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Anemia anemiariduzione trasportodellossigeno sangue periferico lemoglobina (Hb),anemiadiminuzione quantità totale di Hb circolante Con anemia si intende.

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1 anemia anemiariduzione trasportodellossigeno sangue periferico lemoglobina (Hb),anemiadiminuzione quantità totale di Hb circolante Con anemia si intende una riduzione della capacità di trasporto dellossigeno da parte del sangue periferico: dato che la molecola che trasporta lossigeno è lemoglobina (Hb), si definisce anemia una diminuzione della quantità totale di Hb circolante allinterno degli eritrociti diagnosi anemiaconcentrazione di Hb 12,5 g/dL nelluomo11,5 g/dL nella donna Nella pratica clinica si fa diagnosi generica di anemia quando la concentrazione di Hb nel sangue periferico è inferiore a 12,5 g/dL nelluomo e a 11,5 g/dL nella donna

2 La concentrazione ematica della emoglobina rappresenta un buon indice di laboratorio per fare diagnosi di anemia a meno che non si verifichino variazioni significative del volume plasmatico: condizioni in cui si determini una diminuzione del volume plasmatico, quali gravi emorragie, estese ustioni, forte diuresi o altri stati di disidratazione, tendono a sottostimare uno stato di anemia; viceversa, le condizioni in cui si abbia una espansione del volume plasmatico, quali la gravidanza, lo scompenso cardiaco congestizio e l'insufficienza renale oligurica, tendono a sovrastimare uno stato di anemia concentrazione di emoglobina e variazione del volume plasmatico

3 principali classificazioni delle anemie - fisiopatologica - fisiopatologica (da ridotta produzione di eritrociti, da ridotta o alterata sintesi di emoglobina, da precoce distruzione dei globuli rossi) - eritrocinetica - eritrocinetica (iporigenerative e rigenerative) - di laboratorio o morfologica - di laboratorio o morfologica (microcitiche, normo-macrocitiche, megaloblastiche)

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5 MCH contenuto emoglobinico corpuscolare medio concentrazione di emoglobina totale numero di globuli rossi: MCH (pg)= [emoglobina (g/dL) x 10] / numero eritrociti (milioni /mmc)] LMCH (mean corpuscolar hemoglobin) corrisponde al contenuto emoglobinico corpuscolare medio e si calcola dividendo la concentrazione di emoglobina totale per il numero di globuli rossi: MCH (pg)= [emoglobina (g/dL) x 10] / numero eritrociti (milioni /mmc)] MCHC concentrazione emoglobinica corpuscolare mediaconcentrazione di emoglobina totalelematocrito: LMCHC (mean corpuscolar hemoglobin concentration) corrisponde alla concentrazione emoglobinica corpuscolare media e si calcola dividendo la concentrazione di emoglobina totale per lematocrito: MCHC (g/dl)= [emoglobina (g/dl) x 100] / ematocrito gli indici eritrocitari MCH e MCHC concentrazione emoglobinica misuratavalore medio CHCM La concentrazione emoglobinica dei singoli globuli rossi viene anche misurata dai contatori automatici ed il valore medio così ottenuto viene espresso con lacronimo CHCM (corpuscolar hemoglobin concentrazion mean)

6 RDW indice dispersione misurazioni volumetriche LRDW (red distribution wide; letteralmente: ampiezza di distribuzione dei volumi eritrocitari) rappresenta un indice di dispersione delle misurazioni volumetriche relative ai globuli rossi RDW RDW coefficiente di variazione percentuale dimensioniglobuli rossi In termini statistici lRDW corrisponde al coefficiente di variazione percentuale (deviazione standard / media x 100) delle dimensioni dei globuli rossi RDW indice di anisocitosi Nella pratica clinica lRDW viene anche definito come indice di anisocitosi

7 HDW indice dispersioneconcentrazioni di emoglobina LHDW (hemogobin concentration distribution wide; letteralmente: ampiezza di distribuzione delle concentrazioni di emoglobina) rappresenta un indice di dispersione delle concentrazioni di emoglobina misurate nei singoli globuli rossi HDW deviazione standard CHCM popolazione eritrocitaria In termini statistici lHDW corrisponde alla deviazione standard dei valori di CHCM ottenuti sulla popolazione eritrocitaria analizzata HDW indice di anisocromia Nella pratica clinica lHDW viene anche definito come indice di anisocromia HDW

8 reticolociti reticolociti precursoriglobuli rossi midollare sangue periferico 0,5 – 2% I reticolociti sono precursori diretti dei globuli rossi. Sono presenti sia a livello midollare sia nel sangue periferico, dove rappresentano circa lo 0,5 – 2% dei globuli rossi totali. reticolociti circolanti (neociti) mitocondri loro frammentisostanzenatura ribosomiale I reticolociti circolanti nel sangue periferico sono considerati globuli rossi giovani (neociti) e contengono ancora mitocondri, o loro frammenti, e residui di sostanze di natura ribosomiale. dimensionisuperiori liberano completamente residui organuli citoplasmatici (normociti). invecchiamento gerociti volume inferiore eliminati fagociti mononucleati sistema reticolo-endoteliale (emocateresi). vita media 120 giorni. Le loro dimensioni sono superiori a quelle dei globuli rossi. Dopo 24/48 ore dalla loro immissione in circolo i reticolociti si liberano completamente dei residui degli organuli citoplasmatici e diventano globuli rossi adulti (normociti). Dallinvecchiamento dei normociti si produrranno poi i gerociti, elementi di volume ancora inferiore che, a seguito della progressiva la perdita di molte funzioni connesse con la sopravivenza, verranno eliminati dal circolo ad opera dei fagociti mononucleati del sistema reticolo-endoteliale (emocateresi). La vita media di un globulo rosso è stimata intorno ai 120 giorni.

