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Il management della AOP in Medicina Generale Vito Milazzo.

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Presentazione sul tema: "Il management della AOP in Medicina Generale Vito Milazzo."— Transcript della presentazione:

1 Il management della AOP in Medicina Generale Vito Milazzo

2 AOP: cenni epidemiologici Prevalenza totale: 3-10% ( MMG 1500 assistibili : ) soggetti > 70 anni: prevalenza del 15-30% Solo in 1/3 dei pazienti, AOP è diagnosticata e trattata Sintomi tipici: 10-30% dei pazienti con AOP Sintomi atipici: 30-40% dei pazienti con AOP Assenza sintomi: 30-50% dei pazienti con AOP

3 AOP: comorbidità

4 Increased risk VS general population (%) Original event Myocardial infarction Stroke Myocardial infarction Stroke Peripheral arterial disease 5–7 x greater risk (includes death) 3–4 x greater risk (includes TIA) 2–3 x greater risk (includes angina and sudden death) 9 x greater risk 4 x greater risk (includes fatal MI and other CHD death) 2–3 x greater risk (includes TIA) Il rischio di eventi CV maggiori è correlato alla severità di AOP

5 Malattia coronarica in pazienti con Arteriopatia Obliterante Periferica

6 Prevalenza di PAD asintomatica (ABI patologico) e di claudicatio Intermittens nella popolazione Generale

7 Quadro clinico (descritto come stanchezza, dolore o crampo) riproducibile con lesercizio fisico ed alleviato dal riposo AOP: quadro clinico CLAUDICATIO INTERMITTENT Femoro-poplitee Aorto-iliache Tibiali Poplitee Iliaco-femorali Localizzazioni lesioni ATS Polpaccio Anca-gluteo Malleolo-piede Gamba Coscia Localizzazione dolore

8 Epidemiologia La prevalenza della PAD dimostra una correlazione positiva con lEtà 2,5 % Età ,3% Età % Età Prevalenza di PAD asintomatica (ABI patologico) e di claudicatio Intermittens nella popolazioen Generale

9 Il primo segno clinico è la: c laudicatio Intermittens Comparsa di un dolore crampiforme, ripetitivo dei muscoli dellarto inferiore gamba quando il soggetto cammina o sale le scale e che scompare immediatamente con linterruzione della marcia

10 PAD: Stadi della malattia (classificazione secondo Fontaine) Stadio I: asintomatica (ABI < 0,9) Stadio II A: claudicatio intermittens > 200 mt Stadio II B: < 200 mt Stadio III: dolore a riposo Stadio IV : ulcere e gangrena

11 SINTOMATOLOGIA DELLA AOP lesioni prossimali : dolore anca, glutei o coscia lesioni distali: dolore al polpaccio claudicatio di piede: malattia infra-poplitea per diagnosi differenziale: sede, durata, intervallo libero di marcia e intervallo massimo di marcia, riproducibilità

12 ARTERIOPATIA OBLITERANTE PERIFERICA (AOP) Presenza di lesioni stenosanti od ostruenti delle arterie degli arti inferiori Aterosclerosi causa più frequente di PAD Aaltre cause (rare: arteriti) AOP: MANIFESTAZIONE DI ATEROSCLEROSI SISTEMICA

13 Molti soggetti asintomatici hanno però una PAD diagnosticata mediante lindice pressorio caviglia/braccio (ABI = ankle-brachial index) anormale = < 0.90

14 Tabagismo Diabete/iperglicemia Età Ipertensione arteriosa Dislipidemie Insufficienza renale Sesso maschile Etnia AOP: fattori di rischio

15 Prevalence of traditional cardiovascular risk factors in persons with PAD (Selvin & Erlinger, Circulation 2004) Hypercholesterolemia 60% Hypertension 74% Diabetes26% Current smokers 33% At least 1 factor 95% 2 or more factors 72%

16 OBIETTIVO: CESSAZIONE COMPLETA Il fumo è, insieme al diabete, il fattore di rischio più importante per la progressione dellAOP Più dell80% dei pazienti con AOP è fumatore o ex-fumatore Heavy smokers hanno rischio x 4 di claudicatio intermittent Gravità AOP aumenta con n° sigarette Il fumo è associato ad unincidenza di amputazione 11 volte maggiore Associazione con AOP più importante che con CAD Controllo dei fattori di rischio: FUMO METODI Educazione sanitaria Programmi formali di cessazione con assistenza di psicoanalisi Terapia sostitutiva con nicotina cerotti transdermici, gomme, spray nasali… Farmaci FDA si a bupropione (ZYBAN) no a clonidina (CATAPRESAN) e nortriptilina (PAMELOR) Integratori: iperico e biancospino Agopuntura

17 Rigotti NA, N Eng J Med 2002 …..solo il 10% riesce a smettere 0.1% da soli 5% con programma educativo sanitario 16% con terapia sostitutiva 30% con bupoprione Jorenby DE, N Eng J Med 1999 Ma a lungo termine… Ad 1 anno EFFETTI Riduzione del rischio di morte per cause cardiovascolari Rallentata evoluzione AOP CLI Miglior esito degli interventi di rivascolarizzazione Può aumentare lautonomia di marcia Controllo dei fattori di rischio: FUMO

18 Lipid modification Statin treatment in subjects with PAD Several reports documented a reduction of new cases or worsening of PAD and improvement of claudication Statin use is associated with superior leg functioning independent of cholesterol levels and other potential confounders (McDermott et al., Circulation 2003) 19% relative reduction in major cardiovascular events independent of age, sex, lipid levels (Heart Protection Study, Lancet 2002)

