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Aumentata distruzione (emolitica) difetto intrinseco difetto estrinseco AEA agenti fisici o chimici infezioni farmaci ipersplenismo emoglobinopatie difetti.

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1 aumentata distruzione (emolitica) difetto intrinseco difetto estrinseco AEA agenti fisici o chimici infezioni farmaci ipersplenismo emoglobinopatie difetti di membrana difetti enzimatici porfirie

2 Disordini dell EMOGLOBINA DISORDINI dell EME (porfirie, anemia sideropenica Intossicazione da CO) DISORDINI della GLOBINA (Talassemia, emoglobinopatie strutturali)

3 DISORDINI della GLOBINA DISORDINI QUANTITATIVI (thalassemia) DISORDINI QUALITATIVI (emoglobinopatie strutturali) Catena SOLUBILITA STABILITA AFFINITA per lOssigeno

4 disordini Strutturali Hb Malattie correlate ad un danno nella sintesi di Hb Disordini Strutturali di Hb associati a ridotta sintesi di Hb Disordini Acquisiti Hb Persistenza di HbF Anemia falciforme thalassemiaHb Lepore Intossicazione Da CO Disordini dell EMOGLOBINA

5 Beta talassemia: incidenza in Italia

6 TALASSEMIE Sono un gruppo di anemie ereditarie caratterizzate da una ridotta o abolita produzione di catene peptidiche che formano lemoglobina, ciò porta ad una ridotta sopravvivenza dei globuli rossi.

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8 Lemoglobina (Hb) è costituita da una parte proteica (globina) costituita da catene alfa, beta, delta e gamma, ed il gruppo prostetico delleme, che contiene nuclei tetrapirrolici con il ferro al centro della struttura, si ossida e trasporta lossigeno per cederlo ai tessuti. Distinguiamo una Hb normale costituita: da catene, così divisa: -HbA1 o delladulto, con catene 2 e 2; -HbA2 anchessa delladulto, con catene 2 e 2; -Hb F o fetale, con catene 2 e 2

9 Talassemia Il difetto è di tipo genetico e può interessare solo le catene ( talassemia ), solo le catene ( talassemia ) o in forma combinata le catene e ( - talassemia )

10 I geni dellemoglobina

11 ALFA TALASSEMIA Il difetto è nella coppia di geni di ciascun cromosoma 16 in condizioni normali avremo genotipo aa/aa mentre nelle forme talassemiche potremmo avere: danno di una sola coppia di geni aa/a-, portatore sano danno di entrambe le coppie di un cromosoma con formula aa/--, talassemico danno di una coppia su entrambi i cromosomi con formula a-/a- talassemico danno a 3 coppie di geni --/a-, malattia molto grave danno a tutte e 4 le coppie --/--, morte fetale Nel soggetto talassemico lanemia è conseguenza del danno nella struttura dellemoglobina che modifica la struttura dei GR che o sono talmente immaturi che muoiono nel midollo osseo che li produce o vengono distrutti a livello della milza con conseguente iper-lavoro ed ingrossamento.

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14 BETA TALASSEMIA I meccanismi molecolari alla base del difetto sono molteplici, la gravità della malattia dipende dal fatto che la riduzione o la mancata produzione di catene beta sia omozigote od eterozigote; viene indicata con b° la mancanza di entrambi i geni e con b+ la mancanza di un solo gene, pertanto: omozigoteeterozigote b+ talassemia maior o intermedia talassemia minor b°talassemia maior talassemia minor o intermedia Nelle forme delta-beta vanno valutate le singole combinazioni: omozigoteeterozigote d°b° talassemia intermedia talassemia minor d+b+non descrittaportatore sano

15 Genitori Figli 2 genitori sani potranno avere il 100% dei figli sani; 2 genitori malati potranno avere il 100% dei figli malati ; Genitori Figli

16 Genitori Figli 1 genitore sano ed 1 malato possono avere il 100% dei figli portatori; 1 genitore portatore ed 1 genitore sano potranno avere il 50% dei figli sani ed il 50% portatori; Genitori Figli

17 Genitori Figli 1 genitore malato ed 1 portatore possono avere il 25% dei figli malati ed il 75% dei figli portatori 2 genitori portatori potranno avere: il 50% dei figli portatori; il 25% dei figli sani; il 25% dei figli malati; Genitori Figli

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19 Midollo emopoietico - talassemia: la colorazione di Pearls rivela la presenza di ferro Gli eritrociti mostrano quasi totale assenza di emoglobina

20 B- talassemia major o morbo di Cooley E la forma più grave di anemia emolitica congenita manifestazioni : 4°-6° mese di vita quando lHb fetale comincia ad essere sostituita da Hb a catene alfa – beta. peso e statura inferiori alla norma, cute pallida:combinazione di ittero e accumulo di melanina la facies mongoloide con ossa zigomatiche prominenti, ossa craniche ispessite, radice del naso infossata ed allargamento della mandibola con male occlusione; Costante è una cardiomegalia dovuta alla mancanza di O 2 e allaccumulo di Fe nel miocardio; Epato e spleno-megalia, questultima può determinare compressione dello stomaco e del rene sinistro; la maggior parte di questi segni può essere ridotta se il paziente viene regolarmente trasfuso; Per linsorgenza di una serie di complicanze come emorragie, infezioni e per laccumulo di ferro a livello cardiaco e scompenso, questi pazienti non sopravvivono oltre ladolescenza.

