore e protrusioni a forma di dita

7 Cancro del Colon FAP FAP ras ras Adenoma avanzato – DCC - deleted in colon cancer Adenoma avanzato – DCC - deleted in colon cancer –Mutazioni sul Cromosoma 18 Adenocarcinoma Adenocarcinoma –Mutazioni sul Cromosoma 17 –Perdita o inattivazione di p53

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10 Cancro del colon HNPCC HNPCC Si sviluppa dopo lapparire di un piccolo numero di polipi Si sviluppa dopo lapparire di un piccolo numero di polipi Mutazioni Mutazioni –Cromosoma 2 –Cromosoma 3

11 Cancro del colon HNPCC HNPCC Chromosome 2 Chromosome 2 –MSH2- DNA repair gene –Linattivazione causa un rapido accumularsi di mutazioni –Sviluppo del cancro del colon-retto

12 Colon Cancer HNPCC HNPCC Cromosoma 3 Cromosoma 3 –MLH1 –DNA repair Mismatch repair genes ( MMR) Mismatch repair genes ( MMR) –Le mutazioni causano uninstabilità genomica diffusa, accelerando linsorgenza di altre mutazioni

13 Differenze tra FAP e HNPCC Le mutazioni di FAP – APC portano a polipi Le mutazioni di FAP – APC portano a polipi –Ciscun polipo accumula lentamente mutazioni in altri geni, ras, DCC –Rapida iniziazione del tumore, lenta progressione HNPCC – mutazioni in geni del riparo del DNA HNPCC – mutazioni in geni del riparo del DNA –Porta a mutazioni genomiche diffuse –Lenta iniziazione, rapida progressione

14 I fatti sul tumore alla prostata La più comune neoplasia tra gli uomini 232, 090 nuovi casi stimati per il 2005 negli USA e 30,350 morti Probabilità di diagnosi 1 in 5 nel corso della vita, con unetà mediana alla diagnosi di 72 anni Gli afro-americani hanno un incidenza maggiore del 34% e il doppio della mortalità Gli americani di origine asiatica hanno unincidenza più bassa Sopravvivenza > 5 anni se il tumore eè limitato alla prostata

15 The Prostate Gland Male sex gland Male sex gland Size of a walnut Size of a walnut Helps control urine flow Helps control urine flow Produces fluid component of semen Produces fluid component of semen Produces Prostate Specific Antigen (PSA) and Acid Phosphatase Produces Prostate Specific Antigen (PSA) and Acid Phosphatase

16 Mutazioni genetiche nel cancro della prostata? Germline mutations Germline mutations Methylation changes Methylation changes Loss of GSTp expression Androgen receptor - short. tandem repeats (Xq11-12) Chromosome 16q loss PTEN mutation (10q23) p53 inactivation (17p)

17 Early event in development of prostate cancer CpG islands within promoter regions and open reading frames of growth regulatory genes Glutathione S transferase -pi (GSTp) scavenges free radicals Loss may be caused by methylation GSTp absent in almost every prostate tumor GSTp may be only thing stopping prostate cancer Small polymorphic CAG repeats (microsatellites) associated with transactivation activity Inverse relationship between CAG repeats and prostate cancer 16q is sight of tumor suppressor gene, E- cadherin Loss of E-cad increases disease progression

18 Astrocitomi Negli astrocitomi le più frequenti amplificazioni sono a 7p12, 8q24.1 e 12q13-q15 (i loci di EGF-R, C-MYC e CDK4) Negli astrocitomi le più frequenti amplificazioni sono a 7p12, 8q24.1 e 12q13-q15 (i loci di EGF-R, C-MYC e CDK4) delezioni a 9p21 (il locus of p15 and p16) e 10q23.3 (PTEN) delezioni a 9p21 (il locus of p15 and p16) e 10q23.3 (PTEN)

19 Perdita di eterozigosità LOH (loss of heterozygosity)

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21 MICROARRAY: expression profiling Tumour vs. normal

22 CGH (comparative genomic hybridization) È una tecnica di citogenetica molecolare che identifica le aberrazioni cromosomiche È una tecnica di citogenetica molecolare che identifica le aberrazioni cromosomiche È basata su unanalisi quantitativa in fluorescenza a due colori: il DNA estratto dalle cellule tumorali è marcato con un colore (es. verde) e mischiato 1:1 con un DNA da cellule normali, marcato ad es. con il rosso È basata su unanalisi quantitativa in fluorescenza a due colori: il DNA estratto dalle cellule tumorali è marcato con un colore (es. verde) e mischiato 1:1 con un DNA da cellule normali, marcato ad es. con il rosso La miscela è ibridata ai cromosomi metafasici normali La miscela è ibridata ai cromosomi metafasici normali Le porzioni ugualmente rappresentate saranno giallo chiaro Le porzioni ugualmente rappresentate saranno giallo chiaro Le regioni delete nel tumore saranno rosse Le regioni delete nel tumore saranno rosse Le regionipresenti in molteplici copie nel tumore (a causa dellamplificazione) saranno verdi Le regionipresenti in molteplici copie nel tumore (a causa dellamplificazione) saranno verdi

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