9 classificazione di laboratorio (o morfologica) delle anemie ­ anemie microcitiche ­ anemie microcitiche MCV < 80 fl ( < 7,3 m) ­ anemie normo-macrocitiche ­ anemie normo-macrocitiche MCV fl ( 7,3-8,3 m) ­ anemie megaloblastiche ­ anemie megaloblastiche MCV > 115 fl ( > 8,5 m)

10 microcitosi eritrocitaria difettosa sintesi di emoglobina La microcitosi eritrocitaria è sempre il risultato di una difettosa sintesi di emoglobina dovuto alla alterata disponibilità di una delle sue componenti fondamentali: anemie microcitiche - ferro - ferro (anemia sideropenica, anemia da malattia cronica) - catene globiniche - catene globiniche (sindromi talassemiche)

11 Principali forme di anemia riscontrate nel mondo occidentale (Europa e Nord America) sideropeniche - sideropeniche 29% (*) da malattia cronica - da malattia cronica 27,5% (**) da emorragia - da emorragia 17,5% emolitiche - emolitiche 17,5% da deficit midollare - da deficit midollare 8,5% (*) secondo lOMS, nel mondo milioni di soggetti sono affetti da questo tipo di anemia (**) certamente la forma di anemia più frequente tra i pazienti ospedalizzati

12 fisiologia del ferro 0,1%ferro totale transferrina immagazzinatoferritina emosiderina (ferro di deposito: 30% circa), inglobato emoglobinamioglobinaenzimi eminici (ferro funzionale: 70% circa) Solo lo 0,1% del ferro totale dellorganismo circola nel sangue legato alla transferrina; il resto è immagazzinato sotto forma di ferritina o di emosiderina (ferro di deposito: 30% circa), oppure si trova inglobato nellanello porfirinico della emoglobina, della mioglobina e degli enzimi eminici (ferro funzionale: 70% circa) maschiocirca 50 mg/kgfemmina35 mg/kg livello emoglobinico nei due sessientità dei depositi Il ferro corporeo ammonta nel maschio a circa 50 mg/kg e nella femmina a circa 35 mg/kg; tale differenza è dovuta sia al diverso livello emoglobinico nei due sessi sia alla diversa entità dei depositi, che ammontano a circa 1000 mg nel maschio e a soli 200 – 400 mg nella femmina

13 distribuzione di ferro nei giovani adulti sani (mg)

14 assorbimento ed eliminazione del ferro perdite quota di ferro dietetica assorbita; perdite(1-2 mg/die) esfoliazione delle cellule dellepitelio intestinale perdite urinarie sudoredesquamazione dellepitelio cutaneoperdite biliari: perditeflusso mestruale (20 – 40 mg/mese) Il contenuto in ferro dellorganismo tende ad essere costante e, pertanto, le perdite sono controbilanciate dalla quota di ferro dietetica assorbita; le perdite di ferro (1-2 mg/die) sono costituite dalla esfoliazione delle cellule dellepitelio intestinale e, in misura minore, da perdite urinarie, sudore, desquamazione dellepitelio cutaneo e perdite biliari: nella donna sono inoltre particolarmente significative le perdite che avvengono con il flusso mestruale (20 – 40 mg/mese) % introdotto assorbito Una dieta giornaliera bilanciata contiene 10 – 30 mg di ferro; si deduce quindi che solo il % del ferro introdotto con la dieta viene effettivamente assorbito dallintestino

15 ciclo del ferro eritrociti 2500 mg depositi 1000 mg mioglobina ed enzimi eminici 300 mg plasma 4 mg assorbimento 1 – 2 mg al giorno perdite 1 – 2 mg al giorno eritropoiesi (midollo) 20 mg al giorno emolisi (SRE) 20 mg al giorno

16 principali cause di deficienza di ferro CARENZE ALIMENTARI - dieta inadeguata (ricca di cereali e povera di carne) RIDOTTO ASSORBIMENTO - gastrectomia parziale o totale, acloridria - sindromi da malassorbimento (morbo celiaco) AUMENTATE RICHIESTA - infanzia, adolescenza, gravidanza, allattamento PERDITE EMATICHE CRONICHE - perdite mestruali eccessive - emorragie gastrointestinali - emorragie gastrointestinali (ulcera peptica, gastrite, ernia iatale, diverticoliti, emorroidi, assunzione di salicilati, neoplasie) - emorragie genito-urinarie - epistassi

17 deplezione di ferro nelle perdite ematiche croniche emoglobina1 ml di sangue 0,15 g - contenuto di emoglobina in 1 ml di sangue = 0,15 g ferro1 g di emoglobina 3,33 mg - contenuto di ferro in 1 g di emoglobina = 3,33 mg ferro1 ml di sangue 0,50 mg - contenuto di ferro in 1 ml di sangue = 0,50 mg 5 ml sangue ferro di 2,5 mg Pertanto, una perdita giornaliera di 5 ml sangue comporta una perdita di ferro di 2,5 mg, corrispondente a più del doppio della perdita giornaliera fisiologica

18 emocromo: emocromo: - RBC - RBC o norm. - HGB - HGB - HCT - HCT - MCV - MCV - MCH - MCH - MCHC - MCHC o norm. - RDW - RDW reperti di laboratorio diagnostici di anemia sideropenica reperti specifici: - sideremia - sideremia - ferritinemia - ferritinemia - TIBC - TIBC - UIBC - UIBC - % saturazione transferrina - % saturazione transferrina