19 EFFETTI (solo statine) -Aumento autonomia di marcia -Aumento ABI -Rallenta progressione AOP -Miglioramento qualità della vita -Miglioramento outcome perioperatori -Riduzione del rischio cardiovascolare Cochrane Reviews 2007 METODI - Modifica stile vita (dieta ed attività fisica regolare) -Farmaci: -Statine -Fibrati (efficacia non provata su AOP, ma solo su CAD) Controllo dei fattori di rischio: DISLIPIDEMIA

20 …Alte dosi di statine e livelli più bassi di LDL-colesterolo sono entrambi indipendentemente associati con un migliore outcome in pazienti con AOP. Questi risultati supportano lidea che le statine abbiano effetti favorevoli non solo per la capacità di abbassare i livelli plasmatici di lipidi, e dovrebbero quindi essere considerati in tutti i pazienti con AOP, a prescindere dai livelli plasmatici di lipidi Harm Feringa et al: J Vasc Surg 2007 Oltre ad abbassare i livelli di lipidi, le statine possono ridurre il grado di infiammazione come dimostrato dalla riduzione dei livelli ematici di PCR Albert MA et al: JAMA 2001 Pazienti che hanno livelli più bassi di PCR dopo terapia con statine hanno un outcome clinico migliore, a prescindere dal riscontro lipidico ottenuto Ridker PM et al: N Eng J Med 2005 Controllo dei fattori di rischio: DISLIPIDEMIA

21 Favorevoli, ben documentati, sulla progressione della microangiopatia (retinopatia e nefropatia) Miglioramento degli outcome cardiovascolari Non esistono trials controllati sugli effetti della terapia antidiabetica sulla storia naturale dellAOP METODI Dieta, calo ponderale, esercizio fisico Farmaci (insulina, Ipoglicemizzanti orali, etc.) EFFETTI Controllo dei fattori di rischio: DIABETE

22 Approccio diagnostico ai paz con sospetta PAD Anamnesi corretta Esame obbiettivo accurato Indice caviglia-braccio (ABI) e pressioni segmentarie Doppler CW Eco(color) doppler pan-arterioso (Pletismografia strain-gauge) ? Arteriografia arti inferiori

23 Indice pressorio caviglia-braccio (ABI: ankle-brachial index) Misurazione indice caviglia –braccio (indice di Winsor) A livello di art. tibiali ant. e post ABI = pressione sistolica alla caviglia / pressione sistolica brachiale : V.n >1 Se ABI < 0.9 indice prognostico negativo per rischio cardiovascolare

24 Management ed Esami Strumentali Claudicatio Non Invalidante Sforzo Sbilanciamento del dellequilibrio microcircolatorio

25 Management ed Esami Strumentali Claudicatio Invalidante Non esiste alcuna relazione diretta fra Perfusione-ossigenazione e performance deambulatoria Lautonomia di marcia dipende dalladattamento al lavoro in ischemia con tendenza al viraggio dal metabolismo aerobico a quello anaerobico con Acidosi metabolica

26

27 PAD è in genere una malattia benigna. Evoluzione in 5 a in persone con PAD e claudicatio = ~ 5%-10% rivascolarizzazione 5% ischemia critica 1%-4% amputazione (Ouriel K., Lancet 2001) tuttavia …… Prevalenza di altre CVD in paz. con PAD è alta 33% (Selvin & Erlinger, Circulation 2004)

28 Associazione di PAD con Cardiopatia Ischemica e Malattia Cerebrovascolare Circa il 50% dei claudicanti soffre anche di angina Paz con angina hanno 6 volte la probabilità di PAD Paz con PAD asintomatici = hanno 2-3 volte il rischio di eventi coronarici in 5-8 a di follow-up (Fowkes F.G.R., Atherosclerosis 1997)

29 Sottovalutazione della patologia Su 1000 soggetti con PAD 83 % dei pazienti e 49% dei loro Medici di famiglia non conoscono/sottovalutano la Diagnosi ( Hirsc et al : Pad detection awebwess, treatment in primary care. Jama 2001.

30 Sottovalutazione della patologia Pazienti : Sottostima dei rischi di eventi cardiovascolari e Sottostima della necessità di trattamento Medici : Meno ipolipemizzanti, antiaggreganti ecc. ai pazienti con PAD rispetto a coronaropatici Inizio del trattamento a valore soglia di LDL-Colesterolo > di quello dei coronaropatici.

31 Raccomandazioni per lo screening delle AOP Soggetti a rischio di PAD Chi sono ? Età < 50 anni e presenza di Diabete ed ulteriore fattore di rischio c.v. Età tra i 50 e i 69 anni con storia di fumo e/o diabete Età >_ 70 anni Sintomi suggestivi di C.I. Concomitanza di patologia carotidea, cardiaca, renale ACC/AHA Guidelines JACC 2006

32 Epidemiologia clinica storia naturale della C.I pz con AOP 700 claudicazione Non invalidante 75 peggioramento dolore a riposo intermittente 15 peggioramento ic 3 amputazione 3 altre terapie 60 peggioramento claudicazione e dolore a riposo 300 claudicazione Non invalidante 225 claudicazione Invalidante stabile 9 salvataggio arto 6 procedure rivascolarizzanti 54 altre terapie

