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Linee di ricerca attuali in ambito tabaccologico GIORNATA MONDIALE SENZAFUMO 2011 Modena - 24 Maggio 2011 Michele Zoli Coordinatore Scientifico, Centro.

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1 Linee di ricerca attuali in ambito tabaccologico GIORNATA MONDIALE SENZAFUMO 2011 Modena - 24 Maggio 2011 Michele Zoli Coordinatore Scientifico, Centro AntiFumo (interdipartimentale) Dipartimento di Scienze Biomediche

2 Il fumo di sigaretta (circa 500 mg/sigaretta) è un aerosol composto di agenti volatili (circa 500) nella fase acquosa (vapore) e semivolatili o non volatili (circa 3500) nella fase particolata. Di questi almeno 20 sono carcinogeni in dose sufficiente ad esercitare il loro effetto nelluomo. Inoltre, svariati composti sono agenti eziologici di malattie cardiovascolari e polmonari. Tra queste sostanze è compresa la nicotina, un alcaloide capace di indurre dipendenza nelluomo come in altri mammiferi. Fumo di sigaretta e tabagismo

3 Bersaglio molecolare della nicotina: il recettore nicotinico Canale chiuso Canale aperto nicotina subunità membrana plasmatica

4 Filogenesi delle subunità nicotiniche Le Novère and Changeux 1995

5 Sottotipi del nAChR nel cervello di roditore Sostanza nera Area tegmentale ventrale Ippocampo Bulbo olfattivo Ghiandola pineale Locus coeruleus Cervelletto Amigdala Nucleo interpeduncolare Midollo spinale Corteccia Ipotalamo Talamo Nuclei del rafe Abenula mediale Striato 2 2,, Gotti, Zoli, Clementi (2006) TIPS 27:

6 QUALI SOTTOTIPI DEL RECETTORE NICOTINICO SONO RESPONSABILI PER LA DIPENDENZA DA NICOTINA

7 Area tegmentale Ventrale e sostanza nera (neuroni a DA) Corteccia prefrontale Caudato- putamen Nucleo accumbens Fascicolo retroflesso Abenula mediale (neuroni ad ACh) e laterale Nucleo interpeduncolare Via mesotelencefalica Principali sistemi cerebrali della ricompensa

8 Gotti et al (2010) Nicotinic acetylcholine receptors in the mesolimbic pathway: primary role of ventral tegmental area alpha6beta2* receptors in mediating systemic nicotine effects on dopamine release, locomotion, and reinforcement. J Neurosci 30: Grady et al (2009) Rodent habenulo-interpeduncular pathway expresses a large variety of uncommon nAChR subtypes, but only the alpha3beta4* and alpha3beta3beta4* subtypes mediate acetylcholine release. J Neurosci 29: Frahm et al (2011) Aversion to nicotine is regulated by the balanced activity of β4 and α5 nicotinic receptor subunits in the medial habenula. Neuron 70: Fowler et al (2011) Habenular α5 nicotinic receptor subunit signalling controls nicotine intake. Nature 471:

9 - Rilascio di dopamina nel nucleo accumbens indotta da nicotina sistemica: Subunità 4, 6, 2 - Autosomministrazione di nicotina Subunità 4, 6, 2 - Sindrome dastinenza Subunità Sottotipi del nAChR e dipendenza da nicotina

10 Possibilità di sviluppo di farmaci sottotipo-specifici e terapia del tabagismo Significato per il tabagismo

11 PREDISPOSIZIONE GENETICA AL TABAGISMO E ALLE MALATTIE CORRELATE

12 Variante nella sequenza genomica senza conseguenze fenotipiche patologiche. A livello di sequenza sono indistinguibili da una mutazione ma rispetto a questa presentano 2 fondamentali differenze: A) questa variazione genotipica non cambia in senso patologico il fenotipo del portatore B) mentre la mutazione è un evento raro il polimorfismo è presente almeno nell'1% della popolazione Polimorfismo genetico

13 Meta-analysis and imputation refines the association of 15q25 with smoking quantity Nature Genetics VOLUME 42: , MAY 2010 Genome-wide meta-analyses identify multiple loci associated with smoking behavior Nature Genetics VOLUME 42: , MAY 2010 Sequence variants at CHRNB3–CHRNA6 and CYP2A6 affect smoking behavior Nature Genetics VOLUME 42: , MAY 2010

14 Il cluster 3 5 4: polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) codificanti (es. rs in 5) e non-codificanti relati a dipendenza da nicotina, carcinoma polmonare, broncopneumopatia cronica ostruttiva, alcolismo. Il cluster 6 3: SNP relati a dipendenza da nicotina. Altri geni: e hanno SNP significativamente relati a dipendenza da nicotina. Vi è anche qualche evidenza per e. Polimorfismi genetici nelle subunità del nAChR

15 Polimorfismi genetici delle subunità del nAChR, in particolare nel gene CHRNA5 (codificante la subunità alfa5), sono associati al tabagismo e ad una serie di malattie correlate quali il carcinoma polmonare, e la broncopneumopatia cronica ostruttiva Significato per il tabagismo

16 RECETTORI NICOTINICI E PATOLOGIE POLMONARI

17 - Muscolo scheletrico (sottotipi ) - Gangli autonomici (sottotipi ) - Sistema nervoso centrale ( e molteplici sottotipi minori) - Altri tessuti: - cute: - macrofagi, monociti, microglia: - epitelio polmonare: Dove sono localizzati i recettori nicotinici?