19 TIBC, UIBC e % di saturazione transferrina trasporto ferro un terzo occupatidue terzi liberi - La transferrina è la glicoproteina sierica deputata al trasporto del ferro nel sangue periferico; ogni molecola di transferrina ha due siti di legame per il ferro: normalmente circa un terzo di questi siti di legame sono occupati, mentre i rimanenti due terzi sono liberi. capacità totale di legare il ferro TIBC sideropeniatransferrinaTIBC aumentate - La concentrazione ematica della transferrina può essere valutata direttamente con metodi immunometrici; tuttavia, nella pratica clinico-diagnostica, la transferrina viene più frequentemente determinata in modo indiretto, mediante la valutazione della capacità totale di legare il ferro (TIBC: Total Iron Binding Capacity) della transferrina stessa. La TIBC si valuta in laboratorio determinando la quantità totale di fero legato alla transferrina dopo che tutti i siti di legame della transferrina per il ferro sono stati saturati con ferro esogeno. Nei casi di sideropenia, la transferrina e la TIBC risultano aumentate. UIBC transferrinainsatura - La UIBC (Unsaturated Iron Binding Capacity) corrisponde alla quota di transferrina insatura (cioè non legata al ferro) e si determina sottraendo alla TIBC la sideremia. % di saturazione della transferrina sideremiaTIBC - La % di saturazione della transferrina si calcola invece dal rapporto percentuale tra sideremia e TIBC (sideremia / TIBC x 100).

20 Fe transferrina Fe ferro esogeno aggiunto in laboratorio Fe condizione normale deficit di ferro FERRO: 4 TIBC: 12 UIBC: 8 SATURAZIONE: 33% Fe FERRO: 1 TIBC: 18 UIBC: 17 SATURAZIONE: 5% Fe ferro endogeno legato alla transferrina Fe

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23 depositi di ferro ferro nelleritrone sequenza degli eventi durante lo sviluppo della deficienza di ferro TIBC TIBC ( g/dL) ( g/dL) ferritina plasmatica <10 ( g/dL) ( g/dL) sideremia <60 <40 sideremia <60 <40 ( g/dL) ( g/dL) saturazione transferrina <15 <10 (%) (%) eritrociti normalinormali normali microcitici/ eritrociti normalinormali normali microcitici/ ipocromici ipocromici normale deplezione di ferro eritropoiesi in carenza di ferro anemia in carenza di ferro

24 Eziologia - infezioni subacute e croniche: endocardite infettiva subacuta, osteomielite, ascessi polmonari, tubercolosi, pielonefrite - disordini immunitari cronici: AR, LES, AIDS - neoplasie: linfomi di Hodgkin, ca. del polmone e della mammella Laboratorio - anemia moderata, normo/microcitica e ipocromica con scarsi reticolociti - bassa sideremia - alta ferritinemia per aumento dei depositi tessutali di ferro Patogenesi - ridotto apporto di ferro al midollo per sottrazione e mancato rilascio del ferro parte dei macrofagi - ridotta sopravvivenza degli eritrociti per attivazione dei macrofagi - inadeguata produzione di Epo (eritropoietina) conseguente al rilascio di alcune citochine pro-infiammatorie (IL-1, TNF) anemia da malattia cronica

25 anemiasideropenica sideremiaridotta ferritinemia elevata TIBC normale / ridotto % di saturazione % di saturazioneridottanormale / elevata RDWelevatonormale recettore solubile della transferrina (sTfR) elevatoridotto elementi di laboratorio per la diagnosi differenziale tra anemie sideropenica e anemia da malattia cronica

26 recettore della transferrina (TfR) TfR Il recettore della transferrina (TfR) è espresso su tutte le cellule del nostro organismo, ad eccezione dei granulociti maturi: lespressione del TfR è particolarmente elevata nei precursori midollari della serie eritroide. TfR recettore solubile della transferrina (sTfR), sTfR TfR Dal clivaggio del TfR si ottiene una forma troncata del recettore, denominata appunto recettore solubile della transferrina (sTfR), che viene liberata in circolo. I sTfR correlano direttamente con il TfR; pertanto, la determinazione dei sTfR è un indicatore affidabile della espressione dei TfR, soprattutto sui precursori dei globuli rossi. Lespressione TfRsTfR inversamente proporzionale quantità di ferro contenuto nelle cellule direttamente proporzionale attività di eritropoiesi sTfRaumentatianemie sideropeniche ridottianemie da malattia cronica Lespressione del TfR (e, pertanto, del sTfR ) è inversamente proporzionale allo quantità di ferro contenuto nelle cellule e direttamente proporzionale alla attività di eritropoiesi: i livelli di sTfR risultano infatti aumentati nelle anemie sideropeniche (nella quali si ha carenza di ferro) e ridotti nelle anemie da malattia cronica (nelle quali si ha una ridotta eritropoiesi midollare). recettore solubile della transferrina (sTfR)

27 sTfR eventuale stato di sideropenia anemia da malattia cronica riduzione livelli ferritina circolante aumento livelli di ferritina elevatimascherando stato di sideropenia Nella pratica clinica i livelli di sTfR possono risultare utili per diagnosticare un eventuale stato di sideropenia in pazienti con anemia da malattia cronica; in questi casi, la carenza di ferro dovrebbe manifestarsi laboratoristicamente con una riduzione dei livelli ferritina circolante; se però la malattia cronica induce un persistente aumento delle proteina della fase acuta, i livelli di ferritina (che è anche, appunto, una proteina della fase acuta) risulteranno elevati, mascherando di fatto lo stato di sideropenia il sTfR nella diagnosi di anemia sideropenica in pazienti con malattia cronica TfR sTfR anemia da malattia cronicaelevati livelli sTfRbassi valori sideremiaelevati valoriferritinemiafortemente indicativi sideropenia La carenza di ferro determina un aumento dei valori di TfR e di sTfR, facilmente dosabile in laboratorio; in un paziente con anemia da malattia cronica, il riscontro di elevati livelli di sTfR in presenza di bassi valori di sideremia e di elevati valori di ferritinemia diventano pertanto fortemente indicativi di un concomitante stato di sideropenia (es: paziente con AR che assume FANS)