33 Esame Clinico E generalmente sufficiente per confermare la diagnosi di arteriopatia obliterante degli arti inferiori 25 e deve essere orientato alla ricerca di patologie correlate. Lanamnesi non deve essere limitata solo alla valutazione della situazione vascolare, ma deve essere orientata alla ricerca di fattori di rischio (tabagismo, dislipemia, ipertensione arteriosa, diabete) ed altre patologie correlate (cardiopatia, insufficienza cerebro- vascolare, respiratoria, renale, anemia, policitemia, stati di ipercoagulabilità, ecc.) Lesame clinico è generalmente sufficiente per confermare la diagnosi di arteriopatia obliterante degli arti inferiori e deve essere orientato alla ricerca di patologie correlate. Raccomandazione Grado A,livello 1b

34 La palpazione dellaorta addominale, del polso femorale, popliteo, tibiale posteriore e pedidio; lauscultazione di soffi può fornire utili informazioni aggiuntive. Esami ultrasonografici Lindice pressorio caviglia/braccio è un semplice test, eseguibile anche con pocket doppler, che fornisce una valutazione quantitativa, sempre ripetibile, del flusso e pertanto della gravità della patologia correlata alla sintomatologia riferita dal paziente 28 Deve essere rilevato al momento della prima visita in entrambe gli arti e controllato ad ogni peggioramento della sintomatologia. Il primo accertamento, oltre alla valutazione clinica è ultrasonografico ed è rappresentato dalla valutazione emodinamica, che viene efffettuata con la determinazione della pressione sistolica alla caviglia e dalla determinazione del rapporto pressorio caviglia-braccio. Raccomandazione 1, Grado A

35 Leco-color-Doppler può essere utilizzato come esame non invasivo per localizzare e valutare la sede e la gravità della lesione arteriosa responsabile della sintomatologia e leventuale associazione di patologia aneurismatica particolarmente indicato per lo studio morfologico della biforcazione femorale, della femorale superficiale, profonda e poplitea 31 L' ecocolor-Doppler è lesame di primo livello per lo studio morfologico di segmenti delle arterie dellarto inferiore. E particolarmente indicato per lo studio della biforcazione femorale e delle arterie femorali.superficiale e profonda Raccomandazione 7 Grado C Ecodoppler arterioso arti inferiori

36 Diagnostica per immagini di 2°livello Negli ultimi anni la disponibilità di nuove apparecchiature multislice hanno aumentato significativamente la sensibilità e la specificità dellangio-TC nella diagnostica delle arteriopatie periferiche. Possibilità di una valutazione morfologica (associazione con patologia aneurismatica, presenza di dissezione) e qualitativa (calcificazioni) del vaso, con la disponibilità di particolari software di ricostruzione (MIP, MPR, VRT) è possibile ottenere immagini dellalbero arterioso del tutto sovrapponibili a quelle angiografiche Il limite di questa metodica è rappresentato dallo studio dei vasi di gamba in presenza di estese calcificazioni. In queste circostanze lutilizzo dellangio-RM ha una maggiore sensibilità e specificità in quanto risulta meno influenzata dalla presenza di calcificazioni anche se risulta spesso difficoltoso distinguere tra stenosi e ostruzioni.

37 Diagnostica per immagini di 2°livello LangioRM è indicata inoltre nei pazienti nei quali è controindicato luso di mezzo di contrasto iodato. Raccomandazione11, Grado B Langiografia è un esame invasivo e gravato da un certo tasso di morbilità (0.1% di reazioni gravi al mezzo di contrasto 42 e mortalità (0.16%) 4 Langiografia è indicata solo nei pazienti in cui si ipotizzi una rivascolarizzazione, al fine didentificare la lesione responsabile. Raccomandazione 13, Grado A

38 Diagnostica per immagini di 2°livello L' angiografia e indicata solo nei pazienti con patologia arteriosa multifocale o nei pazienti destinati ad intervento chirurgico nei quali la diagnostica non invasiva non sia ritenuta sufficiente (10-15% dei casi), in funzione della tecnica che si intende utilizzare. Raccomandazione 14, Grado B

39 Percorsi Diagnostico-Terapeutici, sono la traduzione delle raccomandazioni delle linee guida (LLGG) adattata ad uno specifico contesto organizzativo, prevalentemente locale

40 Definizione delle Priorità La priorità dellAOP, al fine di redigere un PDT ad hoc è stata valutata secondo criteri oggettivi di prevalenza, urgenza, gravità e possibilità di intervento. aLAOP, infatti, è una condizione clinica associata ad elevata mortalità e che condivide con la patologia cardio e cerebrovascolare i medesimi fattori di rischio e meccanismi di danno vascolare. Essa si presenta come un problema di salute pubblica molto comune nella popolazione occidentale: la prevalenza varia dal 4% intorno ai 40 anni di età sino al 20% oltre i 70 anni. Gravità e urgenza di trattamento sono prerogativa degli stadi più vanzati

41 Tabella 1: Ruoli e rapporti collaborativi tra MMG e SV nella gestione del paziente con AOP MMG Diagnosi o sospetto clinico di malattia vascolare Misura di ABI Approccio terapeutico iniziale Richiesta di esami strumentali per diagnosi differenziale per ulteriori approcci terapeutici anche su indicazione di altri Specialisti Richiesta di consulenza specialistica per approfondimento diagnostico per terapie specialistiche specifiche In sintesi: a)Valutazione clinica generale; b) Educazione del paziente eT erapia medica di fondo; c) Individuazione dei casi da avviare allo SV per consulenza e/o eventuale presa in carico; c) Follow-up

