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“Una rete europea in materia di controllo e sorveglianza del cancro del collo dell'utero nei nuovi Stati membri - AURORA” 1 ° Modulo: Conoscenze scientifiche.

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1 “Una rete europea in materia di controllo e sorveglianza del cancro del collo dell'utero nei nuovi Stati membri - AURORA” 1 ° Modulo: Conoscenze scientifiche per gli Operatori Sanitari

2 Questa pubblicazione nasce dal progetto «Aurora», che ha ricevuto finanziamenti dall'Unione europea nel quadro del programma di sanità.

3 Indice 1. Epidemiologia sul Cancro del collo dell'utero 2
Indice 1. Epidemiologia sul Cancro del collo dell'utero 2. Temi introduttivi sulle malattie sessualmente trasmissibili e l'infezione da HPV - trasmissione 3. La diagnosi di infezione da HPV. I test di screening (citologia cervicale, citologia cervicale in base liquida, ispezione visiva, colposcopia, test HPV-DNA ) 4. Come organizzare un programma di screening di popolazione 5. Prevenzione delle infezioni: la vaccinazione 6. Diagnosi e trattamento del cancro della cervice uterina

4 EPIDEMIOLOGIA del CANCRO DELLA CERVICE UTERINA

5 1. Epidemiologia del cancro della cervice uterina
Il cervico carcinoma è il terzo tumore più comune nelle donne, e il più comune nella popolazione femminile tra i 15 e i 44 anni di età, con una stima di nuovi casi nel Oltre l'85% dei casi si verifica nei paesi in via di sviluppo, dove rappresenta il 13% di tutti i tumori femminili. Ad alto rischio sono le regioni dell’Africa orientale e occidentale (ASR- tassi di incidenza standardizzati per età per donne >30 ogni ), Sud Africa (26,8 per ), Sud e Centro dell’Asia (24,6 per ), Sud America e Africa centrale (ASR pari a 23,9 e 23,0 per rispettivamente). L’incidenza è più bassa in Asia occidentale, America del Nord e Australia / Nuova Zelanda (ASR <6 per ). Il cancro cervicale resta il tumore più comune nelle donne solo in Africa Orientale, Sud e Centro dell’Asia, e Melanesia. Confrontando i tassi grezzi di incidenza, il cervico carcinoma si classifica come il secondo cancro più frequente tra le donne tra i 15 ei 44 anni di età. Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 International Agency for Research on Cancer; 2010. Bray F, Ren JS, Masuyer E, Ferlay J. Estimates of global cancer prevalence in 2008 for 27 sites in the adult population, submitted.

6 Mortalità Nel complesso, il tasso di incidenza di mortalità è del 52%, e il cancro del collo dell'utero è responsabile di 275,000 morti nel 2008, circa l'88% dei quali si verifica nei paesi in via di sviluppo: in Africa, 31,700 in America Latina e nei Caraibi, e 159,800 in Asia. Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 International Agency for Research on Cancer; 2010. Bray F, Ren JS, Masuyer E, Ferlay J. Estimates of global cancer prevalence in 2008 for 27 sites in the adult population, submitted.

7 Incidenza del cancro della cervice uterina
Resto del mondo L'incidenza stimata sul cancro della cervice uterina nel 2008; Tasso standardizzato per età (europeo) per Europa European Cancer Observatory

8 Mortalità Cancro della cervice
Worldwide Mortalità stimata sul cancro della cervice uterina nel 2008; Tasso standardizzato per Età (europeo) per Europa European Cancer Observatory

9 Stima dei tassi standardizzati per età nel 2008 per 100 000
Europe Worldwide

10 Cancro della cervice in UE
All'interno dell'UE, si osserva un'ampia varietà. La mortalità è stata più alta in Romania (tassi standardizzati mondiali di 13,7 / donne / anno) e più bassa in Finlandia (1,1 / / anno). Il numero dei casi di cancro del collo dell'utero è particolarmente elevato nei nuovi Stati membri. Con l'eccezione di Malta, tutti gli altri 11 membri di recente adesione hanno un tasso d’incidenza e mortalità del cancro del collo dell'utero più elevato rispetto ai 15 paesi appartenenti all'Unione europea prima dell'espansione nel 2004 e 2007. Arbyn M et al., 2007a & b.