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23 -talassemia intermedia Ha una gravità intermedia: sviluppo psichico e fisico normale, le deformazioni ossee sono lievi o assenti, il pallore è variabile a seconda del grado di anemia, costante è laumento del volume del fegato e della milza con la presenza spesso di calcoli biliari e la presenza di ulcere a livello dei malleoli. La sopravvivenza è variabile data la variabilità del quadro clinico ed ematologico, in alcuni casi è abbastanza lunga anche in assenza di terapia emotrasfusionale

24 -talassemia minor E la forma eterozigote della -talassemia, il soggetto è cronicamente anemico sin dallinfanzia con anemia non grave, rilevata per caso da esami ematochimici. La sintomatologia talvolta è limitata ai sintomi generali dellanemia, in altri casi si può anche osservare un colorito giallognolo della cute dovuto allittero, mentre laumento del volume della milza è scarso.

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28 DIAGNOSI -TALASSEMIA ETEROZIGOTE - Sospetto per familiarità e/o microcitemia - Lieve anemia (Hb 9,5 – 11,5 g/dl) con GR aumentati (5- 6,5 x 10 6 / l), riduzione MCV (60-75 / l) ed MCH. - Controllare sideremia: se normale eseguire elettroforesi Hb: diagnosi se HbA2 >3-3,5%. - Se sideropenia, normalizzare sideremia prima di elettroforesi.

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30 Diagnosi pre-natale Biopsia dei villi coriali, mediante amniocentesi oppure con la fetoscopia. Con la biopsia dei villi coriali si ottiene il DNA fetale nel primo trimestre di gravidanza, con lamniocentesi lo si ottiene dalla 17-18°settimana di gestazione mentre la fetoscopia lepoca del prelievo di DNA è tra la 19-21°settimana. la fetoscopia è la più rischiosa in epoca tardiva di gestazione si ricorre direttamente al prelievo di sangue dal feto.

31 Fattori Precipitanti per le crisi acute A.Precedute da infezioni per il 25% dei casi B.Freddo per vasospasmo riflesso Sintomi: Episodi Acuti Vaso-Occlusivi A. Soggetti sotto i 18 anni B. Crisi dolorose ricorrenti C. Dolori addominali, articolari, alla schiena Lab: A.Anemia B. Conta dei Reticolociti <1% Le crisi acute si risolvono spontaneamente in 7-10 giorni Anemia cellule falciformi (II)

32 Anemia falciforme è causata dalla sostituzione di una singola base nucleotidica nel gene codificante per la catena Beta dellemoglobina La sostituzione causa il rimpiazzo dellaa, glutamato (idrofilico e polare) con la valina (idrofobico e non-polare) Quindi l emoglobina è meno solubile in acqua ed in particolare a pH acido.

33 Cromatografia bidimensionale di (Emoglobina A) normale e mutante (cellule falciformi, Emoglobina S)

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35 Emoglobine principali A A, M, alcune Hb instabili F F SS, D, G, Lepore CC, E, A2, O Arab madre padre figlio neonato figlia 7 anni

36 variabilita del quadro clinico = variabile quantita di HbS

37 VIII. Complications A. Hematuria in Sickle Cell Anemia 1.Most common Sickle Cell Anemia complication B. Priapism in Sickle Cell Anemia C. Cerebrovascular Accident in Sickle Cell Anemia D. Avascular Necrosis of Femoral Head E. Splenic Sequestration and Infarct 1.See Asplenic F. Chronic organ damage 1. Lung 2. Kidney (Chronic Renal Failure) 3.Liver 4. Skin (Chronic skin ulcers) G. Congestive Heart Failure H. Eye complications 1. Proliferative retinopathy 2. Retinal Infarcts 3. Retinal Detachment 4. Vitreous Hemorrhage I. Jaundice (Unconjugated Hyperbilirubinemia) L. Cholelithiasis Anemia cellule falciformi (III)

38 infarti splenici necrosi teste femorali

39 ANEMIE DA AUMENTATA DISTRUZIONE 1) Anemie emolitiche, dovute ad una accelerata distruzione di GR maturi per a) cause intrinseche al globulo stesso (da difetto di membrana o da difetto enzimatico) b) per cause estrinseche, es. anticorpi.