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19 nAChR nellepitelio polmonare

20 - Le cellule epiteliali bronchiali e bronchiolari e le cellule alveolari di tipo II esprimono vari sottotipi di nAChR: - La nicotina inibisce lapoptosi, aumenta langiogenesi e la proliferazione cellulare - Possibile ruolo favorente la tumorigenesi nAChR nellepitelio polmonare

21 nAChR nelle cellule tumorali polmonari

22 E attualmente ipotizzato che la nicotina possa essere un fattore causale diretto dello sviluppo di tumori polmonari mediante lattivazione di recettori nicotinici espressi dalle cellule degli epiteli broncopolmonari e delle cellule tumorali Significato per il tabagismo

23 TABAGISMO E COMORBIDITA CON MALATTIE NEUROPSICHIATRICHE

24 Comorbidità tra tabagismo e malattie neuropsichiatriche Il tabagismo è associato a un largo numero di malattie neuropsichiatriche incluse le psicosi maggiori (depressione e schizofrenia): - gli affetti da psicosi hanno più alta frequenza di tabagismo e/o - la cessazione dal fumo aumenta la possibilità di sviluppare una psicosi Una delle spiegazione per questo fenomeno è che il fumo di sigaretta sia una forma di automedicazione

25 Neuron, 70: 20-33, April 14, 2011

26 Recettori alfa7 e schizofrenia 1. studi post-mortem dell'ippocampo e del talamo di schizofrenici mostrano una diminuzione selettiva di recettori nicotinici alfa7. 2. il difetto di inibizione sensoriale (pre-pulse inhibition, PPI) è associato al locus cromosomico15q14, cioè al locus CHRNA7, il gene per la subunità alfa7 nAChR. Polimorfismi del promotore di alfa7 in una vicina duplicazione parziale del gene, FAM7A, sono associati sia alla schizofrenia sia al difetto di inibizione sensoriale 3. i malati di schizofrenia hanno la più alta percentuale di fumatori di ogni altro sottogruppo nella popolazione. Oltre l'80% degli schizofrenici è fumatore. Il fumo di sigaretta migliora transitoriamente il loro deficit di inibizione sensoriale.

27 Deficit di inibizione sensoriale nella schizofrenia

28 Sviluppo corticale e recettori nicotinici alfa7 - Unipotesi molto accreditata sulla patogenesi della schizofrenia consiste in un deficit di sviluppo neuronale della corteccia cerebrale - Nel corso della maturazione neuronale i neuroni GABAergici passano da un iniziale ruolo eccitatorio a quello inibitorio proprio delletà adulta. I recettori alfa7 sono necessari per questo switch. - Neuroni corticali di topi privi di recettore alfa7 (alfa7 KO) hanno una riduzione marcata di spine dendritiche. - I livelli perinatali di colina (agonista alfa7) sono determinanti per lo sviluppo della struttura corticale e dellinibizione sensoriale.

29 La comorbiità tra tabagismo e schizofrenia potrebbe essere determinata da uno specifico ruolo dei recettori nicotinici nella patogenesi della schizofrenia. Farmaci nicotinici potrebbero quindi avere un importante ruolo terapeutico in questa sindrome psichiatrica. Significato per il tabagismo

30 TABAGISMO E PESO CORPOREO

31 Tabagismo, nicotina e peso corporeo - Il fumo di tabacco e la nicotina diminuiscono lassunzione di cibo ed il peso corporeo - Smettere di fumare causa aumento di peso corporeo, mediamente di 2,5 kg. - Buona parte dei giovani fumatori, ed in particolare le fumatrici, sostiene di fumare come mezzo di controllo del peso corporeo - Laumento di peso è una forte motivazione contro la cessazione del fumo di sigaretta e al ritorno al fumo dopo la cessazione

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33 Nicotinic Acetylcholine Receptors May 2011 Wellcome Trust Conference Centre, Wellcome Trust Genome Campus, Hinxton, Cambridge, UK

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35 Gli effetti anoressigeni della nicotina sono mediati dal recettore alfa3beta4 - Gli effetti sullassunzione di cibo sono mimati dalla citisina, agonista dei recettori alfa3beta4 - Recettori alfa3beta4 sono espressi selettivamente nei neuroni POMC del n. arcuato ipotalamico - Inattivando il recettore alfa3beta4 selettivamente nei neuroni POMC ipotalamici la nicotina perde la sua attività anoressigena.

36 Leffetto anoressigeno della nicotina è legato ai recettori alfa3beta4, un sottotipo specifico e minoritario nel cervello. Questa evidenza apre la possibilità allo sviluppo di farmaci anoressigeni ad attività agonistica alfa3beta4 che potrebbero essere usati per controllare laumento di peso successivo alla cessazione del fumo di sigaretta. Significato per il tabagismo

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