LE POMPE DI EFFLUSSO DA FARMACI: NUOVI POTENZIALI TARGET ANTI-TUMORALI

Presentazione sul tema: "LE POMPE DI EFFLUSSO DA FARMACI: NUOVI POTENZIALI TARGET ANTI-TUMORALI"— Transcript della presentazione:

1 LE POMPE DI EFFLUSSO DA FARMACI: NUOVI POTENZIALI TARGET ANTI-TUMORALI
Candidato: Sacchetti Agnese Matricola: Relatore: Prof.ssa Ada Maria Tata Anno accademico:

2 IL TUMORE: UNA MALATTIA GENETICA….
TUMORIGENESI

3 CARATTERISTICHE FENOTIPICHE DI UNA CELLULA TUMORALE
elusione dei segnali soppressori della crescita riprogrammazione del metabolismo energetico resistenza all’apoptosi angiogenesi invasione dei tessuti con formazione di metastasi capacità di eludere il sistema immunitario potenziale proliferativo illimitato mantenimento del segnale proliferativo

4 APPROCCI TERAPEUTICI CONTRO IL TUMORE
Possono essere usati da soli o in associazione

5 LA CHEMIOTERAPIA…… agenti che causano danno diretto al DNA
antimetaboliti

6 CHEMIOTERAPIA DI COMBINAZIONE
Trattamento AC (adriamicina e ciclofosfamide) Trattamento CMF (ciclofosfamide, methotrexante, 5-fuorouracile) Resistenza Multi-Farmaco (MDR, Multi-Drug Resistance)

7 INTRINSECA ACQUISITA

8 Trasporto attivo primario
SUPERFAMIGLIA ABC Classificate in 5 superfamiglie Sia eucarioti che procarioti 48 geni ABC organizzati in sette sottofamiglie (A-G) Due domini TMD e due NBD Modulano l'assorbimento, la distribuzione e l'escrezione di molti composti farmacologici. Trasporto attivo secondario

9 COME SCONFIGGERE LA CHEMIORESISTENZA??
INIBITORI DI P-GP TERZA GENERAZIONE PRIMA GENERAZIONE Tariquidar- XR9576, Zosuquidar-LY335979, Laniquidar-R101933, ONT-093, Elacridar-GF120918, OC , Mitotane (NSC-38721), Annamycin, e R101933 Verapamil, Trifluoperazine, Cyclosporine-A, Vincristine, Yohimbine, Tamoxifen, and Toremifene SECONDA GENERAZIONE Dexverapamil, dexniguldipine, valspodar (PSC 833), e biricodar (VX-710)

10 VERAPAMIL Pazienti affetti da tumore al polmone
Una volta al mese e ogni soggetto ha ricevuto il trattamento per 2 o più cicli Massa tumorale diminuiva rispetto alla situazione iniziale Verapamil era in grado di aumentare l’efficacia dei chemioterapici Huang et al., 2013

11 Glioblastoma multiforme
Tumore del SN estremamente invasivo Difficile da debellare Calatozzolo et al.,2005 MK571 Inibitore di MRP1 Claudia Quezada et al. 2011

12 Nel terzo gruppo la massa tumorale diminuiva
VALSPODAR è in grado di inibire P-gp 20 volte in più rispetto alla ciclosporina A Valspodar può mantenere alta la concentrazione di paclitaxel? cellule di glioblastoma U-118 MG furono trapiantate in topi 50 mg/kg di valspodar per via orale prima dell’iniezione di paclitaxel. Nel terzo gruppo la massa tumorale diminuiva Fellner et al., 2002

13 Blocca N-glicosilazione
Bloccando la glicosilazione, può essere influenzata la corretta localizzazione del trasportatore , inibendo così eventuali meccanismi di resistenza ai farmaci Tunicamicina Blocca N-glicosilazione di P-gp Karolina Wojtowicz et al,2015

14 Micro-RNA CONCORRONO AL FENOTIPO DELLA CHEMIORESISTENZA
Piccoli RNA (19-22 nucleotidi) non codificanti Degradazione del trascritto o inibizione della traduzione Regolano lo sviluppo, la differenziazione, la proliferazione cellulare, l’apoptosi e la cancerogenesi CONCORRONO AL FENOTIPO DELLA CHEMIORESISTENZA Cellule MCF-7 e MCF-7/MX100 Pan et al., 2009 un microRNA (HSA-miR-328) era in grado di regolare ABC G2 nelle cellule del cancro al seno aumentando la sensibilità al mitoxantrone.

15 IDENTIFICATI COSI’ NUOVI POSSIBILI TARGET TERAPEUTICI PER LA LOTTA
LA TERAPIA DI COMBINAZIONE È EFFICACE SOLO SE I FARMACI USATI HANNO MECCANISMI D’AZIONE DIFFERENTI USANDO INIBITORI O MODULANDO LE POMPE È POSSIBILE AUMENTARE LA CONCENTRAZIONE INTRACELLULARE DEL CHEMIOTERAPICO E AUMENTARNE L’EFFICACIA IDENTIFICATI COSI’ NUOVI POSSIBILI TARGET TERAPEUTICI PER LA LOTTA CONTRO IL TUMORE

16 GRAZIE PER LA CORTESE ATTENZIONE!