Farmacoterapia dell’asma. Categories of Medications Long-term control (maintenance) medications –Corticosteroids –Long-acting beta-agonists –Leukotriene.

Presentazione sul tema: "Farmacoterapia dell’asma. Categories of Medications Long-term control (maintenance) medications –Corticosteroids –Long-acting beta-agonists –Leukotriene."— Transcript della presentazione:

1 Farmacoterapia dell’asma

2 Categories of Medications Long-term control (maintenance) medications –Corticosteroids –Long-acting beta-agonists –Leukotriene modifiers –Cromolyn and nedocromil –Methylxanthines

3 Categories of Medication Quick relief (rescue) medications –Short acting  - 2 agonists –Anticholinergics

4 Classification of Asthma Severity 3 4 2 1 Severe Persistent Moderate Persistent Mild Persistent Mild Intermittent NAEPP (National Asthma educatio prevention program)

5 E per le malattie broncopolmonari croniche ostruttive (BPCO)

6 Modello concettuale della immunopatogenesi dell’asma bronchiale Le IgE si legano ai mastociti nelle mucose delle vie respiratorie che liberano istamina, triptasi, PGD2, LTC4 e PAF = broncocostrizione immediata e riduzione della FEV1 (Forced Expiratory Volume one second – Volume espiratorio massimo al secondo). Inoltre si sintetizzano e si rilasciano citochine, IL-4 e IL-5, TNF-  GM-CSF, (fattore stimolante le colonie granulocitarie- macrofagiche), TGF (tissue growth factor), il LTB4. Le citochine, il LTB4 ed il TNF-  inducono l’espressione di molecole di adesione endoteliale (ICAM, VCAM), richiamano e stimolano eosinofili e neutrofili che a loro volta producono ECP (proteina cationica degli eosinofili) e MBP (proteina basica maggiore), proteasi. Tali fattori provocano edema, ipersecrezione mucosa, costrizione della muscolatura liscia. Inoltre si ha la produzione di ROS (NO, O 2 - e ONOO - ), specie altamente ossidanti che ulteriormente distruggono i tessuti circostanti. Inoltre…..

7 Barnes, Nature Reviews Drug Discovery 3; 831-844 (2004) (Sintomatici) (Modificatori malattia)

8 Treatment BronchodilatorsThere are three types of bronchodilators used clinically: bronchodilators β2-agonists, anticholinergics methylxanthines. These drugs relax the smooth muscles of the airway allowing for improved airflow. Many patients feel less breathless after taking bronchodilators.smooth muscles

9 β2-agonisti ad azione rapida (salbutamolo, terbutalina, fenoterolo, orciprenalina). Onset: 5 min, durata: fino a 6 h protratta (salmeterolo, formoterolo) Onset: 20-30 min, durata: fino a 12 h Si somministrano per via inalatoria (topica) in sospensioni con particelle di 2-5 micron di diametro che raggiungono facilmente i bronchi di piccolo calibro

10 Historic Initially, subcutaneous injections of epinephrine were used, followed by a nebulized epinephrine solution. Epinephrine is one of the most potent vasopressor (i.e. causes constriction of the blood vessels and corresponding rise in blood pressure) drugs known. Epinephrine affects respiration primarily by relaxing the bronchial muscle. Epinephrine is rapidly metabolized by COMT, primarily in the liver.

11 Greater selectivity for  receptors Equal selectivity for Both  and  -receptors Perhaps, still greater selectivity for  -receptors could be Generated by appending larger alkyl substituent on nitrogen

12 An improvement! Isoprenaline was synthesized by German chemists in the 1940’s It had less cardiovacular side effects than adrenaline Became the most widely used inhaled treatment for asthma for the next 20 years.

13 Further improvements needed Needed an agent which was longer lasting, more resistant to COMT Needed an agent which was more selective for the  2 receptors in the lung and less selective for the  1 receptors of heart.

14 Arrives Salbutamol Tert-butyl group renders salbutamol more selective for  2 Hydroxymethyl group (in place of OH) renders salbutamol resistant to COMT Remains the most widely used anti- asthma drug in the world

15 Salbutamol Salbutamol (INN) or albuterol (USAN) is a short-acting β 2 - adrenergic receptor agonist used for the relief of bronchospasm in conditions such as asthma and COPD.Salbutamol sulphate is usually given by the inhaled route for direct effect on bronchial smooth muscle. This is usually achieved through a metered dose inhaler (MDI), nebuliser or other proprietary delivery devices (e.g. Rotahaler or Autohaler). In these forms of delivery, the effect of Salbutamol can take place within 5 to 20 minutes of dosing. Salbutamol can also be given orally or intravenously. However, some asthmatics may not respond to these medications as they will not have the required DNA base sequence in a specific gene.Salbutamol became available in the United Kingdom in 1969 and in the United States in 1980 under the trade name Ventolin.INNUSANβ 2 - adrenergic receptor agonistbronchospasmasthmaCOPDmetered dose inhalernebuliserRotahalerAutohalerintravenously United Kingdom1969United States1980

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17 (+)-DBTA Resolution: Harteley, et al 16 16 Total yield of (+)-DBTA Resolution 30-40%. Greater than 99.5% pure R-salbutamol The process is advantageous as the process are short and efficient. Optical resolution of racemic alcohols by diastereoisomeric complex formation with O,O -dibenzoyl-(2R,3R)-tartaric acid.