40 aumentata distruzione (emolitica) difetto intrinseco difetto estrinseco AEA agenti fisici o chimici infezioni farmaci ipersplenismo difetti di membrana difetti enzimatici porfirie emoglobinopatie PNH

41 ANEMIE EMOLITICHE PER CAUSE INTRINSECHE AL GLOBULO ROSSO. Anemie emolitiche congenite da alterazioni della membrana del GR. Sferocitosi ereditaria, o ittero emolitico di Minchowski- Chaffard), anemia, ittero e splenomegalia, microsferocitosi, diminuita resistenza osmotica delle emazie, turricefalia, ulcere croniche alle gambe; essa è dovuta alla carenza di spectrina che consente un assetto di membrana tra lipidi e proteine, insieme all'anchirina; Ellissocitosi ereditaria: il qudro clinico è simile a quello della sferocitosi con la differenza che le emazie hanno una forma ellittica, ed il colesterolo si colloca ai due estremi del globulo rosso.

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44 anemia da aumentata distruzione di RBC reticolociti alti/normali

45 aumentata distruzione di RBC nel sangue periferico assenza di eritropoiesi inefficace a livello midollare iperplasia eritroide a livello midollare Anemia emolitica: emolisinormale

46 Midollo normocellulare (rapporto L:E alto) Iperplasia eritroide (rapporto L:E basso)

47 Iperplasia eritroide in anemia emolitica

48 Anemia emolitica: aumentata distruzione a livello periferico dei RBC per: emolisi intravascolare emolisi extravascolare INTRAVASCOLAREEXTRAVASCOLARE striscio periferico schistocitisferociti aptoglobinaassente/bassanormale/lieve riduzione emoglobina urine ++assente emosiderina urine ++assente Coombs direttonegativo positivo LDHaumentataaumentata bilirubina indiretta aumentataaumentata

49 emolisi intravascolare ed extravascolare

50 Sintomi clinici e di laboratorio Clinici –secondari allanemia –Secondari allo stato emolitico (ittero) –splenomegalia Laboratorio –Ridotta sopravvivenza eritrocitaria (Cr 51 ) –Tests di Coombs diretti positivo per Ig e per C3 (forme gravi) – reticolociti, bilirubina indiretta, LDH – aptoglobina – escrezione bilinogeni urinari e fecali –Sferociti, poichilociti, lieve macrocitosi, policromasia –Talora eritroblasti in circolo –Iperplasia eritroide nel midollo osseo

51 ittero cutaneo ittero sclerale

52 emolisi extravascolare - splenomegalia

53 emoglobinuria (emolisi intravascolare) microscopica macroscopica

54 Emosiderinuria: colorazione di sedimento urinario con Blu di Prussia

55 Emosiderinuria: colorazione di sedimento urinario con Blu di Prussia

56 Membrana di eritrocita Spectrina & actina ankirina glicoforina

57 normale membrana dei RBC: ankyrin actin

58 anemia emolitica da difetto intrinseco di membrana

59 milza

60 SFEROCITOSI, EREDITARIA Autosomal dominant (1:5000) ADDOME: Fegato: ittero Tratto biliare: calcoli Milza: splenomegalia HEMATOLOGY : Sferocitosi anemia emolitica Reticolocitosi

61 SFEROCITOSI, EREDITARIA LABORATORIO: Aumentata conta dei reticulociti Iperbilirubinemia Aumentata fragilità osmotica test di Coombs Negativo Elevated MCHC BASI MOLECULARI : - mutazioni nel gene dell ankirina1 - mutazioni nel gene della spectrina beta-1 - mutazioni nel gene della proteina eritrocitica 4.2 gene - mutazioni nel gene della membrana banda 3

62 Classificazione clinica della sferocitosi ereditaria portatore lievemoderata moderata grave Hbs grave Hb normale < 6 reticolociti > 10 > 10 bilirubina > 3 spectrina sferocit. assente lievepresente presente presente fragilita normale normale/ osmotica

63 aumento fragilita osmotica

64 target cellssferocitosi schistociticellule falciformi

65 aumentata distruzione (emolitica) difetto intrinseco difetto estrinseco AEA agenti fisici o chimici infezioni farmaci ipersplenismo difetti di membrana difetti enzimatici porfirie emoglobinopatie PNH

66 anemie emolitiche da deficit enzimatici: anemia emolitiche non-sferocitiche da difetto della G6PD da difetto della PK (97% delle forme non da G6PD) autosomiche recessive eccetto G6PD (X-linked)

67 ANEMIE EMOLITICHE PER CAUSE INTRINSECHE AL GR. Anemie emolitiche enzimopeniche. Dovute ad alterazioni congenite degli enzimi implicati nel metabolismo cellulare glucidico e di sostanze a questo correlate, per cui ne derivano alterazione del GR e scarsa resistenza globulare fino alla lisi; infatti il GR trae energia dal metabolismo glucidico. Esse sono: Deficit G6PDH. Anemia non sferocitica, caratterizzata da crisi emolitiche acute a seguito di episodi di ingestione o inalazione di polline di fave o di composti chimici ossidanti (ac. acetilsalicilico, CAF, trimethoprim, sulfametossipiridina, isoniazide, metildopa, ac. nalidixico, piperazina ecc.). Sintomi: brivido scuotente, vomito, dolori addominali e lombari, ittero e subittero.