11 INFEZIONE da HPV E TRASMISSIONE

12 Temi introduttivi sulle malattie sessualmente trasmissibili e infezione HPV
Nel 2008 Harald zur Hausen (Centro Tedesco sulla Ricerca del Cancro, Heidelberg, Germania) - Premio Nobel "per la scoperta del virus del papilloma umano che causa il cancro della cervice uterina" I Papilloma virus (HPV) sono piccoli, privi di involucro, virus a DNA con diametro di nm. Il genoma dell'HPV contiene circa 8000 pb e si compone di: Regione precoce E(Early) : codificante per 6 proteine - ​​E6 ed E7 (rosso) sono proteine trasformanti​​; le altre (verde) sono necessarie per la replicazione virale Regione tardiva L (Late): codificante per le 2 proteine ​​del capside virale - L1 e L2 (giallo); L1 ORF - la maggior parte conservate e utilizzate per l'identificazione di nuovi tipi (La proteina L1 viene usata per fare particelle virus-simili (VLP) utilizzati nei vaccini attualmente disponibili. Regione non codificante di controllo(LCR): sequenze di controllo di trascrizione del genoma virale La mappa genetica del genoma HPBV16 (Doorbar J. Clinical Science, 2006) Electron micrograph of HPV16 L1 VLPs (J.Schiller, 2000)

13 Trasmissione dell’HPV
Attraverso i rapporti sessuali ● Senza rapporti sessuali - attraverso il contatto genitale con una persona infetta ● In rari casi - dalla madre al bambino durante il parto vaginale. ● L’HPV può essere trasmesso anche quando il partner infetto non ha segni o sintomi. Non tutte le infezioni da HPV portano al cancro cervicale. La maggior parte delle infezioni da HPV scompaiono spontaneamente o dopo il trattamento. Lo screening citologico consentirà la diagnosi precoce e un intervento efficace, ma il cancro del collo dell'utero non può svilupparsi senza un’ infezione persistente da HPV! (http://www.cdc.gov/std/hpv/commonclinicians/ClinicianBro.txt). ◄ Schiffman & Castle, 2005 Cancro cervicale correlato a HPV per Età

14 Fattori di rischio L'infezione da HPV è la causa necessaria del tumore della cervice uterina, ma l'infezione HPV non è sufficiente a causare il cancro. La maggior parte delle donne infettate con un tipo di HPV oncogeno non sviluppano il cancro del collo dell'utero, quindi ulteriori fattori contribuiscono allo sviluppo del cancro della cervice uterina. Età di esordio sessuale, numerosi partner sessuali nel tempo, la storia delle infezioni a trasmissione sessuale e altre caratteristiche di attività sessuale sono legate al rischio di infezione da HPV, ma non sono cofattori per la progressione dall’ infezione da HPV al cancro della cervice uterina. Parità, uso di contraccettivi orali, fumo di sigaretta, immunosoppressione (in particolare relativa a HIV), infezione con altre malattie sessualmente trasmissibili, e una dieta povera, sono stati associati, in varia misura, allo sviluppo del cancro della cervice uterina.

15 ◄Principali eventi che seguono l’infezione.
Questo modello di espressione del gene è visibile nelle lesioni squamose intraepiteliali di basso grado (LSIL). Doorbar J. Clinical Science (2006)110, Infezione da HPV infezione transitoria asintomatica, subclinica nessuna conseguenza clinica nei soggetti immunocompetenti. periodo di incubazione – poco chiaro, probabilmente settimane o mesi per le verruche genitali, diversi mesi o anni per anomalie cellulari del collo dell'utero. Infezione persistente - non viene cancellato dal sistema immunitario - DNA dell'HPV costantemente rilevabile . Fattori: età avanzata, tipi di HPV ad alto rischio , immunodeficienza.

16 Classificazione di rischio oncogeno del genotipo HPV
Ci sono oltre 100 diversi tipi di HPV. Più di 30 tipi sono coinvolti nelle infezioni genitali. In base al loro potere oncogeno si dividono in "a basso rischio" (LR) e "ad alto rischio" (HR). Alto rischio (HR) oncogeno 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58,59, 66, 68, 69, 73,82 Basso rischio (LR) 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, 89 I Tipi HR causano neoplasia intraepiteliale cervicale (CIN) e cancro invasivo. Il 99% di tutti i casi di cancro del collo dell'utero sono causati da infezione da HPV. Due tipi di HR, HPV16 e 18, causano oltre il 70% dei tumori del collo dell'utero, con il tipo 16 avente il maggior potenziale oncogeno. I tipi LR come HPV6 e HPV11 sono associati ai condilomi acuminati e LSIL(lesioni squamose intraepiteliali di basso grado ). La distribuzione dei tipi di HPV varia tra le regioni geografiche, ma il tipo oncogeno dominante in tutte le regioni è HPV-16