18 Short-acting  -2 agonists Mechanisms –  -2 agonist effects (smooth muscle relaxation due to increased cyclic AMP) –Repeated high dose exposure to agonist leads to down regulation of receptors Side effects –Tachycardia –Tremor –Hypokalemia, hypomagnesemia –Increased lactic acid –Hyperglycemia

19 ß 2 Agonists Short Acting (3-6 hr)Dose/puff Metoproterenol (Alupent, Metaprel)650 mcg Albuterol (Proventil, Ventolin)90 mcg Bitolterol (Tornalate)370 mcg Pirbuterol (Maxair)200 mcg Terbutaline (Brethaire)200 mcg Long Acting (12 hr +) Salmeterol (Serevent)21 mcg (50 mcg in Diskus) Formoterol12 mcg

20 SAR  2- Agonisti Metoproterenol Bitolterol Pirbuterol Terbutaline Albuterol

21 Oral β 2 Agonists Less effective than inhaled beta agonists Produce more adverse effects Have a slower onset of action Oral syrup may be useful for young children and elderly with infrequent mild symptoms who cannot use an inhaler and spacer device *Medical Letter Vol 42 Page 20

22 (R)- albuterol  Potent binding to the  2 -receptor   Intracellular Ca ++ ;  Airway reactivity   Eosinophil activation  Rapid metabolism  No effect on mucus production   Ciliary beat frequency & mucocilary transport velocity

23 (S)- albuterol  Very limited binding to b 2 - receptor   Intracellular Ca ++ ;  Hyperresponsiveness   Eosinophil activation;  Mast cell histamine release  Metabolized at 1/10th the rate of (R)- albuterol   Mucus production by epithelial cells   Ciliary beat frequency & mucociliary transport velocity

24 Levalbuterol “Levoalbuterol…appears to have NO clinically significant advantage over racemic albuterol” The Medical Letter. Volume 41, Page 51. “Levalbuterol, the R-isomer of racemic albuterol, offers no clinically significant advantage over racemic albuterol” The Medical Letter. Volume 42, Page 19.

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26 Long-Acting Bronchodilators Albuterol (Proventil, Ventolin) Salmeterol (Serevent) Formoterol (Foradil) Dose2-4 puffs prn2p q12 (MDI) 1p q12 (Diskus) 1p q12 CharacterHydrophilicLipophilicHydrophilic & Lipophilic Onset of action Rapid (2-5 minutes) Delayed (>30 minutes) Rapid (2-5 minutes) DurationShort (4-6 hours) Long (12 hours) Long (12 hours)

27 Salmeterol (Serevent) Long acting beta- agonist/bronchodilator Binds to an exosite adjacent to the regular beta receptor Slower onset of action –maximum effect in 3 hours Longer duration of action (12 hours)

28 Salmeterol is a long-acting beta2-adrenergic receptor agonist drug that is currently prescribed for the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease COPD. It is currently available in both dry-powder inhalers (DPIs) and pressurised metered dose inhalers (pMDIs).beta2-adrenergic receptor agonistdrugasthma COPD It is a long acting beta-adrenoceptor agonist (LABA), usually only prescribed for severe persistent asthma following previous treatment with a short-acting beta agonist such as salbutamol and is prescribed concurrently with a corticosteroid, such as beclometasone. The primary noticeable difference of salmeterol to salbutamol is that the duration of action lasts approximately 12 hours in comparison with 4-6 hours of salbutamol.long acting beta-adrenoceptor agonistsalbutamolbeclometasone salbutamol

29 10% lung deposition, 90% swallowed

30 CS-30 Chemical Structures HN OH N H O OH O O N H HO OH Formoterol Salmeterol

31 CS-31 Exosite model proposed by johson et al.

32 CS-32 Diffusion microkinetic model Salbutamolo Formeterolo Salmeterolo

33 CS-33 Pharmacologic Differences: β 2 Receptor Binding for Formoterol Differs From Salmeterol  Both molecules bind to the β 2 adrenergic receptor active site, however –Prolonged salmeterol activity depends on binding with an exosite –Prolonged activity of formoterol is independent of exosite binding  Mutation in the exosite region (Ile 164) could affect duration of action of salmeterol  Both molecules bind to the β 2 adrenergic receptor active site, however –Prolonged salmeterol activity depends on binding with an exosite –Prolonged activity of formoterol is independent of exosite binding  Mutation in the exosite region (Ile 164) could affect duration of action of salmeterol Green SA, et al. J Biol Chem. 1996;271:24029-24035.