68 Il globulo rosso necessita di una fonte di energia per: 1) mantenere il ferro dellHb in forma ridotta (Fe ++ ); 2) mantenere alti livelli di K + e bassi di livelli di Ca ++ intracitoplasmatici 3) mantenere ridotti i gruppi sulfidrilici di Hb, enzimi e membrana 4) mantenere forma biconcava Fonte di energia = glucosio 1) il globulo rosso maturo non ha piu ciclo di Krebs glicolisi anaerobia --> ATP, 2-3DPG, NADH glicolisi ossidativa --> via dei pentoso fosfati --> NADPH

69 Genesi Il deficit di glucosio 6 fosfato deidrogenasi (G6PDH) è una malattia ereditaria X-linked caratterizzata da anemia emolitica acuta a carattere episodico e, in rari casi, anemia cronica. La manifestazione clinica più pericolosa è l'iperbilirubinemia neonatale. Sono note circa 130 mutazioni distribuite lungo tutto il gene costituito da 13 esoni e 12 introni, che codifica per una proteina di 515 aminoacidi. La proteina enzimatica interviene nel metabolismo di pentosofosfati ed ha la funzione di mantenere costante il potenziale riducente dell'eritrocita.

70 DEFICIT G6PD: PATOGENESI ANEMIA La scarsa attività enzimatica riduce la disponibilità di NADPH, indispensabile a glutatione-reduttasi per rigenerare GSH da GSSG. In carenza di GSH, Hb suscettibile a stress ossidativi (farmaci): ossidazione dei gruppi SH di cisteina, distacco di EME e precipitazione di globina corpi di Heinz.

71 glucosio glicolisi anaerobiaglicolisi ossidativa NADPH attivita anti-ossidante glutatione NADH ATP 2-3DPG riduzione metemoglobina modulazione affinita Hb ossigeno metabolismo acido lattico

72 emolisi cronica crisi emolitiche

73 DEFICIT G6PD: PATOGENESI ANEMIA - I corpi di Heinz rendono rigido il GR che resta intrappolato nei capillari splenici ed emolizza. - Alcuni GR perdono corpo di Heinz e parte di membrana e tornano in circolo. - Nei casi più gravi emolisi intravascolare anche extra-splenica. - I GR più giovani hanno > corredo enzimatico e sono più resistenti all emolisi.

74 Lenzima G6PDH catalizza il primo passaggio della via metabolica del ciclo dei pentosi (esosi monofosfati) in cui si produce NADPH (riduce il glutatione e protegge le membrane). Il difetto si manifesta solo per esposizione a fattori scatenanti (ingestione di fave, stress ossidativo come digiuno, infezioni, somministrazione di farmaci ossidanti La variante mediterranea è quella scatenata da ingestione di fave; quella afro-americana da stress ossidativo o farmaci. Alcune mutazioni danno grave anemia emolitica cronica anche in assenza di fattori scatenanti.

75 GLUCOSE-6-PHOSPHATE DEHYDROGENASE; G6PD (I) X-linked (10% world population) High frequency in Africans, Mediterraneans and Asians maschi emozigoti e femmine omozigoti espressione variabile in femmine eterozigoti (inattivazione casuale cromosoma X) protezione nei confronti della malaria Class 1: Deficienza Enzimatica con anemia emolitica cronica nonsferocitica Class 2: Deficienza Enzimatica Severa Class 3: Deficienza Enzimatica da moderata a lieve Class 4: Deficienza Enzimatica molto lieve Class 5: Aumentata attività enzimatica

76 GLUCOSE-6-PHOSPHATE DEHYDROGENASE; G6PD (II) Pelle : Ittero Gastroenterico: Splenomegalia Colelitiasi Colecistiti Eme: Anemia emolitica Congenita nonsferocitica Episodi di anemia emolitica anemia Normocitica anemia Normocromica Favismo anemie emolitiche idotte da farmci Lab : deficienza di Glucosio -6-phosphate dehydrogenase fragilità osmotica Normale

77 Gruppi di sostanzeprodotti e nomi commerciali SULFAMIDICItutti NITROFURANICI nitrofurantoina (Furadantin, Nitrofurin), furaziolidone, furaltadone, nitrofurazone. ANTIMALARICIprimachina, plasmachina, atebrin. ANTIPIRETICI E ANALGESICI Acido acetilsalicilico (Cemirit, Aspro, Aspirina, Kilios, Vivin C), acetofenetidina, acetanilide, fenacetina, aminopirina (Piramidon, Farmidone) antipirina e associazioni tra vari composti (Saridon, Uniplus, Polagin). ANTIBIOTICI E CHEMIOTERAPICI Cloramfenicolo (Chemicetina, Farmicetina), Acido nalidixico (Nalissina, Neg-gram, Urodixin, Urovalidin), P.A.S. e P.A.B. MEDICAMENTI VARI blu di metilene, B.A.L., Vitamina K idrosolubile (Konakion), fenilidrazina, chinidina, trinitrotoluene, probenecid, naftalina (vapori). ALIMENTI fave (è pericoloso anche solo transitare in un campo di fave o nelle sue vicinanze), piselli.