28 ruolo del sTfR nella diagnosi di anemia sideropenica in pazienti con malattia cronica * la ferritina risulta elevata in quanto aumenta come proteina della fase acuta

29 sindromi talassemiche disordini genetici mancata diminuita sintesi emoglobina alterazionegeni codificanocatene globiniche Le sindromi talassemiche sono un gruppo eterogeneo di disordini genetici, trasmessi come caratteri autosomici recessivi, caratterizzati da una mancata o diminuita sintesi di emoglobina conseguente alla alterazione (mutazione/delezione) di geni che codificano per le catene globiniche sindromi talassemiche più importanti catene catene talassemia Sudest asiatico Medio Orientetalassemia Mediterranea AfricaAsiaSud Pacifico India A seconda del tipo di catena interessata si distinguono diversi tipi di talassemie: i quadri clinici più importanti si realizzano quando è difettosa la sintesi delle catene globiniche più rappresentate, cioè le catene e le catene ; la talassemia è più comune nel Sudest asiatico e nel Medio Oriente, mentre la talassemia è più comune nellarea Mediterranea e in certe aree dellAfrica, dellAsia, del Sud Pacifico e dellIndia

30 fisiopatologia delle sindromi talassemiche (anemia ipocromica) (eritroblastolisi o eritropoiesi inefficace) (emolisi) Le conseguenze ematologiche di un deficit della sintesi di una catena globinica derivano non solo da un basso livello di emoglobina intracellulare (anemia ipocromica) ma anche dal relativo eccesso di altre catene, che tendono ad aggregarsi formando inclusioni insolubili allinterno delle emazie e dei loro precursori, così da provocare la prematura distruzione degli eritroblasti in maturazione nel midollo osseo (eritroblastolisi o eritropoiesi inefficace) e la lisi di eritrociti maturi a livello della milza (emolisi)

31 diversi tipi di emoglobina composizionepolipeptidicatene globiniche: Nel corso della vita, compresa la vita intrauterina, sono presenti diversi tipi di emoglobina che differiscono tra loro per la composizione dei polipeptidi che costituiscono le catene globiniche: emoglobine embrionali Hb Gower 1 Gower 2Portland - durante i primi 3 mesi di gravidanza vengono sintetizzate le emoglobine embrionali che comprendono le Hb Gower 1 ( 2 2), Gower 2 ( 2 2) e Portland ( 2 2) lemoglobina fetale (HbF: 2 2), - dopo il 3° mese di gravidanza diventa predominante lemoglobina fetale (HbF: 2 2), che rimane elevata per tutto il periodo della vita fetale: è ancora elevata al momento della nascita (65 – 95%) poi declina rapidamente fino ad assestarsi, dopo il primo anno di vita, su valori inferiori al 2% HbA ( 2 2) HbA2( 2 2)emoglobina fetale(HbF: 2 2)HbA95%, HbA2 13%HbF 2% - nelladulto lemoglobina è costituita principalmente dalla HbA ( 2 2) e da piccole quantità di HbA2 ( 2 2) e di emoglobina fetale (HbF: 2 2); la quota di HbA è superiore al 95%, quella di HbA2 può variare tra l1 e il 3% mentre la quota di HbF non supera mai il 2% varianti emoglobiniche

32 talassemie ridottaassentecatene globiniche; 4 geni per la globina numero geni difettivi Le talassemie sono caratterizzate da una ridotta o assente sintesi di catene globiniche; poiché ogni individuo possiede 4 geni per la globina (2 su ogni cromosma 16), la gravità del quadro clinico risulta strettamente dipendente dal numero dei geni difettivi talassemia talassemia catene non :nelneonato tetrameri 4 (Hb Bart), nelladulto tetrameri 4 (HbH) Come per le altre forme di talassemia, lanemia deriva sia da una ridotta sintesi di emoglobina, sia dalleccesso di catene non : nel neonato si determina un eccesso di catene spaiate, che si aggregano a formare tetrameri 4 (Hb Bart), mentre nelladulto si determina un eccesso di catene, che si aggregano a formare tetrameri 4 (HbH)

33 -talassemie -talassemie condizione normale: condizione normale: aplotipo / stato di portatore asintomatico 2 talassemia eterozigote: aplotipo / - laboratorio: HbBart alla nascita 0-2%

34 tratto talassemico 1 talassemia eterozigote: /-- (ASI) 2 talassemia omozigote: -/ - (AFR) laboratorio: anemia microcitica – ipocromica HbBart alla nascita 2-8% diminuzione HbA 2 -talassemie -talassemie

35 malattia da HbH doppia eterozigosi per 1 e 2 talassemia: aplotipo -/-- laboratorio: HbH 10 – 30% (corpi di Heinz) HbBart alla nascita fino al 25% Hb Portland alla nascita idrope fetale 1 talassemia omozigote: aplotipo --/-- laboratorio: HbBart: 80% -talassemie -talassemie