34 β2-agonisti: meccanismo d’azione β2-recettore

35 MLCK phosphorylation Inhibition PI hydrolysis Sequestration of intracellular calcium Calcium extrusion Activation of calcium gated potassium channels  2 -receptors  2-agonist S. muscle relaxation Inhibition mediator release

36 L’aumento del cAMP (β2-agonisti) determina: Rilassamento bronchiale; Inibizione del release di mediatori flogogeni dai mastociti/macrofagi; Aumento della clearence mucociliare

37 Catecolamine e recettori  Recettori β-adrenergici Cuore (β1 e β2) Aumento frequenza, contrattilità e velocità di conduzione Rene ap. jux.-glom. (β1) Aumento renina Bronchi (β2) Broncodilatazione Muscolatura liscia vasale (β2) Rilasciamento m. scheletrici, renali, coronarie, Pancreas (β2) Aumento insulina Fegato (β2) Glicogenolisi, gluconeogenesi T.adiposo (β3) Catabolismo trigliceridi Adrenalina α1++ α2++ β1+++ β2+++ β3+ Noradrenalina α1+++ α2++ β1++ β2+ β3+++

38 Effetti collaterali dei  2-agonisti Cardiocircolatori: tachicardia, aritmie, alterazioni elettrocardiografiche, ischemia miocardica, “myocardial contraction band necrosis” Controndicati in pazienti cardiopatici: può provocare aritmie e morte Neuromuscolari: tremori, agitazione, insonnia Metabolici: iperglicemia, aumento degli ac. grassi non esterificati, ipoK, ipoMg ed ipoPO4, iperinsulinemia

39 Teofillina* La teofillina (1,3-dimetilxantina) è metabolizzata ad ac. 1,3-dimetil urico dal CYP1A2 (8-idrossilazione) e parzialmente dal CYP2E1 a 1-metilxantina per 3- demetilazione *Si usa il sale di etilendiamina o aminofillina

40 Teofillina: meccanismo d’azione Inibizione = accumulo di cAMP

41 Meccanismo d’azione della teofillina Inibizione delle PDE ed accumulo di cAMP ; Antagonismo su recettori adenosinici (A 1 -, A 2A -, A 2B -receptors) Aumento del rilascio di catecolamine Inibizione del rilascio di prostaglandine e TNF-  Inibizione della traslocazione di NF-  B Aumento apoptosi Possibile diminuzione della trascrizione geni proinfiammatori per interferenza con istone deacetilase

42 Farmacocinetica della teofillina 1)Somministrazione per via orale (150mgx4 die) e parenterale (e.v. 5 mg/kg per infusione lenta fino a 25mg/min; i.m. e rettale); 2)Legame alle proteine plasmatiche 60%; 3)Metabolismo epatico (CYP 1A2) (variazioni individuali); 4)Emivita: da 3,5 a 9h;

43 Toxicity Nausea, vomiting, diarrhea Irritability, insomnia Seizures, hyperthermia, brain damage Hyperglycemia, hypokalemia, hypotension, arrhythmias Must monitor levels

44 Effetti collaterali e tossici della teofillina ( concentrazione ematica > 20 mg/l) Nausea, vomito, cefalea, ipotensione, brividi, palpitazioni, tachicardia, convulsioni In infusione rapida può provocare aritmie e morte

45 Roflumilast (Daxas® ) Daxas, è il primo di una nuova classe di farmaci per il trattamento della BPCO ed anche il primo trattamento antinfiammatorio specifico per la BPCO. Il farmaco è stato recentemente approvato dalla European Medicine Agency (EMA), è già disponibile in Germania, Inghilterra e in altri Paesi europei, e dovrebbe entrare in commercio a breve nella maggior parte degli altri Paesi europei, compresa l’Italia. Daxas® è indicato per la terapia di mantenimento della BPCO di grado severo (FEV1 inferiore al 50% dopo broncodilatazione) associata a bronchite cronica nei pazienti adulti con storia di frequenti riacutizzazioni, in aggiunta al trattamento con broncodilatatori.

46 Meccanismo d’azione Roflumilast è un inibitore della PDE4, un agente antinfiammatorio, non- steroideo, studiato per attaccare sia l’infiammazione sistemica sia quella polmonare associate alla BPCO. Il meccanismo d’azione è l’inibizione della PDE4, il principale enzima responsabile del metabolismo dell’adenosin monofosfato ciclico (cAMP) situato nelle cellule strutturali ed infiammatorie importanti per la patogenesi della BPCO. Roflumilast agisce sulle varianti strutturali 4B e 4D della PDE4A con una potenza simile in un range nanomolare. L’affinità alle varianti strutturali PDE4C è più bassa di 5-10 volte. Questo meccanismo d’azione e la selettività si applicano anche a roflumilast N-ossido, che è il principale metabolita attivo di roflumilast. Roflumilast è estensivamente metabolizzato nell’uomo, con la formazione di un metabolita principale farmacodinamicamente attivo, roflumilast N-ossido. Poiché sia roflumilast che roflumilast N-ossido contribuiscono entrambi alla attività inibitoria sulla PDE4 in vivo, le considerazioni farmacocinetiche sono basate sull’attività inibitoria totale sulla PDE4 (cioè sulla esposizione totale a roflumilast e a roflumilast N-ossido).

