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Le Distrofinopatie : Distrofia muscolare Duchenne…. o pseudo ipertrofica.

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Presentazione sul tema: "Le Distrofinopatie : Distrofia muscolare Duchenne…. o pseudo ipertrofica."— Transcript della presentazione:

1 Le Distrofinopatie : Distrofia muscolare Duchenne…. o pseudo ipertrofica

2 La distrofina: 3685 aminoacidi P.M. 427 Kd 125 nm Estremità amminoterminale Estremità carbossi-terminale

3 Duchenne VS Becker Alterazione parte centrale della distofina Non spostamento del quadro di lettura Distrofina diversa solo nelle dimensioni Fibrosi moderata e necrosi ridotta Assenza totale della distrofina Spostamento del quadro di lettura Prematuro codone di stop Degenerazione tissutale e necrosi

4 La Genetica 1986 Kunkel identifica il gene della distrofina... È sito sul Cromosoma Xp21.1

5 Ha 2.6 milioni di basi 79 esoni contengono le sequenze attive codificanti Controllo di 8 promoters

6 La malattia del nonno

7 La casistica Esiste il 50% per i figli maschi di ereditare la malattia e… Il 50% per le donne di essere portatrici ma….

8 Le eccezioni…. 2/3 dei maschi possono riscontrare la malattia ex novo 0.5% delle donne possono riscontrare la malattia (inattivazione random del cromosoma X con gene Xq13) Le portatrici sane possono presentare polpacci ingrossati ed aumento dellla creatin chinasi

9 Tipi di mutazione DMDDMB

10 Esordio a 3 anni: indebolimento cingolo pelvico Andatura dondolante Astenia nel camminare Indebolimento progressivo muscolatura 11 anni costretto su di una sedia a rotelle Interessati anche muscoli respiratori e cardiaci Intatte le capacità mentali La sintomatologia

11 Identificazione mutazioni Exon Size (bp) DYE Exon Size (bp) DYE exon HEX exon FAM exon HEX exon FAM exon HEX exon FAM exon HEX exon FAM exon HEX exon FAM exon HEX exon FAM exon HEX exon FAM exon HEX exon FAM exon HEX exon FAM Amplificazione 18 esoni del gene della distrofina mediante PCR Permette di evidenziare il 98% delle delezioni

12 Sequenziamento del gene della distrofina

13 Identificazione Kunkel(1990) identificò 4 polimorfismi sullestremo 3con frequenza allelica di A1= 0,22 (131 pb), A2= 0,70 (133 pb), A3= 0,07 (135 pb) y A4= 0,01 (137pb); Oudet (1990) trovò gli stessi polimorfismi ma frequenza allelica diversa A1= 0,22 (alelo de 135 pb), A2= 0,76 (alelo de 131 pb);A3 (alelo de 119 pb) y A4 (alelo de 117 pb) Tsukamoto(1996) analizzò la frequenza allelica dei polimorfismi sugli estremi 5 e 3

14 Siti di più frequente mutazione

15 La tecnica di terapia genica :"salto d'esone" (o "exon skipping"). I biologi francesi hanno, da parte loro, fatto la scommessa di intervenire a valle, ossia sul messaggio consegnato dal gene anormale e non direttamente sul genoma. Correggendo così la traduzione del messaggio e non più il testo iniziale. E' in questo quadro che hanno fatto ricorso al "salto di esone". Il "salto di esoni" si propone si eliminare la parte di codice che comprende l'errore in modo da ristabilire una lettura normale e di ottenere in questo modo una produzione proteica normale interviene sull'"allacciamento", una fase che si colloca cronologicamente nel cuore del processo che termina con la creazione delle proteine a partire dall'informazione contenuta nel gene. permette di ristabilire la fabbricazione di una proteina funzionale nelle cellule il cui patrimonio ereditario alterato non permette più di assicurare una tale produzione. "Si tratta di una grande novità che sconvolgerà profondamente non solamente il trattamento delle miopatie, ma ugualmente molte altre patologie genetiche. E' un salto tecnologico, una rivoluzione" (Schwartz )

16 Professor J. Huard lavora sull idea che il trasferimento di una quantità sufficiente di gene della distrofina possa avere risvolti estremamente positivi nella terapia della distrofia muscolare di Duchenne. Xiao Xiao, è in cerca di vettori che non mettano in allerta il sistema immunitario. Il delivery cioè il modo di far arrivare il gene sano della distrofina nelle cellule muscolari malate, senza evocare una risposta immunitaria distruttiva, rimane oggi il problema maggiore dei ricercatori che lavorano sulla terapia genica. Il Professor Huard, ha identificato una nuova popolazione di cellule staminali che derivano dal muscolo scheletrico che possono giocare un ruolo importante nella rigenerazione muscolare in corso di trapianto di mioblasti o applicazione di cellule staminali come strumento terapeutico.

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