17 Tipi di HPV nelle donne con citologia normale
Prevalenza di HPV cervicale in 5 continenti: meta-analisi di 1 milione di donne con risultati citologici normali Sebbene la prevalenza dei tipi di HPV varia da un paese all'altro, i tipi 16, 18, 31, 52, e 58 sono stati costantemente tra i 10 più comuni in tutte le regioni. I tipi di HPV più diffusi in Europa sono i tipi 16, 31, 18, ​​39, 33 e 66. ◄Bruni L et al. J Infect Dis. 2010, 202,

18 I tipi di HPV più rilevanti sul cancro della cervice per gruppi istologici
In due grandi studi sui tipi dell’HPV nei campioni del cervico carcinoma, i tipi più comuni sono il 16, 18, 45, 58, 31, 33, 52, e 35. ◄ HPV Today, slide №22, april 2011 Recenti meta-analisi mostrano che i tipi più comuni di HPV cervicale nelle donne con citologia normale e i tipi associati al cervico carcinoma sono in tutto il mondo simili. Questi risultati sono importanti per valutare l'impatto degli attuali vaccini profilattici e per lo sviluppo di nuovi vaccini.

19 Infezione HPV Precancro (LSIL) Precancro (HSIL) Normale
Storia naturale dell’ infezione HPV Normale Infezione HPV Precancro (LSIL) Cancro Cervicale Infezione clearance>90% Progressione 10% Regressione 70% Invasione Precancro (HSIL) Progressione 30% Regressione 30 % Infezione passeggera Entro 1 anno Infezione Persistente Mentre l’infezione persistente con tipi ad alto rischio è ritenuta necessaria per lo sviluppo del cancro della cervice, non è sufficiente, in quanto la maggior parte delle donne ad alto rischio di infezione da HPV non sviluppano il cancro. Fino a 5 anni >10 anni LSIL - lesioni cervicali di basso grado; Lesioni cervicali Alto-grado - HSIL 1. Koutsky, Am J Med Feoli-Fonseca et al. J med Virol Liaw et al. JNCI Clifford et al. Int Papillomvirus Conference Globocan Sawaya et al. NEJM Mark Schiffman J Natl Cancer Inst Monogr 2003. .

20 Incidenza Età-specifica di infezione HPV e cancro cervicale (Netherlands data)
Peak 1 Peak 2 L'infezione HPV precede il cancro cervicale da alcuni decenni. Il tasso di incidenza età-specifico (ASR) del cancro del collo dell'utero mostra una tendenza al rialzo nel gruppo di età anni, seguito da un plateau o progressivo aumento. L’indagine trasversale età-specifica di HPV ad alto rischio (%) chiaramente tocca il picco prima del tasso di incidenza età-specifico del cancro cervicale. Bosch FX et al. J Clin Pathol 2002; 55: 24465. 20

21 DIAGNOSI

22 Citologia cervicale La metodologia è consigliata dalle linee guida europee per la garanzia di qualità nello screening del cancro del collo dell'utero 1. Un campione di cellule viene prelevato dalla zona di trasformazione della cervice - spatola di legno con punta arrotondata (a), spazzolino endocervicale (b), spazzola cervicale (c) c

23 1 2 2 Strisciato su un vetrino a b c
3. Immediatamente fissato con un contagocce (1) o spray(2) c 1 2

24 Citologia cervicale a base liquida
una spatola di plastica con uno spazzolino endocervicale o una spazzola cervicale; il campione viene sciacquato in una fiala contenente soluzione conservante; centrifugato per produrre un pellet cellulare O convogliato attraverso un filtro in pressione negativa per raccogliere le cellule; il campione cellulare risultante è fissato su un vetrino e colorato per l'esame al microscopio. Vantaggi Ci sono meno campioni insoddisfacenti. Ogni campione richiede un tempo minore di interpretazione, portando ad una maggiore efficienza ed economicità. Il materiale raccolto può anche essere testato per l’ HPV- DNA.

25 Interpretazione dei risultati (in base a 3 diversi sistemi di classificazione CIN / TBS / OMS)
Citologia normale – Dalla citologia non si riscontra nessuna cellula anormale sulla superficie della cervice. Neoplasia cervicale intraepiteliale (CIN) / lesioni squamose intraepiteliali (SIL) - lesioni precancerose o crescita anormale delle cellule squamose osservate nella cervice. SIL - screening citologico cervicale o Pap test. CIN - diagnosi istologica - biopsia o asportazione chirurgica. Lesioni cervicali di basso grado (CIN-1 / LSIL) - variazioni iniziali di dimensioni, forma, e numero di cellule anomale formate sulla superficie della cervice Lesioni cervicali di alto grado (CIN-2, CIN-3 / CIS / HSIL) - un gran numero di cellule precancerose sulla superficie della cervice, nettamente diverse dalle cellule normali. Esse hanno il potenziale per diventare cellule cancerose e invadere i tessuti più profondi della cervice.