47 Anticolinergici correntemente utilizzati Ipratropio bromuro Ossitropio bromuro Tiotropio bromuro* * Farmaco a lunga durata di azione (1 sola somministrazione/die), in quanto ha una dissociazione lenta dai recettori muscarinici M1 e M3

48 1 © 12. Cholinergic Antagonists (Muscarinic receptor) Drugs which bind to cholinergic receptor but do not activate itDrugs which bind to cholinergic receptor but do not activate it Prevent acetylcholine from bindingPrevent acetylcholine from binding Opposite clinical effect to agonistsOpposite clinical effect to agonists Postsynaptic nerve Ach Antagonist Ach Postsynaptic nerve Ach

49 1 © 12.1 Atropine Racemic form of hyoscyamineRacemic form of hyoscyamine Source - roots of belladonna (1831) (deadly nightshade)Source - roots of belladonna (1831) (deadly nightshade) Used as a poisonUsed as a poison Used as a medicine decreases GIT motility antidote for anticholinesterase poisoning dilation of eye pupilsUsed as a medicine decreases GIT motility antidote for anticholinesterase poisoning dilation of eye pupils CNS side effects - hallucinationsCNS side effects - hallucinations easily racemised 12. Cholinergic Antagonists (Muscarinic receptor)

50 1 © 12.2 Hyoscine (scopolamine) Source - thorn appleSource - thorn apple Medical use - treatment of motion sicknessMedical use - treatment of motion sickness Used as a truth drug (CNS effects)Used as a truth drug (CNS effects) 12. Cholinergic Antagonists (Muscarinic receptor)

51 1 © 12.3 Comparison of atropine with acetylcholine Relative positions of ester and nitrogen similar in both moleculesRelative positions of ester and nitrogen similar in both molecules Nitrogen in atropine is ionisedNitrogen in atropine is ionised Amine and ester are important binding groups (ionic + H-bonds)Amine and ester are important binding groups (ionic + H-bonds) Aromatic ring of atropine is an extra binding group (vdW)Aromatic ring of atropine is an extra binding group (vdW) Atropine binds more strongly than acetylcholineAtropine binds more strongly than acetylcholine 12. Cholinergic Antagonists (Muscarinic receptor)

52 1 © 12.4 Analogues of atropine Analogues are fully ionisedAnalogues are fully ionised Analogues unable to cross the blood brain barrierAnalogues unable to cross the blood brain barrier No CNS side effectsNo CNS side effects Ipratropium (bronchodilator & anti-asthmatic) 12. Cholinergic Antagonists (Muscarinic receptor)

53 1 © The combination preparation ipratropium/salbutamol is a formulation containing ipratropium bromide and salbutamol sulfate (albuterol sulfate) used in the management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and asthma. It is marketed by Boehringer Ingelheim as metered dose inhaler (MDI) and nebuliser preparations under the trade name Combivent. Medications commonly used in asthma and COPD (primarily R03) edit Anticholinergics:Ipratropium, Tiotropium Short acting β2-agonists:Salbutamol, Terbutaline Long acting β2-agonists (LABA):Bambuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Salmeterol Corticosteroids:Beclometasone, Budesonide, Ciclesonide, Fluticasone Leukotriene antagonists:Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast Xanthines:Aminophylline, Theobromine, Theophylline Mast cell stabilizers:Cromoglicate, Nedocromil Combination products:Budesonide/formoterol, Fluticasone/salmeterol, Ipratropium/salbutamol

54 1 © 12.6 SAR for Antagonists Important features Tertiary amine (ionised) or a quaternary nitrogenTertiary amine (ionised) or a quaternary nitrogen Aromatic ringAromatic ring EsterEster N-Alkyl groups (R) can be larger than methyl (unlike agonists)N-Alkyl groups (R) can be larger than methyl (unlike agonists) Large branched acyl groupLarge branched acyl group R’ = aromatic or heteroaromatic ringR’ = aromatic or heteroaromatic ring Branching of aromatic/heteroaromatic rings is importantBranching of aromatic/heteroaromatic rings is important R' = Aromatic or Heteroaromatic 12. Cholinergic Antagonists (Muscarinic receptor)

55 Queste molecole sono usate per uso topico inalatorio Escrete immodificate nelle feci Gli effetti collaterali sistemici sono scarsi; si può avere secchezza delle fauci. Meno efficaci dei  -agonisti a cui possono essere associati; attivi su sottogruppi di pazienti asmatici, efficacia ridotta nel trattamento cronico. Usati anche nel trattamento dell’attacco acuto d’asma Anticolinergici correntemente utilizzati

56 Combivent Ipratropium/Albuterol Indicated for COPD for patients who were not controlled with single therapy Not FDA approved for use in asthma Contraindicated with soy allergy –Some dosage forms may contain soya lecithin

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58 Tiotropio RESPIMAT® Tiotropio RESPIMAT® 2,5 microgrammi (dose totale 5 microgrammi in 2 erogazioni da 2,5 microgrammi una volta al giorno) ha un effetto terapeutico paragonabile a tiotropio HandiHaler® 18 microgrammi 9. RESPIMAT® è un dispositivo pratico da usare, multi dose, con indicatore di dosaggio, che contiene una quantità di farmaco sufficiente per un mese di terapia. *Tiotropio è commercializzato con il nome commerciale di SPIRIVA®. *Inalatore Predosato a Idrofluoroalcano, Turbohaler®, Diskus® Tecnologia avanzata; facilità d'uso Per utilizzare tiotropio RESPIMAT® il paziente deve semplicemente girare la base dell'inalatore di 180 gradi. Con questa operazione viene compressa la molla che provvederà a far salire la dose prestabilita del principio attivo nel tubo capillare e di qui a una micro pompa. L'inalatore che eroga la fine nebulizzazione Soft Mist™ è stato realizzato applicando i principi d'uso consolidato nella tecnologia dei microchip.