78 DEFICIT DI PK - Autosomico recessivo. - Produzione di isoenzima qualitativamente inefficiente o quantitativamente ridotto. - Il deficit di piruvato-chinasi determina inefficienza della glicolisi anaerobia e carenza di ATP. - Emolisi cronica per ridotta sopravvivenza eritrocitaria.

79 DEFICIT DI PK - Anemia di gravità variabile, normocromica e normocitica. - Esami di laboratorio indicativi di emolisi. - Test di autoemolisi (incubazione per 48 h a 37°C) positivo. - Attività enzimatica ridotta. -TERAPIA: splenectomia nei casi gravi.

80 anemia emolitica da carenza di piruvato kinasi (PK)

81 DEFICIENZA DI PIRUVATO KINASI, PK Skin : Ittero GI : Splenomegaly Cholelithiasis Cholecystitis Heme : Hemolytic anemia Normocytic anemia Normochromic anemia Persistent thrombocytosis Vascular: Carotid artery thromboses Lab: PK-1 deficiency Normal osmotic fragility Inheritance: Autosomal recessive with multiple alleles

82 ANEMIE EMOLITICHE PER CAUSE INTRINSECHE AL GR Emoglobinopatie. Anemia emolitica drepanocitica o a cellule falciformi, trasmessa come carattere autosomico recessivo, caratterizzata da drepanociti (emazie a falce) per la presenza di una Hb anomala (HbS dal 15 al 90% ). Anemia microdrepanocitica o M. di Silvestroni-Bianco, dovuta ad una doppia eterozigosi per il gene HbS e per quello della - talassemia. Le crisi di falcizzazione sono iniziate da infezioni, acidosi, febbre, ipossiemia, per cui si dovrebbe prevenire lepisodio febbrile con paracetamolo. Emoglobinuria parossistica notturna o M. di Marchiafava e Micheli. E dovuta ad una particolare ipersensibilità alla lisi da parte del complemento, caratterizzata da emoglobinemia, emosideruria ed episodi recidivanti di crisi emolitiche acute con brividi, febbre, dolori ed emoglobinuria che iniziano prevalentemente durante il sonno e si accompagnano a complicanze trombotiche.

83 Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria I. Pathophysiology A. Rare intrinsic RBC membrane defect (PIGA) B. Increased RBC sensitivity to complement damage II. Symptoms and signs A. Chronic Anemia B. Abdominal pain C. Retrosternal pain D. Lumbar back pain E. Superficial migratory thrombophlebitis F. Nocturnal Hemoglobinuria III. Complications A. Acute Myelocytic Leukemia (5-10%) B. Thrombotic Complications C. Chronic Anemia D. Aplastic anemia

84 ANEMIE EMOLITICHE PER CAUSE ESTRINSECHE AL G R. 1)da sequestro splenico nelle condizioni di ipersplenismo da malattie mieloproliferative, cirrosi epatica, infiammatorie ecc; 2)da cause immunologiche: anticorpi caldi tipo IgG, anticorpi freddi del tipo IgM, anticorpi freddi dellemoglobinuria parossistica a frigore); isoanticorpi es. incompatibilità materno-fetale; incidenti trasfusionali 3) anticorpi rivolti contro apteni farmaco-correlati, es. penicillina e chinidina, alfa metildopa; 4) anemia emolitica traumatica per difetti macrovascolari, impianto di protesi valvolari, porpora trombocitopenica; 5) anemia da cause tossiche: veleno di ragno, serpenti.

85 aumentata distruzione (emolitica) difetto intrinseco difetto estrinseco AEA agenti fisici o chimici infezioni farmaci ipersplenismo difetti di membrana difetti enzimatici porfirie emoglobinopatie PNH

86 ANEMIE IMMUNOEMOLITICHE DA ISOANTICORPI 1.anemie emolitiche post-trasfusionali 2.anemie emolitiche del neonato da isoimmunizzazione materno.fetale Anemie emolitiche post-trasfusionali provocate dalla distruzione dei GR del donatore o del ricevente. Il primo caso si può verificare in pazienti già trasfusi in passato che hanno sviluppato anticorpi anti Rh; la gravità della reazione dipende dalla quantità di emazie trasfuse e dalla quantità di anticorpi presenti Sintomatologia Subito dopo linizio della trasfusione, il paziente riferisce cefalea, dolori lombari,brividi, palpitazioni, tachicardia, nausea e vomito, la febbre compare successivamente. Compaiono i segni di una anemia ed entro 12 ore si nota ittero; quando la distruzione è massiva il rischio più grave è quello di uno shock irreversibile con insufficienza renale acuta. Secondo caso, raramente, viene trasfuso per errore o per estrema necessità, sangue di gruppo O contente anticorpi anti A e anti B a pazienti di gruppo A o di gruppo B; se la quantità di questi anticorpi è bassa lorganismo del ricevente li distrugge se è alta si verifica lanemia

