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FENOMENI DI RESISTENZA A FARMACI INIBITORI IN PROTEINE CARATTERISTICHE DI ALCUNE PATOLOGIE. LE POTENZIALITÀ DELLA SIMULAZIONE MOLECOLARE. Scuola di Dottorato.

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Presentazione sul tema: "FENOMENI DI RESISTENZA A FARMACI INIBITORI IN PROTEINE CARATTERISTICHE DI ALCUNE PATOLOGIE. LE POTENZIALITÀ DELLA SIMULAZIONE MOLECOLARE. Scuola di Dottorato."— Transcript della presentazione:

1 FENOMENI DI RESISTENZA A FARMACI INIBITORI IN PROTEINE CARATTERISTICHE DI ALCUNE PATOLOGIE. LE POTENZIALITÀ DELLA SIMULAZIONE MOLECOLARE. Scuola di Dottorato in Nanotecnologie - XXII Ciclo Giovanni Maria Pavan Molecular Simulation Engineering (MOSE) Laboratory (DICAMP) Tutore: prof. S. Pricl Miniforum Dottorandi DICAMP – 29 gennaio 2007

2 1.Studio centrato su proteine caratteristiche di alcune patologie: Creazione di un Modello. 2.Tecniche di modellazione Quantomeccanica e Atomistica per analisi Strutturali ed Energetiche. 3.Analisi interazioni farmaco-proteina per valutare i fenomeni che stanno alla base dellinibizione farmacologica. La Simulazione Molecolare: Life Science Fenomeni di Resistenza a Farmaci Inibitori in Proteine Caratteristiche di Alcune Patologie Scuola di Dottorato in Nanotcnologie – XXII ciclo 4.Obiettivi: Fenomeni di resistenza farmacologica (antitumorali, antivirali,...). Studio funzionale di proteine. Predizione di fenomeni di interazione farmaco-proteina. Modifica strutturale dei farmaci inibitori soggetti a resistenza. Creazione di nuove molecole inibitorie.

3 Fenomeni di Resistenza a Farmaci Inibitori in Proteine Caratteristiche di Alcune Patologie Scuola di Dottorato in Nanotcnologie – XXII ciclo Anomalie genetiche: mutazioni, delezioni,... Sintesi di proteine dal dominio tirosina-chinasi costitutivamente sempre attivo e fosforilato. Proliferazione clonale fuori dal controllo dei fattori di crescita. Inibizione da parte del farmaco. Ricaduta del Paziente Fenomeni di Resistenza: Mutazioni Puntiformi Ricomparsa di Proteine Attive Patologie Tumorali

4 Confronto tra strutture wild-type e mutate: fenomeni di resistenza. Risultati utili per una modifica della molecola inibitrice o per la creazione di un nuovo farmaco. Analisi energetiche e strutturali su complessi farmaco- proteina: affinità tra inibitore e dominio tirosina-chinasi. + Proteina Farmaco Inibitore Complesso Tumori: La Simulazione Molecolare

5 Fenomeni di Resistenza a Farmaci Inibitori in Proteine Caratteristiche di Alcune Patologie Scuola di Dottorato in Nanotcnologie – XXII ciclo Patologie Virali: HIV I sierotipi HIV-1 e HIV-2 appartengono alla famiglia dei Retrovirus. Replicazione del virus Trascrittasi Inversa-TI è un enzima che sintetizza DNA virale partendo dallRNA presente nel virus. Sostanze in grado di interferire con il ciclo replicativo dellHIV: 1.Farmaci Nucleosidici (AZT, ddI, ddC, 3TC, D4T): intervengono sulla retrotrascrizione. 2.Inibitori delle proteasi virali: intervengono sulle modifiche post-traduttive. Resistenza al farmaco Capacità del virus di cambiare la sua struttura chimica o genetica. Simulazione Molecolare: studio della resistenza dellHIV-1 nei confronti degli inibitori della Transcrittasi Inversa.

6 Patologie Virali: HCV Il virus dellepatite C può portare in anni alla cirrosi epatica o, nel 20% e 5 % dei casi, ad un carcinoma epatocellulare. Sintesi della proteina NS5B, implicata nel processo replicativo del virus. Struttura tridimensionale della NS5B Composti antivirali: 1.Inibitori nucleosidici-NIs (Nucleoside Inhibitors). 2.Inibitori non-nucleosidici- NNIs (Non Nucleoside Inhibitors). Modello Computazionale validato da dati sperimentali Stima della capacità inibitoria di antivirali anti-HCV.

7 La Cardiomiopatia Dilatativa (DCM) Cardiomiopatie Malattie intrinseche del muscolo cardiaco da causa ignota. Estrema eterogeneità: difficoltà di diagnosi precisa. Malfunzionamento: fino ad ora conosciute oltre 100 mutazioni in 10 geni diversi. Dilatazione1.Riduzione del tessuto cardiaco del ventricolo sinistro. Struttura tridimensionale della NS5B Alterazione del muscolo cardiaco β-miosina 2.Disordine dei Miociti. Cause sconosciute: possibile ereditarietà. Ricerca di un razionale che possa spiegare l`innesco del meccanismo di rimodellamento cardiaco. Modellistica Molecolare


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