59 Leukotriene Modifiers

60 Leukotrienes are one of many mediators active in patients with asthma Cysteinyl LT’s have major role in asthma –Bronchoconstriction –Airway hyperresponsiveness –Vascular permeability –Increased mucous production LTB 4 less well understood –Neutrophil chemoattractant –Possibly an eosinophil chemoattractant

61 Leukotriene Modifiers Zileuton (Zyflo) –Inhibits 5-lipoxygenase –Blocks production of all leukotrienes Zafirlukast (Accolate) –Leukotriene receptor antagonist –Blocks only effects of LTC 4, D 4, E 4 Montelukast (Singulair) –Newest agent –Also leukotriene receptor antagonist

62 Cysteinyl-LT receptor antagonists - zafirlukast - montelukast 5-LO inhibitors - zileuton

63 Clinical Effects Increase in FEV 1 by 10-15% Reduces –Beta-agonist use –Daytime and nocturnal symptoms Often used in combination with inhaled steroids –Potentially first-line in mild asthma –Consider in mild asthma and allergic rhinitis Treatment of choice in aspirin- sensitive asthma

64 Montelukast (Singulair) Dosing: –ages 15 & older: 10 mg po daily –ages 6-14: 5 mg chewable dose daily –ages 2-5: 4 mg chewable dose daily Recommended to take dose in the evening Can be taken with or without food No known drug interactions No significant side effects to date

65 Montelukast

66 CysLTs-receptor antagonists Zafirlukast Pranlukast Montelukast LTD4

67 Zileuton (Zyflo) 600 mg po four times a day Drug interactions –Theophylline, propranolol, warfarin Monitor hepatic function –Every month x 3 months –Then every 3-4 months Can take without regard to meals Approved for use down to age 12

68 Zafirlukast (Accolate) 20 mg po BID Drug interactions –Warfarin, aspirin, theophylline, erythromycin Rare hepatic events reported Rare cases of Churg-Strauss Absorbed poorly with food –Take 1 hour pre- or 2 hours post- meals Approved for use down to age 12

69 Effetti collaterali degli antileucotrienici Alcuni soggetti trattati hanno sviluppato la sindrome di Churg-Strauss (vasculite sistemica, eosinofilia, sinusite e rinite), probabilmente indotta dalla riduzione della dose di glucocorticoidi Alcuni casi di epatopatie con alterazione dei parametri ematici con zafirlukast

70 Cromoni “Stabilizzazione” della membrana dei mastociti/macrofagi con inibizione del rilascio di mediatori flogogeni, inibizione della produzione di IgE, inibizione delle fibre C (neuroni sensori), forse mediata da inibizione canali del cloro espressi nei neuroni sensori Sono utilizzati nella profilassi per la terapia dell’asma bronchiale. Non hanno attività broncodilatatoria. Si somministrano per via inalatoria

71 Inibitori della liberazione di mediatori chimici Cromolyn sodium Nedocromil

72 Last reviewed on RxList: 7/29/2008 Tilade® Inhaler (nedocromil sodium) Inhalation Aerosol Tilade (nedocromil sodium) is an inhaled anti-inflammatory agent for the preventive management of asthma. Nedocromil sodium is a pyranoquinoline with the chemical name 4H-Pyrano[3,2- g]quinoline-2,8-dicarboxylic acid, 9-ethyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-, disodium salt, and it has a molecular weight of 415.3. The empirical formula is C 19 H 15 NNa 2 O 7. Nedocromil sodium, a yellow powder, is soluble in water. The molecular structure of nedocromil sodium is: Chemical Class: Pyranoquinoline Tilade Inhaler (nedocromil sodium inhalation aerosol) is a pressurized metered-dose aerosol suspension for oral inhalation containing micronized nedocromil sodium and sorbitan trioleate, as well as dichlorotetrafluoroethane and dichlorodifluoromethane as propellants. Each Tilade canister contains 210 mg nedocromil sodium. Each actuation meters 2.00 mg nedocromil sodium from the valve and delivers 1.75 mg nedocromil sodium from the mouthpiece. Each 16.2 g canister provides at least 104 metered actuations. After 104 metered actuations, the amount delivered per actuation may not be consistent and the unit should be discarded. Each Tilade Inhaler canister must be primed with 3 actuations prior to the first use. If a canister remains unused for more than 7 days, then it should be reprimed with 3 actuations.