42 Tabella 1: Ruoli e rapporti collaborativi tra MMG e SV nella gestione del paziente con AOP Specialista Vascolare Prima visita e controllo, su richiesta del MMG o dello SV Suggerimenti terapeutici Esecuzione di esami strumentali Formulazione del percorso di approfondimento diagnostico Erogazione delle terapie specialistiche In sintesi: a) Diagnosi circostanziata; b) Terapia specialistica; c) Gestione dei casi complessi; d) Follow-up

43 Tabella 1: Ruoli e rapporti collaborativi tra MMG e SV nella gestione del paziente con AOP Relazione MMG-SV MMG: Richiesta di consulenza e/o esami strumentali, fornendo preciso quesito diagnostico e dati anamnestici utili alla valutazione. SV: referto diagnostico dettagliato e circostanziato, con eventuali suggerimenti terapeutici. Indicazione di eventuali altre consulenze specialistiche da richiedere, e relativa motivazione. Indicazioni di strategia e tattica terapeutica per la gestione comune e condivisa dei casi complessi Lassistenza specialistica Ospedaliera dovrebbe attuare la cosiddetta presa in carico dei pazienti a maggiore complessità ed erogare procedure e trattamenti di intensità medio-alta o richiedenti alte tecnologie secondo le modalità organizzative Day Service/hospital, ric. Ordinario

44 Valutazione dellimpatto del PDTA Indicatori di processo e di risultato 1.% di pazienti affetti da AOP e dei loro MMG che siano consapevoli della presenza della malattia e dei suoi risvolti prognostici. 2. % di pazienti affetti da AOPin cui sia disponibile una determinazione di ABI a riposo controllato una volta lanno

45 Valutazione dellimpatto del PDTA Indicatori di processo e di risultato 3.% di pazienti affetti da AOP che abbiano svolto un programma di esercizio fisico controllato 4. % di pazienti affetti da AOP in cui siano noti i valori pressori, colesterolo ldl e hdl, trigliceridi, glicemia e il consumo di bevande alcoliche. 5. % di pazienti affetti da AOP che continuano a fumare e % di pz in terapia con un antiaggregante piastrinico.

46 Arteriopatia obliterante periferica asintomatica ( Fontaine stadio 1) Quando sospettarla Soggetto asintomatico con riscontro occasionale di calcificazioni o placche arteriose aorto-iliache 1. Età >anni o Età > anni con storia di Tabagismo o Diabete 2. Età > 50 anni con segni oggettivi di S. Metabolica 3. Ipo-asfigmia dei polsi periferici 4. aterosclerosi coronarica, carotidea, aortica, insufficienza renale Epidemiologia Ogni 100 pz claudicanti ne esistono 100 con AOP asintomatica e 100 sintomatici che non consultano il Medico. Rischio c.v. 5-7 % eventi Maggiori /anno.

47 Claudicatio lieve (Fontaine stadio 2 A) Quando sospettarla Dolore ai muscoli degli arti inferiori che insorge salendo più di due rampe di scale o dopo un intervallo di marcia costante e maggiore di 200 metri e scompare in meno di due minuti dalla cessazione dello sforzo Prevalenza Obiettivi 3% a 40 anni; 6% a 60 anni; 18-20% a > di 70 anni. Esami raccomandati ABI, Ecocolordoppler arti inf., aorta addominale, TSA e valutazione per ricerca della Cardiopatia ischemica Rallentare la progressione della malattia prevenire eventi c.v. maggiori. Correzione dei f.r. migliorare la capacità di marcia. Consigliare un programma di attività fisica regolare.

48 Claudicatio moderata ( Fontaine stadio 2 b) Quando sospettarla Dolore ai muscoli degli arti inferiori che insorge salendo meno di due rampe di scale o dopo un intervallo di marcia costante e inferiore a 200 metri e scompare in un tempo superiore a due minuti dalla cessazione dello sforzo Prevalenza Obiettivi 3% a 40 anni; 6% a 60 anni; 18-20% a > di 70 anni. Esami raccomandati ABI, Ecocolordoppler arti inf., aorta addominale, TSA e valutazione per ricerca della Cardiopatia ischemica Rallentare la progressione della malattia prevenire eventi c.v. maggiori. Correzione dei f.r. migliorare la capacità di marcia. Consigliare un programma di attività fisica regolare.

49 Claudicatio severa ( Fontaine stadio 2 b) Quando sospettarla Dolore ai muscoli degli arti inferiori che insorge salendo meno di una rampa di scala o dopo un intervallo di marcia costante e inferiore a 100 metri e scompare in un tempo superiore a due minuti dalla cessazione dello sforzo Epidemiologia Obiettivi Rischio c.v. globale : mortalità 20% in 3 anni. Ischemia critica :40% in mesi. Amputazione 35% in due anni. Esami raccomandati ABI, Ecocolordoppler arti inf., aorta addominale, TSA e valutazione per ricerca della Cardiopatia ischemica Rivascolarizzazione endovascolare se anatomia favorevole, terapia farmacologica, Prev.eventi c.v. maggiori, antipiastrinici…

50 AOCP ( ARTERIOPATIA OBLITERANTE CRONICA PERIFERICA ) E dovuta, come per quasi tutte le patologie croniche delle arterie, a deposizione di placche aterosclerotiche steno-ostruenti nelle arterie degli arti inferiori; Condivide gli stessi fattori di rischio (fumo,diabete,ipertensione,dislipidemia) delle lesioni ateromasiche localizzate in altri organi ed apparati Molto spesso fa parte di una malattia generalizzata: la ARTERIOPATIA POLIDISTRETTUALE. E lacronimo con cui si denomina la arteriopatia degli arti inferiori ad insorgenza non acuta