87 Isoimmunizzazione materno-fetale Segni clinici Anemia, Ittero, Spleno ed epatomegalia e, nei pazienti non trattati, littero nucleare con danno a livello cerebrale e complicanze neurologiche tali da provocare la morte. La gravità: forma lieve forma emolitica grave che si manifesta dopo circa ore con ittero ed anemia fino ad una forma gravissima che può dare morte del feto o del neonato dopo pochi giorni dalla nascita. Diagnosi Prima della nascita ci si basa: 1. sulla presenza di isoanticorpi anti D nel siero della madre 2. sullesame del liquido amniotico in cui si valuta la concentrazione di bilirubina indice di unaumentata distruzione dei GR fetali Dopo la nascita la diagnosi è immunologia e si basa sullincompatibilità materno-fetale e sul test di Coombs che va eseguito sul sangue del cordone ombelicale.

88 Terapia Durante la gravidanza quando i dati di laboratorio indicano la presenza di una forma grave, è utile anticipare il travaglio anche alla 34 ° settimana ma se dovesse sorgere il rischio di morte intrauterina, si farà plasmaferesi della madre (per eliminare gli anticorpi circolanti) e trasfusione intrauterina del feto. Alla nascita in tutti i casi in cui vi siano segni di anemia, è necessario eseguire una trasfusione in modo da eliminare dal circolo del neonato i globuli rossi ricoperti di anticorpi.

89 CLASSIFICAZIONE DELLE ANEMIE EMOLITICHE AUTOIMMUNI (AEA) Anemie emolitiche autoimmuni da anticorpi misti –Idiopatiche –Secondarie (m. linfoproliferative – m. autoimmuni) Anemie emolitiche autoimmuni indotte da farmaci –Farmaci che inducono la produzione di autoanticorpi –Farmaci che agiscono come apteni –Farmaci che agiscono mediante la formazione di immunocomplessi Anemie emolitiche autoimmuni da anticorpi caldi –Idiopatiche –Secondarie (m. linfoproliferative – m. autoimmuni) Anemie emolitiche autoimmuni da anticorpi freddi –Idiopatiche –Secondarie –Acute transitorie (infezioni) –Croniche (m. linfoproliferative)

90 Isoimmunizzazione materno-fetale E la causa più comune di ittero neonatale non fisiologico. Il passaggio di Ig materne attraverso la placenta, provoca la distruzione dei GR del feto qualora questi presentino un antigene di gruppo ereditato dal padre ed estraneo alla madre; la forma più frequente è lincompatibilità verso lRh. La madre è Rh - già immunizzata e il feto Rh+; al momento del parto quando il passaggio di sangue tra madre e feto è massivo, si verifica lanemia fetale. Il rischio di malattia emolitica del neonato è minimo alla I° gravidanza, perché il passaggio di sangue si riduce al momento del parto e perché si formano IgM che non superano la placenta. In caso di una II° gravidanza incompatibile, i primi GR fetali che entrano nel circolo materno, provocano una rapida produzione di anticorpi IgG in grado di attraversare la placenta ed attaccare i GR del neonato.

91 Autoimmune Hemolytic Anemia A. Warm Antibody (Usually IgG) 1. Idiopathic Hemolytic Anemia 2. Lymphoma 3. Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) 4. Systemic Lupus Erythematosus (SLE) 5. Medications a. Methyldopa b. Penicillin c. Quinine d. Quinidine e. Isoniazid f. Sulfonamide B. Cold Antibody 1. Cold Agglutinin Disease (IgM) a. Mycoplasma pneumonia or other infection b. Infectious Mononucleosis c. Lymphoma d. Idiopathic 2. Paroxysmal Cold Hemoglobinuria (IgG) a. Syphilis b. Viral Infection

92 Anemie emolitiche autoimmuni. Rappresentano un gruppo importante di anemie, secondarie alla formazione di autoanticorpi contro determinanti antigenici globulari; gli anticorpi sono "freddi" o "caldi", a seconda della capacità di reagire a freddo o a caldo e di dare lisi.

93 Anemie emolitiche da autoanticorpi Anticorpi "freddi", così definiti perchè la reazione avviene a freddo, a 4°C, forme più rare; caratteristica dell'emoglobinuria parossistica a frigore, cioè da freddo, di Donath e Landsteiner, dovuta ad un'emolisina presente nel siero e fissata sulle emazie che determina crisi emoglobinuriche alle esposizioni al freddo, con dolori ossei e mialgie intense, diarrea, vomito e disturbi vasomotori tipo fenomeno di vasospasmo di Raynaud: test di Rosenbach della mano in acqua ghiacciata stretta da un laccio, che provoca crisi emoglobinurica. Altri anticorpi a freddo si possono avere nella gammapatia monoclonale, nella mononucleosi infettiva, nelle infezioni da Mycoplasma pneumoniae.