26 Carcinoma in situ (CIS) - Le cellule tumorali sono limitate alla cervice e non si sono diffuse in altre parti del corpo. Carcinoma invasivo (ICC) / Il cancro cervicale - Se le cellule precancerose di alto grado invadono tessuti più profondi della cervice o altri tessuti o organi, allora la malattia si chiama cancro cervicale invasivo o cancro del collo dell'utero. Carcinoma invasivo a cellule squamose - carcinoma invasivo composto da cellule simili a quelle di un epitelio squamoso. Adenocarcinoma - tumore invasivo con elementi ghiandolari e squamosi. ▲ Principali eventi che avvengono nella neoplasia intraepiteliale di alto grado (HSIL) e cancro. HPV Disease, Merck&Co. Inc., 2006

27 E’ molto importante spiegare chiaramente il risultato di un test citologico perché le donne devono capire il rischio e l'importanza delle loro azioni future per quanto riguarda le opzioni di trattamento corrette! Ci sono diversi sistemi di classificazione e questa tabella può essere utilizzata per convertire i risultati. Tavola di conversione per diversi sistemi di classificazione citologica Papanicolaou I II III IV V OMS Normale Atipia Cellule ghiandolari atipiche Displasia lieve Displasia moderata Displasia grave CIS AIS Carcinoma invasivo CIN Condiloma CIN I CIN II CIN III CGIN TBS 1991 Infectione o reattivo o riparativo ASCUS AGUS LSIL HSIL TBS 2001 Negativo per lesioni intraepiteliali ASC-US ASC-H ADAPTED AFTER

28 Colposcopia Il colposcopio - ingrandisce la cervice,
consente al medico di controllare attentamente eventuali anomalie. Quando si riscontra un’anomalia, viene effettuata una biopsia (campione di tessuto). Colposcopia con detersione con acido acetico - suggestiva immagine colposcopica di lesione di alto grado CERVUGID-Ovoules

29 metodi basati sulla Reazione a catena della polimerasi (PCR)
Test HPV-DNA Attualmente i metodi più utilizzati per il test HPV consistono nella rilevazione del DNA di HPV e comprendono: metodi basati sulla Reazione a catena della polimerasi (PCR) Saggi di Ibridazione di Acidi Nucleici con l‘amplificazione del segnale.

30 Reazione a catena della polimerasi (PCR)
Questa è una tecnica molecolare usata per amplificare una regione specifica di un filamento di DNA (il DNA target). Esso consiste in una serie di variazioni di temperatura (30-40 ripetute), chiamate cicli, con tre fasi per ogni ciclo. Successivamente alla PCR, l'analisi dei prodotti amplificati e la distinzione dei tipi di HPV possono essere svolte mediante sequenziamento o ibridazione con sonde oligonucleotidiche specifiche, utilizzando vari metodi.

31 Le 3 fasi della PCR denaturazione (i filamenti di DNA si separano per formare filamenti singoli) 2. appaiamento (annealing), un primer (innesco) si lega ad un filamento di DNA e un altro si lega al filamento complementare. I siti di appaiamento dei primer sono scelti in modo che possano innescare la sintesi del DNA nella regione di interesse durante l’estensione 3. estensione: la DNA polimerasi sintetizza un filamento complementare. L'enzima legge la sequenza del filamento opposto ed estende i primer aggiungendo nucleotidi nell'ordine in cui si possono accoppiare.

32 Saggi di ibridazione di acidi nucleici con amplificazione del segnale
Un gruppo di saggi multiplex qualitativi o semi-quantitativi in cui viene rilevato il DNA dei tipi di HPV utilizzando miscele di sonde (cocktail di sonde) per diversi tipi di HPV con caratteristiche cliniche simili . Nessuno dei saggi di questo gruppo permette la determinazione esatta del tipo/i di HPV presente in un campione clinico, ma mostrano i risultati del gruppo testato di tipi di HPV come positivi o negativi. 32

33 Test di genotipizzazione di HPV
Dopo l'amplificazione mediante PCR, la distinzione dei tipi di HPV è ottenuta mediante ibridazione inversa con sonde specifiche utilizzando una varietà di formati. Con la PCR specifica , vengono scelti i primer che amplificheranno un solo genotipo di HPV. 33

34 Sensibilità e specificità
Il test di precisione si riferisce a: Sensibilità - percentuale di persone realmente malate nella popolazione sottoposta a screening e identificata come malata con il test di screening Specificità - percentuale di persone realmente sane che sono identificate come tali dal test di screening