36 elettroforesi dellemoglobina nelle -talassemie

37 entrambi i geni dallassenzaspiccata riduzionesintesicatene ; HbAassente sostituitaHbFHbA2 variabili Lalterazione di entrambi i geni ( talassemia omozigote, o talassemia major, o malattia di Cooley) determina una condizione grave, caratterizzata dallassenza o dalla spiccata riduzione della sintesi di catene ; dopo elettroforesi della emoglobina la HbA appare parzialmente o del tutto assente e sostituita dalla HbF, mentre i livelli di HbA2 sono variabili talassemia talassemia uno solo dei due geni lincrementosintesicatene dellaltro gene attivodi poco inferiore ai valori normali aumento HbA2 HbFvariabili Se il difetto molecolare è invece a carico di uno solo dei due geni presenti nel normale patrimonio genetico ( talassemia eterozigote, o talassemia minor, o tratto talassemico), lincremento nella sintesi delle catene ad opera dellaltro gene attivo assicura un livello complessivo di emoglobina di poco inferiore ai valori normali; dopo elettroforesi dellemoglobina si osserva un caratteristico aumento dei livelli di HbA2 (>3,5%), mentre i livelli di HbF sono variabili 2 geniglobina Ogni individuo possiede 2 geni per la globina (1 su ogni cromosoma 11)

38 anemia a cellule falciformi Lemoglobina S (HbS) Lemoglobina S (HbS) è caratterizzata dalla catena sostituzione dellamminoacido idrofilico glutamina (GAG) con lamminoacido idrofobico valina (GTG) in posizione 6 della catena HbS polimerizzano gel viscosocristalli birifrangenti deformano falce(sickle) In presenza di basse tensioni di ossigeno le molecole di HbS polimerizzano trasformando lemoglobina prima in un gel viscoso e poi in cristalli birifrangenti che deformano il globulo rosso e gli fanno assumere una caratteristica forma a falce (sickle) globuli rossi falcizzatiflessibilità captatidistrutti(anemia emolitica); identificazione della HbSelettroforesi I globuli rossi falcizzati perdono la flessibilità necessaria ad attraversare il microcircolo, e vengono captati e distrutti dai macrofagi (anemia emolitica); la diagnosi di anemia falciforme si basa sulla identificazione della HbS mediante elettroforesi delle emoglobine

39 basso numero di reticolociti: - anemie da insufficienza midollare anemie normo-macrocitiche numero di reticolociti normale: - anemie da perdita di sangue (fase iniziale) alto numero di reticolociti: - anemie emolitiche

40 anemieda insufficienza midollare precursori eritroide; normocitiche normocromoche reticolociti scarsiassenti Le anemie da insufficienza midollare sono anemie causate da disordini primitivi del midollo che determinano una alterata produzione di precursori indirizzati verso il differenziamento in senso eritroide; sono anemie normocitiche e normocromoche con reticolociti scarsi o del tutto assenti anemia da insufficienza midollare leucopeniapiastrinopenia (pancitopenia) Se il deficit midollare interessa anche le altre linee cellulari midollari, all'anemia si associano leucopenia e piastrinopenia (pancitopenia)

41 - forme idiopatiche - forme idiopatiche (60%) - forme ereditarie, - forme ereditarie, quali la anemia di Fanconi, rara malattia autosomica recessiva associata a multiple anomalie somatiche (ipoplasia del rene e della milza, anomalie ipoplasiche dellosso, particolarmente a carico del pollice e del radio) e ad anomalie citogenetiche, causate da un difetto di riparazione del DNA - forme acquisite, - forme acquisite, da sostanze mielotossiche quali: - farmaci - farmaci (cloramfenicolo, antineoplstici, quinacrina, fenilbutazione, fenitoina, carbamazepina) - sostanze chimiche - sostanze chimiche (benzene, toluidina, insetticidi, alcool, arsenico) - radiazioni ionizzanti - radiazioni ionizzanti (radioterapia, esplosioni nucleari, incidenti ad impianti nucleari) - virus - virus (HIV, parvovirus, virus dellepatite C, virus di Epstein Barr, citomegalovirus, Herpex zoster) anemia aplastica: eziologia

42 nellaumentare la velocità del battito cardiaco nellespandere il volume circolatorio ripristino della volemia dellanemia ore Una emorragia acuta importante riduce rapidamente il volume ematico totale e innesca meccanismi compensatori che consistono nellaumentare la velocità del battito cardiaco e nellespandere il volume circolatorio a spese del liquido extravasale; il ripristino della volemia causa la comparsa dei segni dellanemia: infatti il liquido richiamato in circolo diluisce le cellule rimaste determinando una caduta graduale del valore dellematocrito durante le successive ore anemia da emorragia acuta 6 ore 24 ore 6-10 giorni una trentina di giorni I livelli di eritropoietina aumentano entro 6 ore ed entro 24 ore diviene evidente la reticolocitosi, che raggiunge il picco dopo 6-10 giorni; se non ci sono altre perdite di sangue e i depositi di ferro consentono una eritropoiesi normale, la reticolocitosi scompare quando la massa eritrocitaria è completamente ripristinata, il che avviene generalmente entro una trentina di giorni

43 ridotta sopravvivenza in circolo dei globuli rossi prematura distruzione; Le anemie emolitiche costituiscono un gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate da una ridotta sopravvivenza in circolo dei globuli rossi per prematura distruzione; elementi di laboratorio comuni a queste forme di anemia sono: marcato aumento eritropoiesi aumentopercentuale reticolociti ­ il marcato aumento delleritropoiesi nel midollo osseo, nel tentativo di compensare la perdita di emazie, con conseguente aumento della percentuale di reticolociti circolanti accumuloprodotticatabolismoemoglobina aumentobilirubinemia indiretta ­ laccumulo dei prodotti del catabolismo dellemoglobina, con aumento della bilirubinemia indiretta solitamente non oltre i 4 – 5 mg/dL emolisi intravascolaredeplezione aptoglobina emoglobinuria ­ nei casi di emolisi intravascolare: deplezione di aptoglobina nel sangue periferico e presenza di emoglobinuria anemie emolitiche

