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ALMA MATER STUDIORUM – UNIVERSITÀ DI BOLOGNA SEDE DI CESENA SECONDA FACOLTÀ DI INGEGNERIA CON SEDE A CESENA CORSO DI LAUREA IN INGEGNERIA BIOMEDICA Analisi.

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1 ALMA MATER STUDIORUM – UNIVERSITÀ DI BOLOGNA SEDE DI CESENA SECONDA FACOLTÀ DI INGEGNERIA CON SEDE A CESENA CORSO DI LAUREA IN INGEGNERIA BIOMEDICA Analisi computazionale delleffetto della stimolazione β-adrenergica sulla corrente I Ks e sul potenziale dazione Relatore Prof. Severi Stefano Presentata da Federica Canella Correlatore Prof. Zaza Antonio

2 Introduzione Una perdita di funzionalità di I Ks è associata ad un allungamento del tratto QT

3 Potenziale dazione

4 La Corrente I Ks Corrente di potassio associata ai canali caratterizzati da una lenta attivazione Partecipa alla ripolarizzazione finale, fondamentale per la durata del plateau Aumento della frequenza cardiaca Necessità di accorciare lAP Aumento della corrente di ripolarizzazione

5 Canale ionico della I Ks SubunitProteinGene Alpha (pore) KvLQT1KCNQ1 Beta (auxiliary) MinKKCNE1

6 Obiettivi Confronto tra modelli della corrente I Ks Simulazione del potenziale dazione in condizioni di stimolazione β-adrenergica

7 Modello Silva-Rudy I Ks = G Ks *P 0 *(V m – E)

8 Modello Terrenoire-Clancy 3 variabili di gating: -indipendenti tra loro; -dipendenti dal tempo; -dipendenti dal potenziale. I Ks = g Ks * x a 3 * (V m – E) Modello alla Hodgkin-Huxely del primo ordine: Modello Imredy I Ks = g Ks * n 1 *n 2 * (V m – E) 2 variabili di gating: -differenti tra loro; -dipendenti dal tempo; -dipendenti dal potenziale. Modello alla Hodgkin-Huxley del secondo ordine:

9 Modello Terrenoire-Clancy I Ks = g Ks * x a 3 * (V m – E) I Ks = I Ks 0 (1-n) + I Ks * (n) x a = α /(α + β) α rateo verso lo stato aperto β rateo verso lo stato chiuso n frazione canali fosforilati

10 Modello Imredy I Ks = g Ks * n 1 *n 2 * (V m – E) I step = I Ks_amp (1-exp (-t/τ A1 )(1-exp (-t/τ A2 )) + I const n = α /(α + β) α rateo verso lo stato aperto β rateo verso lo stato chiuso

11 Metodi Implementazione Simulink dei tre modelli di corrente I Ks

12 Metodi Verifica del corretto comportamento del modello implementato Modello Terrenoire-Clancy

13 Metodi Verifica del corretto comportamento del modello implementato Modello Imredy

14 Metodi Modello Severi-Zaza Modello Terrenoire- Clancy Modello Imredy Tipo di coltura cellulare Miociti ventricolari di guinea pig Cellule ovariche di criceti cinesi HEK-293 cells Temperatura36 °CTemp. Ambiente37 °C

15 Metodi Simulazione della cinetica della corrente I Ks : tre protocolli voltage-clamp (mV) S1S2 Protocollo di attivazione Protocollo di deattivazione Protocollo di riattivazione

16 Confronto tra Modelli Tail Current Severi-Zaza (2009) Terrenoire-Clancy (2005) Imredy (2008)

17 Confronto tra Modelli Costante di tempo di attivazione Modello Severi- Zaza Modello Imredy Modello Terrenoire- Clancy

18 Confronto tra Modelli Costante di tempo di deattivazione Modello Severi- Zaza Modello Imredy Modello Terrenoire- Clancy

19 Costante di tempo di deattivazione Gradino di depolarizzazione a +20 mV per 3 secondi

20 Modello Terrenoire-Clancy Costante di tempo di deattivazione Valori sperimentali riportati nellarticolo Terrenoire-Clancy (2005) Costante di tempo descritta dalle equazioni riportarte nellarticolo Terrenoire-Clancy (2005)

21 Confronto tra Modelli Costante di tempo di riattivazione (mV) S1S2 Modello Terrenoire- Clancy Modello Severi- Zaza Modello Imredy

22 Confronto tra Modelli I Ks (t) (x(0) + (x -x(0))*(1-e -t/τ )) 3 I Ks (t) (x 1 (0) + (x 1 -x 1 (0))*(1-e-t/τ1))* (x 2 (0) + (x 2 -x 2 (0))*(1-e-t/τ2))

23 Simulazione del potenziale dazione Abbiamo incorporato il modello della corrente I Ks nel modello del potenziale dazione di Luo-Rudy Abbiamo modificato le correnti I Ca, I rel, I up, I NaK


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