35 I test per lo screening CC
Oggi vi sono prove sufficienti che lo screening, per i precursori del cancro ogni 3-5 anni, di età compresa tra 35 e 64 anni dalla citologia convenzionale in un programma di alta qualità, riduce l'incidenza di carcinoma invasivo del 80% o di più tra le donne sottoposte a screening. I test molecolari HPV sono molto sensibili, ma non sono in grado di discriminare tra infezione transitoria e persistente e ciò significa meno specificità. L’HPV test è stato accettato per il triage della citologia equivoca (ASCUS) e il follow-up delle lesioni trattate. Nuove strategie possono semplificare il processo di screening o ridurre il costo di screening. Recentemente, molti studi clinici randomizzati mostrano che lo screening del DNA dell’HPV è più sensibile dello screening citologico per il rilevamento di CIN3 istologica. Un test HPV negativo fornisce una stratificazione a lungo termine del rischio, questo elevato valore predittivo negativo permette un sicuro e conveniente allungamento dell'intervallo di screening quando viene effettuato il test HPV. IARC Handbooks on Cancer Prevention 2005; Ronco G et al. Lancet Oncol. 2010; Mayrand MH et al. N Engl J Med. 2007; Bulk S et al. Int J Cancer. 2007; Naucler P et al. N Engl J Med. 2007; Sankaranarayanan R et al. N Engl J Med. 2009; Bulkmans NW et al. Lancet. 2007; Khan MJ et al. J Natl Cancer Inst. 2005; Dillner J et al. BMJ

36 Algoritmi di screening: nuove prospettive
La logica è quella di invertire l'attuale algoritmo Pap Test-> test HPV -Colposcopia, prima eseguire il test più sensibile (test HPV) e poi il test più specifico (Pap test). La vaccinazione HPV richiederà ulteriori adeguamenti nell’algoritmo di screening nel prossimo futuro.

37 SCREENING ONCOLOGICO SULLA POPOLAZIONE

38 Definizione dello screening oncologico
Lo "Screening” è un intervento sanitario pubblico organizzato, controllato e sistematico, attivamente e periodicamente proposto, che prevede l’effettuazione di un test relativamente semplice, innocuo, accettabile, ripetibile, e relativamente economico (per l'organizzazione, gratuito per la popolazione coinvolta), ad una popolazione asintomatica e ben individuata, per individuare il cancro in fase precoce o una lesione pre-cancerosa, con l'obiettivo di ridurre la mortalità e, se possibile, l'incidenza del tumore, con un trattamento efficace e conservativo, possibilmente meno aggressivo rispetto ai casi clinici rilevati.

39 Definizione di screening su popolazione
Un programma di screening con l'identificazione individuale e invito personale della popolazione ammissibile. Un programma ottimale è un programma di screening con qualità garantita in ogni fase del processo: identificazione e invito personale della popolazione target, esecuzione del test, compliance (acquiescenza), sistema di chiamata e di conferma, diagnosi di secondo livello e trattamento delle lesioni rilevate, registrazione dati, comunicazione e formazione. von Karsa et al., 2008, Antilla et al., 2009

40 Screening per il cancro della cervice uterina(CCS)
Tra tutti i tumori maligni, il cancro della cervice uterina è quello che può essere più efficacemente controllato dallo screening. Il rilevamento di anomalie citologiche mediante esame microscopico del Pap test, e il successivo trattamento delle donne con anomalie citologiche di alto grado evitano lo sviluppo del tumore. Miller, 1993

41 Impatto Se una politica ottimale di CCS viene implementata nel proprio paese, con fondi e supporti adeguati, i casi di cancro del collo dell'utero e le morti potrebbero notevolmente diminuire. Oggi, molti paesi europei hanno sviluppato sulla popolazione programmi di screening per i tumori del collo dell'utero, anche se molto diversi in termini di caratteristiche organizzative, fase di attuazione, copertura e garanzia di qualità. von Karsa et al., 2008, Antilla et al., 2009

42 Finlandia In Finlandia il programma di screening organizzato per il cancro della cervice è stato introdotto nei primi anni del 1960; dai primi anni del 1970 la copertura di invito allo screening è stata quasi totale. Nel l'incidenza del tumore della cervice invasivo in Finlandia era ad un livello di 15 casi per donne/anno di età standardizzata alla popolazione standard mondiale, attualmente il tasso d’età standardizzato è di 4 casi per donna/anno. I tassi di mortalità standardizzati per età sono diminuiti oltre l'80% dal livello di 7.0 decessi per nei primi anni del 1960 a 1.2 decessi per negli anni ‘90 (tassi d’età standardizzati alla popolazione standard mondiale). Hristova & Hakama, 1997; Anttila & Laara,2000