44 l1%globuli rossi circolanti rimosso emolisi extravascolare Ogni giorno circa l1% dei globuli rossi circolanti (contenenti dai 5 ai 6 grammi di emoglobina) viene rimosso dai fagociti mononucleati del sistema reticolo-endoteliale (SRE) e sostituito con reticolociti; tale processo viene definito emolisi extravascolare emolisi intra- ed extra-vascolare 5 – 10% emolisi intravascolare aptoglobina Solo il 5 – 10% dellintero processo emolitico fisiologico avviene nei vasi sanguigni con un processo, chiamato emolisi intravascolare, che libera emoglobina in circolo; nel plasma lemoglobina libera viene captata dalla aptoglobina: tale azione impedisce la perdita di emoglobina con il filtrato glomerulare e consente il trasporto dalle emoglobina al fegato ed al SRE per il recupero del ferro Laptoglobina100 mg emoglobina 100 ml plasma (emoglobinuria)deplezione di aptoglobina emolisi intravascolare recente emoglobinuriaemolisi intravascolare massiva Laptoglobina è in grado di captare circa 100 mg di emoglobina libera / 100 ml di plasma: quando la concentrazione ematica di emoglobina libera diventa superiore alla capacità dellaptoglobina di legare lemoglobina stessa, si ha la comparsa di emoglobina nelle urine (emoglobinuria); la deplezione di aptoglobina è quindi un segno di emolisi intravascolare recente, mentre il riscontro di emoglobinuria è indice di una emolisi intravascolare massiva

45 deplezione di aptoglobina: emolisi intravascolare recente deplezione di emopessina: emolisi intravascolare importante emoglobinuria: emolisi intravascolare massiva aumento di metaemalbumina: emolisi intravascolare cronica

46 lattico deidrogenasi (LDH) lattato piruvatoubiquitaria diverse forme enzimatiche della LDH miocardioeritrociti isoforme LD1LD2 fegatomuscoloscheletrico isoforme 45 LLDH catalizza la conversione reversibile del lattato in piruvato ed è virtualmente ubiquitaria; lenzima è costituito una molecola tetramerica formata da 2 subunità (H: heart e M: muscle) dalla cui diversa combinazione derivano 5 forme isoenzimatiche (LD1 – LD5); le diverse forme enzimatiche della LDH hanno una distribuzione caratteristica nei vari tessuti, in relazione alla prevalenza di un metabolismo glucidico aerobio o anaerobio: così, miocardio ed eritrociti sono ricchi delle isoforme LD1 e LD2 in cui prevale la subunità H, mentre fegato e muscolo scheletrico sono ricchi delle isoforme 4 e 5 in cui prevale la subunità M isoforme LD1LD2 infarto del miocardioanemie emolitiche - le isoforme LD1 e LD2 aumentano caratteristicamente nell infarto del miocardio (LD1/LD2 > 1) e nelle anemie emolitiche (LD1/LD2 < 1) isoforme LD3LD4LD5 tumore - le isoforme LD3, LD4 e LD5 risultano frequentemente aumentate in soggetti affetti da tumore in stadio avanzato isoforme LD4 e soprattutto LD5 epatopatie - le isoforme LD4 e soprattutto LD5 aumentano nel corso di numerose epatopatie

47 Anemie emolitiche ereditarie da cause intraglobulari, o intrinseche (ereditarie): - da alterazioni della membrana eritrocitaria (es: sferocitosi ereditaria) - da alterazioni degli enzimi eritrocitari (es: deficit di G6PDH) anemie emolitiche: classificazione Anemie emolitiche da cause extraglobulari, o estrinseche (acquisite): - mediate da anticorpi (alloimmuni e autoimmuni) - non mediate da anticorpi

48 deficit qualitativi o quantitativi di proteine strutturali. ridotta deformabilità emolisi extarvascolare sferocitosi ereditaria, lellissocitosi piropoichilocitosistomatocitosi emolisi acuta anemiareticolocitosiiperbilirubinemia. Le anemie di questo gruppo sono causate da alterazioni del membrano-scheletro degli eritrociti prodotte da deficit qualitativi o quantitativi di proteine strutturali. In queste patologie gli eritrociti sono caratterizzati da una ridotta deformabilità, da perdita di frammenti del doppio strato lipidico e da un accumulo di calcio nella membrana con conseguente aumento della sua rigidità. Nel microambiente dei sinusoidi splenici lo stress metabolico (in particolare laccumulo di metaboliti acidi) e lazione meccanica favoriscono la prematura lisi dei globuli rossi ad opera delle cellule del sistema reticolo-endoteliale, causando una emolisi extarvascolare. Landamento cronico di queste patologie, che comprendono la sferocitosi ereditaria, lellissocitosi, la piropoichilocitosi, la stomatocitosi, è a volte complicato da periodi di emolisi acuta alla quale segue un grado variabile di anemia con reticolocitosi e iperbilirubinemia. anemie emolitiche intrinseche da alterazione di componenti della membrana eritrocitaria

49 Cellule ematiche e indici eritrocitari - anemia lieve (Hb 9-12 g/dl) - MCV normale o lievemente diminuito - MCHC elevata - riscontro di sferociti nel sangue periferico - reticolociti 5 – 7 % reperti di laboratorio nella sferocitosi ereditaria Test eritrocitari - fragilità osmotica elevata Esami ematochimici - lieve iperbilirubinemia indiretta - urobilinogeno urinario aumentato