51 A.O.C.P. - SEMEIOTICA Alterazione degli annessi cutanei Pallore, eritrocianosi, lesioni trofiche Palpazione: ipo - asfigmia dei polsi periferici, ipotermia, aree di anestesia

52 Assenza di sintomi Claudicatio intermittens (autonomia di marcia limitata) Distrofie ungueali/pilifere Tempo di recupero aumentato Diminuzione del perimetro di marcia libero Dolore a riposo, soprattutto notturno Lesioni ischemiche

53 CLASSIFICAZIONE DI FONTAINE I STADIO Sensazione di freddo – ipotermia sudorazione Rarefazione dei peli Distrofie ungueali Presenza di soffi Iposfigmia dei polsi periferici

54 CLASSIFICAZIONE DI FONTAINE II STADIO (insufficienza arteriosa relativa) Dolore da sforzo: claudicatio intermittens soglia fissa periodo di lavoro asintomatico remissione pronta con linterruzione dello sforzo prevalenza dellarto più compromesso localizzazione polpaccio +++ coscia e/o anca e/o natica ++ piede +

55 CLASSIFICAZIONE DI FONTAINE II STADIO (segue) Sensazione di freddo – ipotermia Pallore (arto controlaterale, sollevamento) Ipotrofia muscolare, riflessi tendinei Iposfigmia o perdita dei polsi periferici Distrofie degli annessi cutanei

56 CLASSIFICAZIONE DI FONTAINE III STADIO (insufficienza arteriosa assoluta) Dolore a riposo - multiple lesioni focali - occlusione critica - Localizzazione - Dita - piede con irradiazione alla gamba -clinostatismo ortostatismo -al freddo al caldo - può essere ridotto o soppresso (anestesia) da neuropatia (diabetica) coesistente - Sensazione di freddo – ipotermia - Parestesie - Perdita totale di peli

57 CLASSIFICAZIONE DI FONTAINE IV STADIO (lesioni trofiche dolorose) Segue di giorni o settimane la comparsa dellinsufficienza arteriosa assoluta Può essere quadro desordio in individui anziani Ulcere periungueali ed interdigitali Gangrene delle dita o del piede distal e

58 ARTERIOPATIA OBLITERANTE DEGLI ARTI INFERIORI TERAPIA MEDICA Iniziale approccio di tipo conservativo: 1. correzione dei fattori di rischio 1. terapia fisica (esercizio muscolare) 1. profilassi antitrombotica

59 ARTERIOPATIA OBLITERANTE DEGLI ARTI INFERIORI TERAPIA MEDICA Correzione dei fattori di rischio iperlipidemia: CT <200mg/dl, C-LDL <115/100mg/dl ipertensione (-bloccanti/RVS; PA/P di perfusione) diabete (sensibilità allinsulina, con o senza iperisulinemia) = frequenza di amputazioni fumo: la continuazione del fumo di sigaretta, dopo lesordio della claudicatio, determina significativo aumento del rischio di IMA e di amputazioni, nonchè, dopo un intervento di rivascolarizzazione, un rischio aumentato di inefficienza degli impianti di protesi. menopausa

60 ARTERIOPATIA OBLITERANTE DEGLI ARTI INFERIORI TERAPIA MEDICA Miglioramento del flusso ematico - Vasodilatatori - -agonisti - -bloccanti - nitrati - Ca 2+ - antagon., prostanoidi) - Farmaci attivatori del flusso collaterale - Ketanserina - Farmaci metabolici - L-propionilcarnitina

61 L-propionil- carnitina Orgoglio italiano

62 A differenza della L-carnitina che svolge un ruolo fondamentale nel metabolismo del muscolo cardiaco e scheletrico L-carnitina che svolge un ruolo fondamentale nel metabolismo del muscolo cardiaco e scheletrico e della L-acetilcarnitina che agisce a livello neuronale L-acetilcarnitina che agisce a livello neuronale La L-propionilcarnitina è il primo farmaco in grado di ridistribuire il consumo dellossigeno tra endotelio e tessuto muscolare scheletrico La L-propionilcarnitina è il primo farmaco in grado di ridistribuire il consumo dellossigeno tra endotelio e tessuto muscolare scheletrico

63 I meccanismi dazione della L-propionil-Carnitina nellarteriopatia periferica L-Propionil- Carnitina Effetto antiinfiammatorio Effetto emoreologico Effetto profibrinolitico Effetto antiproliferativo Inibizione endotelina -1 Aumento carnitina e protezione integrità endoteliale Aumento Carnitina muscolo scheletrico ed endotelio aterosclerosi Tendenza alla trombosi Vasodilatazione periferica Aumento flusso arti inferiori Resistenza tissutale allischemia Il propionile esterificato svolge unazione anaplerotica

64 Lantischemico tissutale per il paziente affetto da arteriopatia obliterante degli arti inferiori La LPC allinterno del mitocondrio viene scissa in L-carnitina, che ripristina il fisiologico metabolismo energetico, e propionile che, trasformato in succinato, alimenta per via anaplerotica il ciclo di Krebs

65 Trattamento medico – Antiaggreganti – Antitrombotici – Reologici – Vasodilatatori – Anticoagulanti orali – Statine Trattamento chirurgico – Tromboendoarterectomia – Angioplastica con stenting endovascolare – By-pass con vena protesico

66 importa quanto bene vivi, non quanto a lungo! Pensa sempre alla qualità della vita e non alla quantità!