43 Incidenza del cancro del collo dell'utero e tassi di mortalità in Finlandia
Anttila A , Niemininen P, Cervical Cancer Screening Programme in Finland with an Example on Implementing Alternative Screening Methods. Coll. Antropol. 31 (2007) Suppl. 2: 17–22

44 Gran Bretagna Lo screening citologico è stato introdotto nel 1960, ma il programma organizzato che include il sistema di chiamata e di conferma con garanzie di qualità non è stato avviato fino al Negli anni precedenti, la mortalità e l'incidenza sono diminuite del 1-2% l'anno, mentre dal 1988 la diminuzione è stata del 7% l'anno, nonostante un aumento del rischio di malattia nelle donne nate a partire dal 1940. Sasieni et al., 1995; Quinn et al., 1999; Sasieni & Adams, 1999; Peto et al., 2004; Bray et al., 2005; IARC, 2005

45 Effetti dello screening sull’incidenza del cervico carcinoma in Inghilterra
Quinn M , Babb P, Jones J et al. Effect of screening on incidence of and mortality from cervical cancer of cervix in England: Evaluation based on routinely collected statistics. BMJ 1999;318:904–908.

46 Strategia La strategia di un programma di screening deve stabilire in modo chiaro: Chi è la popolazione target popolazione generale fasce di età / categorie di sesso determinate aree geografiche quelle con un certo grado di rischio Quali test di rilevamento devono essere utilizzati, in quale ordine e a quali intervalli si applicano Chi deve applicare i test e dove devono essere effettuati Un programma di screening deve avere una struttura di controllo qualità

47 Popolazione difficile da raggiungere
Importanti problemi sono associati all’esecuzione di screening da effettuare su popolazioni difficili da raggiungere. Definizione di popolazione difficile da raggiungere (HTRP): quelle categorie della società che sono difficili da coinvolgere nella partecipazione sociale. Il termine può essere usato per riferirsi a gruppi di minoranza, come i gruppi etnici, a volte a popolazioni nascoste come immigrati clandestini, o a gruppi non serviti (nessun servizio disponibile per questi gruppi) o "resistenti" ai servizi (la gente che non accede ai servizi disponibili). non omogeneità del termine alcuni gruppi possono essere difficile da raggiungere in alcuni contesti o luoghi e non in altri il termine può portare ad avere alcuni pregiudizi sulla popolazione "difficile da raggiungere”; paradossalmente le donne d'affari, possono essere "difficili da raggiungere" per lo screening del cancro del collo dell'utero, per mancanza di tempo

48 PREVENZIONE DELL’INFEZIONE: IL VACCINO

49 Prevenzione dell’infezione: il vaccino
Attività di prevenzione volte a ridurre l'incidenza o la diffusione della malattia, o almeno a minimizzare le conseguenze di malattie o disturbi della salute Ci sono tre livelli di prevenzione: Prevenzione primaria - l'obiettivo è quello di prevenire le malattie - un esempio è la vaccinazione o fornitura di acqua potabile .. Prevenzione secondaria - una serie di misure per permettere la diagnosi precoce ed un intervento rapido - es. screening per il cancro del collo dell'utero Prevenzione terziaria - riduce il numero di complicanze e le conseguenze di malattie e disturbi alla salute - aumenta la possibilità di estendere l'aspettativa di vita - es. in oncologia, il follow-up dei pazienti dopo la terapia con l'obiettivo della diagnosi precoce delle recidive di malattia.

50 La vaccinazione protegge un soggetto dalle infezioni future dai tipi di HPV ad alto rischio che possono portare al cancro. Non è un vaccino contro il cancro stesso. Una persona riceve una serie di tre iniezioni durante un periodo di 6 mesi. Gli operatori sanitari iniettano queste particelle virus-simili (VLP) nel tessuto muscolare. Queste particelle inducono una forte risposta immunitaria, i soggetti vaccinati creano anticorpi specifici in grado di rilevare, legare e neutralizzare la proteina L1 sulla superficie di HPV. I due vaccini disponibili Gardasil / Silgard (quadrivalente - di tipo 6, 11, 16 e 18) e Cervarix (bivalente - tipi 16 e 18) dimostrano anche un certo grado di cross-protezione verso i tipi di HPV geneticamente e antigenicamente correlati a quelli inclusi nei vaccini, come segue: HPV 31, 33, 52, 58 simile a HPV 16; HPV 39, 45, 59 simile a HPV 18.