73 Cromolyn sodium and Nedocromil Block chloride channel of mast cells –Mast cell stabilizers –Decrease histamine release Inhibit neutrophil chemotaxis Nedocromil also inhibits eosinophil degranulation

74 Barnes, Nat Rev Drug Discov. 3:831-844, 2004

75 CILOMILAST Cilomilast (ARIFLO) is a drug which was developed for the treatment of respiratory disorders such as asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD). It is orally active and acts as a selective Phosphodiesterase-4 inhibitor. Phosphodiesterase (PDE) inhibitors, such as theophylline, have been used to treat Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) for centuries; however, the clinical benefits of these agents have never been shown to out-weigh the risks of their numerous adverse effects. Four clinical trials were identified evaluating the efficacy of cilomilast, the usual randomized, double-blind, and placebo-controlled protocols were used. It showed reasonable efficacy for treating COPD, but side effects were problematic and it is unclear whether cilomalast will be marketed, or merely used in the development of newer drugs. Cilomilast is a second-generation PDE4 inhibitor with antiinflammatory effects that target bronchoconstriction, mucus hypersecretion, and airway remodeling associated with COPD.

76 ARIFLO GlaxoSmithKline filed for drug approval with the US FDA at the end of 2002 and in January 2003 with the European Medicines Evaluation Agency (EMEA). In October 2003 the FDA issued an approvable letter for use of Ariflo in maintenance of lung function in COPD patients poorly responsive to salbutamol, despite an earlier decision by the FDA advisory panel to reject approval. Before issuing final approval, however, the FDA has requested additional efficacy and safety data. This is likely to focus on sustainability of clinical benefits and safety of Ariflo in long-term use.

77 Mild Intermittent Use: Albuterol, Asthma Action Plan Mild Persistent Use: Albuterol and Controller medications (low dose steroids, nedocromil, cromolyn, montelukast) Moderate Persistent Use: Combination of medications (low to medium dose steroid plus long acting beta agonist, and/or Leukotriene modifiers) Severe Persistent Use: High dose inhaled steroids, long acting beta agonist, and leukotriene modifier. May need oral steroids Asthma Treatment Summary

78 Cellular effect of corticosteroids, Barnes et al., Ann. Int. Med., 139, 359-370, 2003

79 Structure/activity relationships Functional groups essential for and which delineate aldosterone or cortisol activity: double bond at D4 C3 ketone C20 ketone

80 Structure/activity relationships Functional groups essential for glucocorticoid activity: C21 hydroxyl C11 ketone or hydroxyl In vivo, C11 ketone gets reduced to b-hydroxyl group. This is the reason why cortisone is active as an antiinflammatory agent). For glucocorticoids, the C17 a-hydroxyl group enhances activity, but is not essential. For example, corticosterone is active but lacks a C17 hydroxyl group.

81 Steroid analogs with antiinflammatory activity Add fluorine to C9. 9-a-fluorocortisol has 10 times more activity compared to the parent cortisol. However, it also has 125 times the mineralcorticoid activity, so considerable specificity is lost! Add double bond at C1. Prednisolone (1,2-dehydrocortisol) and prednisone (1,2- dehydrocortisone) are five times more active than their parent compounds cortisol and cortisone, respectively, without changing mineralcorticoid activity. Add a C16 methyl group. A methyl group added to either the a or b face increases glucocorticoid activity and decreases mineralcorticoid activity for overall increased selectivity.

82 Combinations of modifications which optimize antiinflammatory activity Betamethasone has 25 times and dexamethasone has 30 times the activity of cortisol. Triamcinolone, with a hydroxyl instead of a methyl group, has a shorter duration of action than betamethasone and dexamethasone, but is roughly as potent. None have mineralcorticoid activity. http://www.neurosci.pharm.utoledo.edu/MBC3320/glucocorticoids.htm

83 CORTICOSTEROIDI USATI NEI NUOVI DISPOSITIVI Budesonide Fluticasone Mometasone Ciclesonide

84 Glucocorticoidi: effetti collateri della terapia a lungo termine Obesità e ridistribuzione del grasso nell’organismo (”buffalo hump, “moon facies”, area sopraclavicolare, strie addominali); Riduzione dello spessore ed atrofia della cute con difficoltà nella cicatrizzazione delle ferite; Riduzione delle masse muscolari e miopatie; Osteoporosi (inibizione osteoblasti, diminuito assorbimento calcio ed aumento PTH, attivazione osteoclasti indiretta, difetti nella mineralizzazione), osteonecrosi; Modificazioni dell’umore (euforia e psicosi); Cateratta, glaucoma;

85 Glucocorticoidi: effetti collaterali della terapia a lungo termine (segue) Immunosoppressione con diminuzione delle difese naturali contro le infezioni; Ritenzione idrosalina ed ipertensione (per effetto mineralcorticoide di alcune molecole ed aumento epatico della sintesi di angiotensinogeno ed aumento delle risposte pressorie catecolaminergiche ); Ritardo della crescita nei bambini; Dopo trattamento prolungato, inibizione e soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene ed atrofia surrenalica. L’interruzione della somministrazione deve avvenire gradualmente; Ulcere peptiche; Iperglicemia e diabete mellito iatrogeno;