50 Leritrocita maturo relativamente semplice modeste esigenze metaboliche Leritrocita maturo ha un metabolismo relativamente semplice, sufficiente ad assecondare le sue modeste esigenze metaboliche; tali esigenze consistono essenzialmente nel: mantenere il gradiente elettrolitico ATP 1. mantenere il gradiente elettrolitico con lambiente extracellulare (sangue) alimentando le pompe sodio / potassio ATP-dipendenti; mantenere il ferro ridotto (Fe ++ ); 2. mantenere il ferro dellemoglobina allo stato ridotto (Fe ++ ); proteggere agenti ossidanti. 3. proteggere lemoglobina e la membrana dagli agenti ossidanti. funzioni metaboliche delleritrocita glicolisi anaerobiaglucosio ATPNAD ridotto (NADH); Per garantire queste funzioni, leritrocita utilizza una serie di prodotti della glicolisi anaerobia dalla quale ottiene, per ogni molecola di glucosio, 2 molecole di ATP e 2 molecole di NAD ridotto (NADH); in particolare: lATP 1. lATP fornisce lenergia necessaria a sostiene il funzionamento della pompe di membrana sodio / potassio; NADH (Fe +++, ossidata) (Fe ++ ); 2. il NADH consente lazione della metaemoglobina reduttasi, che provvede a ridurre la quota di emoglobina ferrica (Fe +++, ossidata) ad emoglobina ferrosa (Fe ++ ); varianteglicoliticavia dei pentoso fosfatiglutationeridotto proteggere agenti ossidanti. 3. da una variante della via glicolitica, la cosiddetta via dei pentoso fosfati, leritrocita rigenera glutatione ridotto il quale, grazie al gruppo sulfidrilico (SH) della cisteina, proteggere lemoglobina e la membrana cellulare dallazione degli agenti ossidanti.

51 anemie emolitiche intrinseche da alterazioni degli enzimi eritrocitari fornitura di energiaprotezione dallazione di agenti ossidanti patogenesi emolitica Per fare fronte alle proprie necessità metaboliche, gli eritrociti dispongono di una serie di diversi enzimi che garantiscono funzioni essenziali per la vita della cellula tra cui la fornitura di energia e la protezione dallazione di agenti ossidanti; difetti congeniti di questi sistemi enzimatici sono associati a situazioni anemiche a patogenesi emolitica piruvato chinasi (PK), glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD), Tra queste forme di anemia, hanno particolare rilevanza clinica quelle dovute al difetto di due enzimi chiave del metabolismo del globulo rosso: la piruvato chinasi (PK), enzima della glicolisi anaerobia (unica fonte energetica per leritrocita) e, soprattutto, la glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD), che svolge un importante ruolo come fattore di difesa delleritrocita dallazione degli agenti ossidanti presenti in circolo

52 GLUCOSIO GLUCOSIO 6 P FRUTTOSIO 6 P GLICERALDEIDE 3 P 1 3 DI-FOSFOGLICERATO 3 FOSFOGLICERATO 2 FOSFOGLICERATO 2 FOSFOENOLPIRUVATO PIRUVATO LATTATO eliminato dalleritrocita, che non possiede gli enzimi del ciclo di Krebs GLICOLISI ANAEROBIA O VIA DI EMBDEN-METERHOF 6 P GLUCONATO PENTOSO P NADPH GLUTATIONE RIDOTTOGLUTATIONE H2O2H2O2 SHUNT DEI PENTOSI O DEGLI ESOSOMONOFOSFATI NAD NADH ADP ATP piruvato chinasi glucosio 6 fosfato deidrogenasi ATP ADP FRUTTOSIO 1,6 di P NADP il metabolismo del globulo rosso CO 2 metaemoglobina emoglobina metaemoglobina reduttasi

53 Da alloanticorpi: - reazione emolitica trasfusionale (emolisi intravascolare se prodotta da anticorpi anti-A o anti-B; emolsi extravascolare se prodotta da anticorpi diretti contro il fattore di Rhesus) - malattia emolitica del neonato anemie immunoemolitiche Da autoanticorpi: da anticorpi caldi (IgG) - primitive/idiopatiche - da neoplasie (leucemia linfatica cronica, linfomi non Hodgkin, morbo di Hodgkin, carcinomi) - da collagenopatie (LES) - da farmaci ( -metildopa, penicillina, chinidina) da anticorpi feddi (IgM) - post infezione virale (varicella rosolia) da anticorpi feddi (IgM) - forma acuta: fase di convalescenza di malattie infettive quali la polmonite da micoplasma e la mononucleosi infettiva - forma cronica: idiopatica o in corso di malattie linfoproliferative

54 Coombs (siero di Coombs); Nel 1945 Coombs, Mourant e Race iniettarono siero umano intero in conigli ed ottennero così anticorpi anti-immunoglobuline umane (siero di Coombs); tali anticorpi si sono successivamente dimostrati di grande utilità come reagenti di laboratorio Il test diretto dellantiglobulina(direct antiglobulin test - DAT),test di Coombs diretto eritrociti lavati del pazientesiero ottenuto da coniglio immunizzato specificatamente con immunoglobuline umane e/o frazioni del complemento agglutinazione Il test diretto dellantiglobulina (direct antiglobulin test - DAT), definito anche test di Coombs diretto, consente di rilevare la presenza di anticorpi e/o frazioni del complemento adesi alla superficie degli eritrociti; il test si esegue aggiungendo direttamente agli eritrociti lavati del paziente un siero ottenuto da coniglio immunizzato specificatamente con immunoglobuline umane e/o frazioni del complemento: la presenza di immunoglobuline o frazioni del complemento adese agli eritrociti provocherà la agglutinazione degli eritrociti stessi test di Coombs diretto