51 VLP I vaccini preventivi consistono in particelle simili ai virus (VLP). Le particelle del vaccino contro l'HPV (simili al vero papillomavirus umano) hanno lo stesso rivestimento proteico esterno L1, ma non hanno all'interno il materiale genetico, in modo che non siano infettive. I VLP consentono al vaccino di indurre una forte risposta immunitaria protettiva. Se si verifica l'esposizione (al virus), gli anticorpi contro la proteina L1 della persona vaccinata distruggono il virus impedendo di rilasciare il materiale genetico.

52 Confronto dei vaccini HPV commerciali (dati 12/2011)
Gardasil/Silgard Cervarix Produttore VLP inclusi Adiuvante: Prodotto in: Tempi di somministrazione Indicazioni Vol./dose Immunità crociata Efficacia Merck/MSD HPV g HPV g HPV g HPV g Alluminio Saccharomyces cerevisiae 0,2,6 mesi Donne 9-45anni, Uomini 9-15anni 0,5 ml/i.m. HPV % CC 90% condilomi acuminati GlaxoSmithKline HPV g HPV g ASO4 Spodoptera frugiperda S19 Trichopusia ni Hi 5 0,1,6 mesi Donne 10-25anni 0,5 ml/i.m. HPV 31, 33, % CC

53 Vantaggi e limiti del vaccino CC
E’ stata dimostrata un’elevata efficacia di entrambi i vaccini nella prevenzione delle lesioni precancerose della cervice uterina e del cancro del collo dell'utero (fino al 70-82% dei casi di cancro del collo dell'utero) Non hanno alcun effetto terapeutico. La vaccinazione impedisce la reinfezione da tipi vaccinali, ma non può impedire una già presente infezione persistente Ci sono anche altri tipi di cancro attribuibile all’ HPV (anale, vulvare, vaginale, del pene, della cavità orale, della laringe, delle tonsille). Silgard / Gardasil prevengono anche i condilomi acuminati I vaccini hanno un buon profilo di sicurezza, le reazioni avverse più comuni sono la febbre e reazioni locali- dolore, rossore, gonfiore I vaccini riducono i costi relativi alla diagnosi e al trattamento di lesioni precancerose e del cancro della cervice.

54 Screening vaccinazione
La vaccinazione non sostituisce lo screening CC. Quando le ragazze vaccinate raggiungono l'età dello screening CC, saranno attuate diverse strategie di screening (anni di intervallo, algoritmo). Lo scambio di informazioni (lista di donne vaccinate) tra i centri di screening e i centri di vaccinazione è obbligatoria.

55 Raccomandazioni OMS La vaccinazione di routine contro l'HPV inclusa nei programmi nazionali di immunizzazione prevede che: 1) la prevenzione del cancro del collo dell'utero o di altre malattie correlate all'infezione da HPV costituisce una priorità di sanità pubblica 2) l’introduzione del vaccino è fattibile Destinatari: ragazze di età compresa tra anni - prima dell'inizio dell’attività sessuale Risultati attesi: entro 10 anni ci sarebbe una riduzione del numero di conizzazione delle donne per Precancerosi della cervice; effetti positivi nella riduzione dell'incidenza di CC si possono prevedere nel lungo periodo (15-25 anni) (wer, No 25, 2010, )

56 DIAGNOSI E TRATTAMENTO DELLE LESIONI PRECANCEROSE DELLA CERVICE E DEL CANCRO

57 Pap test anormale Informazione e consulenza
Cellule endometriali benigne ASCUS (Lesioni squamose atipiche di significato non determinabile) AGUS (Lesioni ghiandolari atipiche di significao non determinabile) LSIL (Lesioni squamose intraepiteliali a basso grado) HSIL (Lesioni squamose intraepiteliali ad alto grado) Cellule maligne Colposcopia Vedi stadiazione del cancro cervicale Biopsia endometriale Ripetere il Pap test tra 12 mesi Ripetere il Pap test dopo 6 e 12 mesi Colposcopia + Biopsia Trattamento DNA dell’HPV ad alto rischio (Adapted after “ European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening – Second edition”. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communities, International Agency for Research on Cancer.)