94 Anticorpi "caldi", cosi definiti perchè gli anticorpi reagiscono a 37 °C con antigeni proteici e sono IgG, solo di raro IgA ed IgM: ciò accade a seguito di neoplasie del sistema immunitario es. Hodgkin e linfoma di Hodgkin, collagenovasculiti, LES;

95 anemia emolitica indotta da farmaci penicillina quinidina alfa-metil-dopa

96 anemia emolitica indotta da farmaci penicillinaquinidinaalfa-metil-dopa Il farmaco si lega alla membrana del GR e induce la produzione di IgG che agiscono contro il complesso GR-farmaco. Il C non è attivato. Coombs diretto + per IgG e – per C Fagocitosi da parte macrofagi splenici Il farmaco si lega ad una proteina del plasma e induce la produzione di IgM. LIC si fissa alla membrana del GR, attiva il C e causa emolisi. Spesso lIC dopo la attivazione del C si stacca dal GR Coombs diretto + per C e - per IgM Il farmaco induce la produzione di Ac diretti contro antigeni della membrana del GR (Rh). Il C non è attivato Coombs diretto e indiretto + per IG Lisi per sequestro splenico

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98 aumentata distruzione (emolitica) difetto intrinseco difetto estrinseco AEA agenti fisici o chimici infezioni farmaci ipersplenismo difetti di membrana difetti enzimatici porfirie emoglobinopatie PNH

99 Trauma Meccanico A. Valvole cardiache B. Vasculiti C. Ipertensione maligna D. Eclampsia E. Rigetto di trapianto renale ion F. Emangioma gigante G. Scleroderma H. PurporaTrombotica trombocitopenica I. Sindrome emolitica uremica J. Coagulazione intravasale Disseminata (DIC) K. emoglobinuria da Maratona

100 Autoanticorpi Caldi –IgG raramente IgA - Si legano con attività massima a 37° C –Non fissano o fissano poco il Complemento –In soluzione fisiologica non agglutinano le emazie –Di solito sono diretti contro antigeni Rh Freddi –IgM - Si legano tra 0 e 4° C e si staccano a temperature > 32° C –Fissano il Complemento –Agglutinano le emazie in soluzione fisiologica –Sono diretti contro gli antigeni Ii, più raramente H, M, N Bitermici –IgG – Si legano tra 0 e 20° C –Fissano il Complemento e sono litici a 37 – 40° C

101 Laboratorio: le indagini da effettuare per diagnosticare le anemie emolitiche: dosaggio dell'aptoglobina, che sarà ridotta, test di Coombs diretto che ricerca nel siero del paziente gli anticorpi adesi sulle emazie; il dosaggio dellHb libera nel siero l'emosiderinuria. In caso di tests di Coombs si potranno avere risultati così suddivi: REAZIONE anti IgG positiva ed anti C3 negativa= anticorpi contro fattore Rh, alfa metildopa, mai nel LES REAZIONE anti IgG positiva ed anti C3 positiva= anticorpi nel LES contro antigeni glicoproteici REAZIONE anti IgG negativa ed anti C3 positiva= anticorpi freddi, anticorpi IgM.

102 Test di Coombs diretto

103 Test di Coombs indiretto (I)

104 Test di Coombs indiretto (II)

105 Diagnosi di laboratorio delle anemie in genere. emocromocitometrico completo e formula di Arneth Laumento dei neutrofili: malattie da infezioni batteriche da gram positivi, nelle suppurazioni (carie dentarie, tonsilliti ecc.), nelle neoplasie (!!!), nellinfarto del miocardio, nelle ustioni, nelle affezioni del polmone; leucopenia, si può avere nel Kala-azar, tubercolosi, malattie infettive come tifo, paratifo, melitense, influenza, LES, ipersplenismo, radiazioni, shock, ipotiroidismo, iposurrenalismo) Un aumento della componente eosinofila: anemie perniciose, leucemia eosinofila, morbo di HodgKing, dermatopatie, psoriasi, infestazioni da parassiti, allergopatie, gastroenterite eosinofila. reticolocitemia: per valutare la presenza di reticolociti in circolo, espressione di fatti emolitici e di rigenerazione dei globuli rossi dopo un fatto emorragico se l'organismo è in grado di ripristinare la massa circolante degli eritrociti; di norma i reticolociti sono il 2%, ma possono accrescersi se vi è emolisi, per es. (aa. normo-ipo-iperrigenerative); resistenze osmotiche: VN oscillano tra 0,45 e 0,35 aumenta nelle sindromi talassemiche, nelle anemie drepanocitiche. Si riduce: nelle anemie emolitiche acquisite, secondarie ad epatopatie, nelle neoplasie, nellanemia perniciosa.