55 Il test indiretto dellantiglobulina(indirect antiglobulin test - IAT),test di Coombs indiretto anticorpi anti-eritrociti liberi siero Il test indiretto dellantiglobulina (indirect antiglobulin test - IAT), definito anche test di Coombs indiretto, consente di rilevare la presenza di anticorpi anti-eritrociti liberi nel siero del paziente test di Coombs indiretto siero del paziente globuli rossi con unampia gamma di antigeni eritrocitari aggiuntasiero antiglobuline umane lagglutinazione Il test si esegue aggiungendo al siero del paziente globuli rossi con unampia gamma di antigeni eritrocitari; se sono presenti anticorpi, questi si fisseranno alla membrana degli eritrociti e, dopo aggiunta di un siero antiglobuline umane, si verificherà lagglutinazione

56 - anemia macroangiopatica - anemia macroangiopatica (protesi valvolari) - anemia microangiopatica - anemia microangiopatica (CID, PTT) - anemia da traumi meccanici - anemia da traumi meccanici (emoglobinuria da marcia, suonatori di bongo, praticanti il karate) - anemia da danni termici - emolisi associata ad infezioni - emolisi associata ad infezioni (Plasmodium falciparum, Streptococchi, Hemofilus influenzae) - ipersplenismo - emoglobinuria parossistica notturna: mutazione somatica del gene PIG-A, sul cromosoma X, che determina un deficit della fosfoproteina di membrana GPI (glicosil fosfatidil inositolo), la quale protegge leritrocita dallazione del complemento anemie emolitiche estrinseche non mediate da anticorpi

57 anemie megaloblastiche DNA RNA emoglobina (megaloblasti) (eritropoiesi inefficace); (macrociti). Le anemie megaloblastiche sono caratterizzate da un difetto nella sintesi del DNA in presenza di una normale sintesi di RNA e di emoglobina. In queste condizioni la maturazione citoplasmatica precede quella nucleare e la blocca precocemente, con produzione di eritroblasti di grandi dimensioni (megaloblasti) incapaci di dividersi in maniera adeguata e per questo più fragili e maggior rischio di morte intramidollare (eritropoiesi inefficace); gli eritrociti che riescono a maturare e ad entrare in circolo sono di dimensioni aumentate (macrociti). anemie megaloblastiche Le anemie megaloblastiche riconoscono due cause fondamentali: ­ deficit di vitamina B 12 ­ deficit di folati

58 ruolo della vitamina B 12 e dellacido folico nella sintesi del DNA CH 2 = THFDHF THF acido folico vitamina B 12 (metilazione) metionina omocisteina acido timidilico acido deossiuridilico DNA N 5 - metil THF trasferimento di unità monocarboniose DHF: acido diidrofolico THF: acido tetraidrofolico

59 vitamina B12 e acido folico

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61 Lanemia perniciosa di fattore intrinseco distruzione autoimmunitaria cellule parietali autoanticorpi fattore intrinseco anemie perniciosiformi Lanemia perniciosa, considerata la causa più frequente di deficit di cobalamina (vitamina B 12 ), è dovuta alla insufficiente produzione di fattore intrinseco conseguente sia alla distruzione autoimmunitaria delle cellule parietali dello stomaco a secrezione acido-peptica (atrofia gastrica), sia alla produzione di autoanticorpi diretti contro lo stesso fattore intrinseco; le forme più rare di anemia megaloblastica in cui il deficit di vitamina B 12 è secondario ad altre cause vengono definite anemie perniciosiformi anemia perniciosa bruciori alla lingua disturbi neurologici demielinizzazione Oltre ai segni generali di anemia, i pazienti con deficit di vitamina B 12 presentano bruciori alla lingua, che appare levigata, e disturbi neurologici conseguenti a demielinizzazione dei nervi periferici (parestesie) e del midollo spinale (deambulazione difficoltosa); tali condizioni mancano invece nelle anemie da deficit di folati

62 cellule ematiche e indici eritrocitari: - anemia grave (HGB intorno ai 3 g/dL) - macrocitosi (MCV fl) con anisocitosi - numero di leucociti e piastrine spesso ridotto - macropolimorfonucleati ipersegmentati > 5% - numero di reticolociti basso rispetto al grado di anemia reperti di laboratorio delle anemie megaloblastiche midollo osseo: - iperplasia eritroide marcata - aspetto megaloblastico dei precursori di tutte le linee cellulari - depositi di ferro normali o elevati esami ematochimici: - bilirubinemia (indiretta) elevata - LDH molto elevata - sideremia elevata

63 carenza di acido folico - livelli sierici di acido folico ridotti carenza di vitamina B 12 - livelli sierici di cobalamina ridotti anemia perniciosa - test di Schilling patologico - anticorpi anti-cellule gastriche - anticorpi anti-fattore intrinseco reperti di laboratorio differenziativi

64 approccio diagnostico allo studio delle anemie con indicazione delle analisi di laboratorio MCV fl normo-macrocitiche reticolociti normali: emorragia acuta anemia: Hb < 12,5 g/dl nelluomo Hb < 11,5 g/dl nella donna MCV < 80 fl microcitiche anemia sideropenica sideremia ferritinemia talassemia elettroforesi Hb MCV fl megaloblastiche anemia megaloblastica vitamina B12 acido folico reticolociti aumentati: anemia emoltica bilirubina, aptoglobina reticolociti diminuiti: deficit midollare leucociti, piastrine, biopsia midollare anemia da malattia cronica sideremia ferritinemia


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