58 TNM and FIGO stadiazione 1
Pecorelli S, Zigliani L, Odicino F. Revised FIGO staging for carcinoma of the cervix. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2): [ Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):103-4. [NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Melanoma. V ;Accessed March 28, Available at

59 TNM e FIGO stadiazione 2 Pecorelli S, Zigliani L, Odicino F. Revised FIGO staging for carcinoma of the cervix. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2): [ Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):103-4. [NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Melanoma. V ;Accessed March 28, Available at

60 Approccio terapeutico
Stadiazione, approccio terapeutico e prognosi del cervico carcinoma cervice FIGO Approccio terapeutico I tassi di sopravvivenza a 5 anni Vedere algoritmo dello screening 1. LEEP 2. Terapia laser 3. Conizzazione 4. Crioterapia 5. Isterectomia totale addominale o vaginale per pazienti in età postriproduttiva 6. Radioterapia interna per pazienti medicalmente inoperabili I Conizzazione, isterectomia e possibile chemioradiazione 80 a90% II Isterectomia o chemioradiazione primaria 60 a75% III Chemioradiazione 30 a40% IV Chemioradiazione ed eventuale isterectomia 0 a15% ADAPTED AFTER

61 Procedura di escissione elettrochirurgica con ansa (LEEP)
Crioterapia Elimina le aree precancerose della cervice congelandole. circa 15‘; può essere eseguita su base ambulatoriale; solo un po' di crampi o dolore lieve, può essere fatto senza anestesia. per il trattamento di piccole lesioni; per lesioni maggiori il tasso di guarigione è inferiore all'80%. Procedura di escissione elettrochirurgica con ansa (LEEP) Rimozione di aree anomale dal collo dell'utero con un sottile filo riscaldato, chiamata anche asportazione con ansa di grandi dimensioni della zona di trasformazione (LLETZ) può essere eseguito in anestesia locale in ambulatorio l’eliminazione del precancro è efficace in più del 90% dei casi duplice scopo: tratta la lesione e fornisce un campione per l'esame patologico

62 Isterectomia Isterectomia = l'utero viene rimosso chirurgicamente, con o senza altri organi o tessuti

63 Chemioterapia Radioterapia
Utilizza raggi X ad alta energia - uccide le cellule tumorali o impedisce loro di crescere Due tipi di radioterapia: Radioterapia esterna - una macchina esterna al corpo invia radiazioni al cancro. Radioterapia interna - una sostanza radioattiva sigillata in aghi, semi, fili, o cateteri che vengono inseriti direttamente all'interno o in prossimità del cancro. Chemioterapia Utilizza farmaci per fermare la crescita delle cellule tumorali, uccidendo le cellule o impedendo la divisione cellulare. Preso per via orale o iniettato in vena o nel muscolo - entra nel flusso sanguigno, raggiunge le cellule tumorali in tutto il corpo (chemioterapia sistemica). Situato direttamente nel liquido cerebrospinale, un organo, o di una cavità del corpo come l'addome, colpisce soprattutto le cellule tumorali in quelle aree (chemioterapia regionale).

64 Riferimenti World Health Organization (http://www.who.int/reproductivehealth/topics/cancers/en/index.html) Union for International Cancer Control (http://www.uicc.org/programmes/hpv-and-cervical-cancer-curriculum) Merck manual (http://www.merckmanuals.com/professional/gynecology_and_obstetrics/gynecologic_tumors/cervical_cancer.html) Center for Disease Control and Prevention (http://www.cdc.gov/cancer/cervical/) National Cancer Institute (http://cancer.gov/cancertopics/types/cervical) European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening; Second Edition; International Agency for Research on Cancer Cancer Research UK (http://cancerhelp.cancerresearchuk.org/type/cervical-cancer/) RHO/PATH (http://www.rho.org/) American Cancer Society (http://www.cancer.org/cancer/cervicalcancer/index) Alliance for Cervical Cancer Prevention (http://www.alliance-cxca.org/ ) Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Disease Surveillance Atlanta: U.S. Department of Health and Human Services; 2010. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, MMWR 2010;59; 69 WHO/ICO Information Centre on HPV and Cervical Cancer (HPV Information Centre). Human Papillomavirus and Related Cancers in Europe. Summary Report Available at www. who. int/ hpvcentre Human papillomavirus vaccines - WHO position paper , Weekly epidemiological record, WHO, 10 APRIL 2009, No. 15, 2009, 84, 118–131, (http://www.who.int/wer) WHO HPV LabNet Newsletter No.8, 18 July 2011 Shepherd JP, Frampton GK, Harris P, Interventions for encouraging sexual behaviours intended to prevent cervical cancer, Cochrane Database Syst Rev Apr 13;(4):CD Weinstein LC, Buchanan EM, Hillson C, Chambers CV, Screening and prevention: cervical cancer, Prim Care Sep;36(3): Kasap B, Yetimalar H, Keklik A, Yildiz A, Cukurova K, Soylu F., Prevalence and risk factors for human papillomavirus DNA in cervical cytology, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol Nov;159(1): Gonzalez-Bosquet E, Selva L, Sabria J, Pallares L, Almeida L, Muñoz-Almagro C, Lailla JM, Predictive factors for the detection of CIN II-III in the follow-up of women with CIN I, Eur J Gynaecol Oncol. 2010;31(4):


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