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88 Clinical Effects Corticosteroids are the most effective treatment for long term control of asthma –Reduce symptoms –Decrease use of bronchodilators –Improve peak flows –Decrease exacerbations Let’s look at some examples of existing data

89 Clinical Effectiveness Juniper et al., Am Rev Resp Dis, 1990 3 6 9 12 Time (Months) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Asthma Severity Score (max=6) Inhaled Steroid Placebo

90 Clinical Effectiveness Juniper et al., Am Rev Resp Dis, 1990 3 6 9 12 Time (Months) 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 Bronchodilator Use (puffs/day) Inhaled Bronchodilatator Placebo 3.0

91 Mechanism of Action Inhibit production of inflammatory cytokines Decrease number of eosinophils & mast cells Decrease mucous secretion Increase synthesis of ß-2 receptors Important with concomitant beta-agonist use

92 Effects of Inhaled Corticosteroids on Inflammation Laitinen et al. J Allergy Clin Immunol 1992;90:32-42 Compromised Epithelium Thickened BM Inflammatory Cells  Inflammatory Cells Intact Epithelium

93 Adverse Effects Oral candidiasis (thrush) Dysphonia Systemic effects at high doses –Potential for pituitary-adrenal axis suppression –Osteoporosis/osteopenia –Growth rate suppression in children

94 Oral Candidiasis Related to total dose Incidence 5 - 10% Spacer reduces incidence Mouth washing helpful –Good recommendation: Use ICS before brushing teeth Twice a day Mouth gets rinsed after use

95 Dysphonia Occurs in 30-50% Related to total dose Laryngeal myopathy –May diagnose by rhinoscopy Spacers do not reduce incidence Maybe less common with dry powder inhalers

96 Pituitary-Adrenal Axis Suppression Marked variability from patient to patient Cumulative dose (inhaled, nasal, oral) important –Probably not clinically significant No current recommendation for monitoring –Some check annual morning serum cortisol for patients on higher total doses (>1500mcg/day) Rare case reports of adrenal crisis in children No case reports in adults

97 Pituitary-Adrenal Axis Suppression Doses of 1500-2000 mcg more frequently associated with suppression –Most studies looks at urinary cortisol –Clinical significance Daily doses of 1500 mcg in adults and 400 mcg in children show little suppression Budesonide 800 mcg/d and flunisolide or triamcinolone up to 1000 mcg/d caused no suppression in children May be caused by lower doses of fluticasone than other inhaled steroids

98 Osteoporosis Risk is not clear –CAMP study: children – no effect on BMD –NEJM 2001: adult women – decreased BMD in hip but no spine or femoral neck - ? significance Consider in all patients –Calcium daily: 1000 – 1500 mg/d –Vitamin D daily – 400-800 IU/d –Weight bearing exercise High dose inhaled or oral steroids –Bone density study –Specific osteoporosis therapy

99 Effects on Growth Some studies have shown an effect on short-term growth –Short-term growth in children is highly variable –Approx. 1 cm/year less in some studies Some evidence that bone age is also delayed proportionately –Final height attained more relevant end-point –Long-term studies to date show no effect on adult height Poorly controlled asthmatics show poor growth compared to nonasthmatics

100 Oral Bioavailability Majority of systemic activity comes from steroid that enters the GI tract 10-20% of MDI dose reaches the lungs 80-90% of dose is swallowed Spacer device increases the amount of steroid that reaches the lungs –Less available for systemic activity

101 Triamcinolone - Azmacort Low dose Need to take 4 times a day

102

103 Fluticasone/Salmeterol DPI (Advair) Proven as effective as combination therapy with separate flovent and serevent inhalers Improves compliance –Only one inhalation twice a day required Diskus dry powder inhaler –Must instruct on delivery technique –Shows number of remaining doses

104 ASMA Allergeni BPCO Fumo di sigaretta Infiammazione bronchiale Linfociti T CD4+ Eosinofili Infiammazione bronchiale Linfociti T CD8+ Macrofagi, neutrofili RIDUZIONE DEL FLUSSO AEREO ESPIRATORIO REVERSIBILE IRREVERSIBILE Patogenesi

105 BPCO fumatore: TERAPIA La disassuefazione dal fumo di tabacco è prioritaria e deve essere indicata al primo posto nella terapia consigliata Al BPCO fumatore motivato a smettere deve essere sempre offerta la possibilità di accedere agli interventi per il trattamento del tabagismo che si sono dimostrati di maggiore efficacia ( counseling intensivo associato a terapia farmacologica), anche ricorrendo agli ambulatori specialistici per la prevenzione e il trattamento del tabagismo ( Centri Antifumo)

106 Trattamento della BPCO Riduzione dei fattori di rischio Sono disponibili diverse terapie farmacologiche efficaci ed almeno una di queste dovrebbe essere somministrata in aggiunta ai consigli pratici se necessario ed in assenza di controindicazioni. Sono considerati di prima scelta i seguenti farmaci: terapia sostitutiva nicotinica, bupropione a lento rilascio e vareniclina.