67 Statine: non solo colesterolo Numerosi trials clinici hanno dimostrato che i benefici indotti dalluso delle statine esulano dal mero livello di colesterolemia raggiunta. Sono cosi emersi i cosiddetti nuovi effetti delle statine.

68 Statine: effetti Ipolipemizzante Pleiotropico Evoluzione della placca aterosclerotica Ripristino della funzione endoteliale Antiflogistico Altri

69 Ipolipemizzante Riduzione del colesterolo totale Riduzione di LDL-C Incremento di HDL-C Riduzione dei TG Esito: rimodellamento della placca con stabilizzazione.

70 la dislipidemia borderline e il rischio cardiovascolare la dislipidemia borderline e il rischio cardiovascolare

71 I fattori di rischio da misurare Principali fattori di rischio cardiovascolare modificabili e non modificabili. Fattori di rischio cardiovascolare Non modificabili (costituzionali/genetici) Modificabili MaggioriMinori (Emergenti) EtàFumo LDL piccole e dense Sesso maschileDiabete mellito Omocisteina Familiarità per malattie cardiovascolari in età precoce Ipertensione arteriosa Lipoproteina(a) Etnia Colesterolo totale ed LDL Obesità Colesterolo HDL marcatori umorali di flogosi (proteina C-reattiva, citochine, etc.) Trigliceridi fattori pro-trombotici (PAI-1, fibrinogeno, etc.)

72 Più basso è il colesterolo-LDL, minore è la probabilità di avere un evento cardiovascolare Più alto è il rischio, maggiore è la necessità di abbassare il colesterolo-LDL e di effettuare una terapia più aggressiva COLESTEROLO e rischio cardiovascolare

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75 13. Rischio cardiovascolare e fattori non lipidici Lomocisteina e la PCR Da Ridker PM, et al. N Engl J Med. 1997;336:

76 Cosa fare di fronte al paziente dislipidemico o con SM?

77 Misure di intervento nel paziente dislipidemico La prima misura è di tipo dietetico-comportamentale, con un ciclo di almeno di 3 mesi di dieta mirata a ridurre lapporto di grassi e calorie e con aumento dellattività fisica* *Expert Panel NCEP, JAMA 2001; 285:

78 Un ipolipemizzante di nuova generazione Composizione di EZIMEGA Omega-3:604 mg Resveratrolo:10 mg Policosanoli:10 mg Monascus purpureus: 200 mg (pari a monacolina K 3 mg) Vitamina B6:3 mg Vitamina B12:2,5 g Coenzima Q10:10 mg L-Carnitina:100 mg

79 Omega-3

80 ACIDI GRASSI INSATURI ACIDI GRASSI INSATURI

81 Gli Omega-3 ABAB Differenza fra una placca instabile (a sinistra) ed una placca stabile (a destra). Quella a sinistra ha il nucleo lipidico (la polpa gialla) infarcito di macrofagi, che rilasciano sostanze infiammatorie (calore) ed enzimi litici che degradano la capsula (o cappuccio fibroso) esterna; questo cappuccio risulta assottigliato e sfibrato, notate i lembi aperti. Questa placca è calda, nel senso fisico del termine, e si sta rompendo.

82 Gli Omega-3

83 Luso dei PUFA n-3 è indicato nel trattamento delle forme severe di ipertrigliceridemia e nelle forme di dislipidemia mista in associazione alle statine. Unaltra indicazione al loro impiego è la dislipidemia secondaria ad insufficienza renale cronica sia in trattamento conservativo sia dialitico: infatti, in questi pazienti, limpiego di altri ipolipemizzanti è limitato dalla presenza di unalterata funzione renale, mentre i PUFA n-3, efficaci sullassetto lipidico, non presentano effetti collaterali. Omega-3

84 Sono ormai numerosi gli studi osservazionali e sperimentali, ma soprattutto i trial clinici, che hanno evidenziato gli effetti benefici degli acidi grassi poliinsaturi Ω 3 (PUFA n-3 ). Il primo effetto biologico individuato è stato quello ipotrigliceridemizzante, per cui tali farmaci sono stati indicati dapprima nel trattamento delle dislipidemie mentre successivamente sono stati evidenziati gli effetti antinfiammatorio, antiaggregante, antiaterotrombotico ed antiaritmogenico. Sulla base delle evidenze attualmente disponibili, i PUFA n-3, trovano indicazione nella prevenzione non solo secondaria, ma anche primaria della cardiopatia ischemica e della morte cardiaca improvvisa. Omega-3

85 Policosanoli

86 Policosanoli I policosanoli sono alcoli alifatici saturi estratti dalla canna da zucchero (Saccharum officinarum). Sono diventati interessanti dal punto di vista scientifico a partire dalla metà degli anni 90. Oggi vari studi suggeriscono che lintegrazione di queste sostanze alla dieta a dosi comprese fra 5 e 10 mg/die migliora numerosi parametri lipidici, in particolare riduce le LDL di circa il 25%.

87 Resveratrolo

88 Resveratrolo

89 Monacolina K

90 Linteresse scientifico ed che circonda il riso rosso è legato alla presenza di Monascus purpureus; durante la sua attività fermentatrice, questo lievito si arricchisce infatti di un gruppo di sostanze, denominate monacoline, a cui è stata scientificamente attribuita una spiccata attività ipolipidemizzante. Tra queste, spicca la monacolina K, che rispecchia la struttura chimica e l'azione farmacologica della lovastatina. Similmente alle statine, la monacolina K del riso rosso è in grado di inibire la HMG-CoA reduttasi (3- idrossi-3-metilglutaril Coenzima A reduttasi) che rappresenta un enzima chiave nella biosintesi del colesterolo. lovastatinaHMG-CoA reduttasi colesterolo Meccanismo dazione della Monacolina K: inibizione della sintesi endogena del colesterolo

91 Aumento clearance LDL circolanti Aumento espressione recettori LDL epatici Deplezione pool critico di colesterolo nellepatocita Riduzione attività HMG CoA reduttasi Diminuita produzione di VLDL Alterata composizione delle VLDL Meccanismo dazione della Monacolina K

92 Tollerabilità della Monacolina K Se assunto ad alte dosi e per lunghi periodi, il riso rosso fermentato potrebbe ricalcare gli effetti collaterali delle statine (alterazioni epatiche, tossicità muscolare) e le loro interazioni con farmaci specifici (soprattutto i fibrati ed alcuni antibiotici - antivirali). In proposito, tuttavia, non esistono dati certi, tanto che gli studi clinici condotti fino ad oggi, non hanno riscontrato effetti collaterali significativi; quelli più conosciuti e documentati riguardano la possibile insorgenza di lievi disturbi gastrointestinali (dolori e bruciori allo stomaco, reflusso gastroesofageo, flatulenza) e mal di testa. Per quanto riguarda gli integratori alimentari contenenti Monacolina K il dosaggio massimo consentito è di 3 mg per dose giornaliera [nota del Ministero della Salute /AG21/2839 del 01/10/2003 e successiva circolare /AG21/3178 del 12/11/2003]. Secondo il Ministero della Salute Il limite predetto, infatti, è stato individuato come il più idoneo ad assicurare adeguate garanzie di sicurezza duso e a mantenere entro limiti fisiologici gli effetti del prodotto, considerato il complesso dei costituenti dellestratto di riso rosso fermentato.

93 A favore della sicurezza degli integratori a base di riso rosso fermentato, è possibile sintetizzare un interessante studio clinico randomizzato in doppio cieco che ha testato la tollerabilità del riso rosso fermentato a dosaggi doppi di quelli consentiti in Italia (6 mg di Monacolina K) sul medio termine di 24 settimane in 62 pazienti ipercolesterolemici precedentemente intolleranti ai trattamenti con statine. Diversi studi avevano già dimostrato la tollerabilità della Monacolina K in pazienti ad alto rischio di tossicità (anziani e soggetti con insufficienza renale). Questo studio americano ha dimostrato che limpiego di monacoline estratte da Monascus purpureus è associato ad unincidenza di mialgie ed innalzamento di CPK sovrapponibile a quello del placebo in una piccola casistica di pazienti selezionati. Labbassamento dei livelli di colesterolo LDL è però risultato significativo rispetto al gruppo trattato con placebo Tollerabilità della Monacolina K

94 Coenzima Q10

95 Coenzima Q10 (2) Riduzione della perossidazione delle LDL (LDLox) Miglioramento della disfunzione endoteliale Miglioramento della disfunzione endoteliale Riduzione della pressione arteriosa Riduzione della pressione arteriosa Riduzione delle concentrazioni di Lp(a) Riduzione delle concentrazioni di Lp(a) Rigenerazione del CoQ10 consumato dalle statine Rigenerazione del CoQ10 consumato dalle statine Riduzione della cardiomiopatia dilatativa Riduzione della cardiomiopatia dilatativa RCV - IMA -28% - ECT -45%

96 Coenzima Q10

97 L-Carnitina Catabolismo degli acidi grassi a fini energetici (ATP) Metabolismo dei trigliceridi e delle VLDL Metabolismo della lipoproteina a [Lp(a)]

98 Complesso B6/B12 piridossale 5'-fosfato (PLP), la forma biologicamente attiva della vitamina B6

99 Complesso B6/B12 Shen J, Lai C-Q, Mattei J, et al. AM J Clin Nutr 2010; 91: piridossale 5'-fosfato (PLP), la forma biologicamente attiva della vitamina B6

100 Complesso B6/B12 Rischio relativo (RR) di un primo evento cardiocircolatorio dopo stratificazione dei pazienti per livelli sierici di PCR. Le variazioni di RR sono tutte statisticamente significative (p<0.01). *Età, fumo, ipertensione, diabete, terapia sostitutiva ormonale Ridker PM, Rifai N, Rose L, Buring JE, et al. N Engl J Med 2002; 347:

101 Adapted from Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46: EFFETTI NON IPOLIPEMIZZANTI (effetto precoce/rapido) EFFETTI IPOLIPEMIZZANTI (effetto lento/ritardato) Effetti delle Statine Effetti delle Statine Disfunzione/attivazione endoteliale Coagulazione/ attivazione piastrine inibitorio Infiammazione/ attivazione immunologica Statine Fegato Sintesicolesteroloepatico Rottura della placca/ occlusione trombotica Placca aterosclerotica ricca di lipidi trombo Nucleo lipidico Statine Inibizione HMG-CoA reduttasi

102 INTERAZIONI FARMACOLOGICHE CON LE STATINE: le principali classi di farmaci a rischio INTERAZIONI FARMACOCINETICHE Ciclosporina Eritromicina, Claritromicina – antibiotici macrolidi Antifungini azolici (ketoconazolo e simili) Calcio-antagonisti Acido nicotinico Diazepam, Midazolam, ecc. – benzodiazepine Anticoagulanti cumarinici (warfarin) INTERAZIONI FARMACODINAMICHE Gemfibrozil – fibrati