107 il fumo di tabacco: aerosol di sostanze nocive: idrocarburi aromatici policiclici, nitrosamine, -benzopirene sost. cancerogene benzoantracene HCN, CH3CHO, CH2O, NH3 sost. irritanti CO lega l'emoglobina (=> carbossiemoglobina) Dipendenza e Assuefazione

108 NICOTINA Aspirata, tramite il circolo ematico, giunge al sistema nervoso, data la sua capacità di attraversare la barriera ematoencefalica Nel brain attiva i recett. acetilcolinergici nicotinici sui corpi cellulari dopaminici dell'Area Ventro-tegmentale e terminali dopaminici del Nucleo Accumbens e stimola la produzione di dopamina a livello della corteccia frontale Inibisce la MAO responsabile della degradazione neurotrasmettitori monoamminergici (Dopa) neurotrasmettitori monoamminergici Azione periferica : Rilascio di Adrenalina dalle ghiandole surrenali Riduzione dei livelli di insulina Iperglicemia Metabolismo accelerato

109 Terapia sostitutiva con nicotina TIPO DISP.DOS. GOMMAautomed. 2-4 mg CEROTTO automed. 5 (7) mg 10 (14) mg 15 (21) mg INALATORE automed. 10 mg CPR (subl/menta) automed. 2 mg

110 BUPROPIONE Il Bupropione, conosciuto anche con i nomi commerciali di Zyban, Wellbutrin, Elontril, è un antidepressivo atipico, di recente commercializzazione in Italia, che agisce inibendo la ricaptazione della dopamina e della noradrenalina. È stato altresì utilizzato, in passato e soprattutto in altri paesi, come molecola antagonista della nicotina; lo scopo principale per il quale tale farmaco è stato studiato e introdotto, riguarda in ogni caso il trattamento della depressione. La sintesi di questa molecola avvenne nel 1966; tuttavia la sua registrazione avvenne nel 1974, a cura dell'attuale GlaxoSmithKline il farmaco è stato approvato anche come supporto nella terapia per interrompere la dipendenza dal fumo a partire dal 2006, solo dal 2008 si è avviata la diffusione del farmaco sotto copertura totale del SSN.

111 Trattamento della BPCO Riduzione dei fattori di rischio Fra i nuovi farmaci, la vareniclina potrebbe avere un effetto terapeutico aggiuntivo rispetto alle terapie farmacologiche attualmente disponibili nel promuovere la cessazione della abitudine al fumo. Una recente metanalisi ha evidenziato che la vareniclina aumenta la probabilità di smettere di fumare di circa tre volte rispetto al placebo (astinenza continua a 12 mesi OR 3.22 ( CI 95% 2.43-4.27) ( K. Cahill, LF Stead, T. Lancaster Nicotine receptor partial agonists for smoking cessation Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 1. ArtNo:CD006103)

112 Caratteristiche agonista parziale del sottotipo  4  2 del recett. nicotinico per l’Ach Nome IUPAC: 7,8,9,10-tetrahydro-6,10-methano-6H-pyrazino [2,3h][3]benzazepine,(2R,3R)-2,3-dihydroxibutanedioate (1:1) Citisina Vareniclina L’approvazione definitiva del FDA è giunta l’11 maggio 2006 L’unico “anti-fumo” non nicotinico E’ un’alternativa del bupropione (zyban) e delle terapie di rimpiazzo nicotinico (NTR) ad esempio cerotti di nicotina, gomme l'inhaler e compresse sublinguali VARENICLINA

113 poiché la V ha una affinità maggiore per i recett. Acetilcolinici-nicotinici spiazza la nicotina dal recettore, come il monossido di carbonio spiazza l’ossigeno dall’emoglobina, pertanto limita l’effetto della nicotina. Non ha un effetto forte come la nicotina nel rilascio di dopamina, quindi il potenziale di assuefazione risulta minore quando la V. fitta con il recett. stimola il rilascio di dopamina, sebbene produca un effetto più lento ma più duraturo rispetto alla nicotina. Inoltre V. parzialmente lo blocca (perché agonista “parziale”), riduce il sito di binding disponibile per la nicotina, e qualora il paziente dovesse fumare durante il trattamento, darebbe una risposta meno efficace e il fumo risulterebbe sgradevole

114 La dose standard è 1 mg 2 volte al gg, con variazioni permesse dalla FDA, che ne ha approvato l’uso per 2 settimane; se il paziente smette di fumare, la somministrazione va continuata per altre 12 settimane. V non è stata testata in adolescenti (under18) e nemmeno in donne in attesa, pertanto non è raccomandato l’uso in questi soggetti. Donne in allattamento devono evitare questo prodotto, in quanto la v potrebbe fluire nel latte materno, portando ad effetti sconosciuti sul bambino

115 Effetti collaterali del Chantix Nausea headache Vomiting Flautulence Insomnia (30%) Abnormal dreams Dysgeusia (alteration in taste) Epidermal Rash Dry mouth

116 SINTESI VARENICLINA