103 Questi farmaci legano in maniera covalente gli acidi biliari, bloccandone il riassorbimento intestinale, aumentando lespressione di recettori LDL epatici e stimolando il catabolismo delle LDL Gli acidi biliari (> 95%) sono riassorbiti a livello dellileo distale Il blocco del riassorbimento porta a conversione del colesterolo in acidi biliari nel fegato La riduzione del colesterolo intracellulare porta ad aumentata sintesi endogena e captazione mediante aumento dellespressione dei recettori LDL Sequestranti degli acidi biliari: Resine a scambio ionico

104 Farmaci che riducono LDL Prima scelta: Statine Statine / Ezetimibe Seconda scelta: Resine o fenofibrato Quando si usano le statine bisogna controllare: Transaminasi e CPK

105 Farmaci ed HDL Derivati acido nicotinico: aumento dal 15 al 35% Fibrati: aumento dal 10 al 25% Statine: aumento dal 4 al 10% Colestiramina: aumento del 2% Ezetimibe: aumento dal 6 all8%

106 CILOSTAZOLO TERAPIA DELLA CLAUDICATIO Esperienza più che ventennale in Giappone (1988) ed in seguito in altri 9 paesi Asiatici, fra cui Cina e Sud Corea, ed in America Latina con indicazioni allargate (anche ulcere, sensazione di freddo, prevenzione di restenosi) Approvazione FDA negli USA nel 1999 come farmaco anticlaudicatio Approvazione nel Regno Unito dal 2001, in uso anche in Germania ed Irlanda Approvazione in Italia e commercializzazione da aprile 2009

107 Cilostazolo è un inibitore selettivo della fosfodiesterasi 3A Si differenza dagli altri inibitori della PDE 3 per la capacità di bloccare il re-uptake della adenosina Sono stati sviluppati moltri inibitori della PDE3, tra i quali il milrinone, il vesnarinone, lenoximone ed il pimobendano. Questi inibitori sono stati studiati come farmaci inotropi nello scompenso cardiaco grave, ma il loro uso è stato abbandonato per un aumento di mortalità nei pazienti trattati. CILOSTAZOLO – Proprietà farmacologiche La capacità del Cilostazolo di indurre anche uninibizione del re-uptake delladenosina determina effetti sulla contrattilità miocardica e sulla frequenza cardiaca significativamente minori di quello del milrinone e di altri farmaci simili

108 Lassorbimento è rapido e non influenzato dalla dose Il cibo aumenta lassorbimento di circa il 25% Cilostazolo deve essere assunto 30 minuti prima o due ore dopo la colazione e il pasto serale A seguito di somministrazione di dosaggi multipli di cilostazolo 100 mg due volte/die in pazienti con patologia vascolare periferica lo steady state viene raggiunto entro 4 giorni. Metabolizzazione epatica ad opera del sistema citocromo P450 Eliminazione prevalentemente renale (circa 75%); il resto con le feci La farmacocinetica del cilostazolo e dei suoi metaboliti non è stata interessata in modo significativo dalletà o dal sesso dei soggetti sani di età compresa fra 50 e 80 anni Nessuna variazione della dose nel paziente anziano CILOSTAZOLO – Farmacocinetica

109 Insufficienza renale Non è necessario un aggiustamento del dosaggio in pazienti con clearance della creatinina >25 ml/min Cilostazolo è controindicato nei pazienti con clearance della creatinina < 25 ml/min (leliminazione è renale!!). CILOSTAZOLO – Farmacocinetica Insufficienza epatica Nei pazienti con epatopatia lieve non è necessario un adattamento del dosaggio Non sono disponibili dati su pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave, ma essendo prevalentemente metabolizzato attraverso gli enzimi epatici, è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave.

110 CILOSTAZOLO - Interazioni Omeprazolo e lansoprazolo (induttori citocromo P450) (associazione controindicata in Europa – dosi dimezzate in USA) Diltiazem (associazione controindicata in Europa – dosi dimezzate in USA) Eritromicina (associazione controindicata in Europa – dosi dimezzate in USA) Altri (es. ketoconazolo, fluoxetina, sertralina): mancano studi ma probabile incremento delle concentrazioni di cilostazolo e suoi metaboliti (forti inibitori citocromo P450) La somministrazione di una singola dose di 100 mg di cilostazolo con 240 mg di succo di pompelmo (potente inibitore del sistema citocromo P-450 3A4) non ha determinato effetti notevoli sulla farmacocinetica del cilostazolo

111 CILOSTAZOLO - ASPIRINA CILOSTAZOLO - Associazioni Studi a lungo termine: Numero limitato di pazienti (n= 201) Dosi e durata trattamento variabili: (75 – 80 – 325 mg per 54 – 137 g.) Non è emersa nessuna tendenza manifesta di unincidenza maggiore di eventi emorragici avversi nei pazienti che assumevano cilostazolo e aspirina rispetto ai pazienti che assumevano placebo e dosi equivalenti di aspirina. Nessun cambiamento significativo Parametri della coagulazione Aggregazione piatrinica Si raccomanda di non superare la dose giornaliera di 80 mg.

112 CILOSTAZOLO - ANTICOAGULANTI In uno studio clinico con dose singola assenza di inibizione del metabolismo della warfarina o effetti sui parametri della coagulazione. Tuttavia, è necessaria cautela in pazienti trattati contemporaneamente con cilostazolo e agenti anticoagulanti, rendendo necessario un monitoraggio frequente per ridurre la possibilità di emorragie. CILOSTAZOLO - Associazioni


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