106 MODIFICAZIONI DELLEMOCROMO IN CORSO DI INFEZIONE (I) INFEZIONI BATTERICHE Significative variazioni del numero, della morfologia e della funzione dei leucociti. INFEZIONI VIRALI Modeste variazioni del numero e della funzione dei neutrofili e dei linfociti

107 MODIFICAZIONI DELLEMOCROMO IN CORSO DI INFEZIONE (II) PATOGENESI DELLA NEUTROPENIA Migrazione dei leucociti circolanti nella sede di infezione non accompagnata da un concomitante flusso di neutrofili dalle riserve midollari Richiesta sproporzionata di neutrofili nella sede di infezione e deplezione delle riserve midollari PATOGENESI DELLA NEUTROFILIA iperplasia della serie mieloblastica e flusso di leucociti midollari nel torrente circolatorio, correlati alla gravità dellinfezione e alla presenza di piogeni

108 MODIFICAZIONI DELLEMOCROMO IN CORSO DI INFEZIONE (III) INFEZIONI BATTERICHE Fase acuta Neutrofilia accompagnata o meno da un aumento delle forme immature (a banda, metamielociti, più raramente mielociti e promielociti) ed eosinofilia Risoluzione Riduzione della neutrofilia ed incremento nel numero dei monociti seguita da una linfocitosi relativa o assoluta e ricomparsa degli eosinofili Guarigione Ritorno nella norma del numero dei linfociti

109 MODIFICAZIONI DELLEMOCROMO IN CORSO DI INFEZIONE (IV) INFEZIONI VIRALI Fase acuta Precoce neutropenia accompagnata da linfopenia, seguita da linfocitosi assoluta e persistente; modesto aumento del numero dei monociti e modesta eosinopenia Occasionale riscontro di neutrofilia iniziale con presenza di forme immature circolanti. Risoluzione Ritorno graduale nella norma

110 MODIFICAZIONI DELLEMOCROMO IN CORSO DI MALATTIE INFETTIVE Hb, Ht,reticolociti = 0 o, sferociti ANEMIA EMOLITICA AUTOIMMUNE EMOGRAMMA PATOGENESI IN CORSO DI Ab contro Ag dei microrganismi infettanti o contro neo-ag provocati dallinfezione e cross-reagenti con Ag I o i dei GR Rosolia Morbillo Epatite A, B Influenza Mononucleosi Inf. mycoplasma Citomegalovirus Adenovirus Herpes simplex Herpes zoster Sifilide congenita Tubercolosi

111 MODIFICAZIONI DELLEMOCROMO IN CORSO DI MALATTIE INFETTIVE Hb (3-4 g/dL),reticolociti = 0 o, sferociti, normoblasti, eritrofagocitosi EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA NOTTURNA EMOGRAMMA PATOGENESI IN CORSO DI IgG (emolisina bifasica di Donath-Landstein) anti Ag eritrocitari del sistema P Morbillo Parotite Varicella Influenza Mononucleosi Infezioni virali respiratorie

112 MODIFICAZIONI DELLEMOCROMO IN CORSO DI MALATTIE INFETTIVE Hb 3-9 g/dL,reticolociti ERITROBLASTOPENIA TRANSITORIA EMOGRAMMA PATOGENESI IN CORSO DI Blocco maturativo delleritropoiesi Infezioni virali respiratorie Infezioni virali gastrointestinali

113 MODIFICAZIONI DELLEMOCROMO IN CORSO DI MALATTIE INFETTIVE MONONUCLEOSI INFETTIVA Entro due settimane dallesordio Anemia emolitica autoimmune (0,4-3% dei casi) GB: /mmc (talora fino a /mmc) linfocitosi assoluta o relativa con 20% di forme atipiche (T- linfociti), persistente per 4-12 settimane Nella seconda – terza settimana dallesordio Neutropenia autoimmune in genere transitoria Presenza di granulazioni tossiche (corpi di Dhole) Modesta piastrinopenia transitoria (nel 50% dei casi) possibile marcata piastrinopenia autoimmune

114 MODIFICAZIONI DELLEMOCROMO IN CORSO DI MALATTIE INFETTIVE ESANTEMA CRITICO O VI MALATTIA Nelle prime ore GB: /mmc Neutrofilia assoluta Nella seconda – terza giornata Leucopenia Neutropenia Linfocitosi relativa Rara piastrinopenia Ritorno nella norma entro 1 settimana

115 MODIFICAZIONI DELLEMOCROMO IN CORSO DI MALATTIE INFETTIVE VARICELLA GB nella norma o aumentati Piastrinopenia transitoria, talora persistente secondaria alla presenza di Ab anti-piastrine PAROTITE GB nella norma o ridotti con linfocitosi relativa Presenza di plasmacellule circolanti Raramente presenza di reazione linfocitaria leucemoide Piastrinopenia (rara) in assenza di Ab anti-piastrine Meningite / orchite / pancreatite GB aumentati con neutrofilia

116 MODIFICAZIONI DELLEMOCROMO IN CORSO DI MALATTIE INFETTIVE MORBILLO Leucopenia con linfocitosi Leucocitosi con neutrofilia complicanza broncopolmonare raramente Anemia emolitica autoimmune Piastrinopenia

117 MODIFICAZIONI DELLEMOCROMO IN CORSO DI MALATTIE INFETTIVE BRUCELLOSI (Gram -) Anemia normocromica, normocitica Gb nella norma Linfocitosi relativa Occasionalmente può riscontrarsi Leucopenia con linfocitosi relativa Leucocitosi con neutrofilia Pancitopenia secondaria ad ipersplenismo

118 MODIFICAZIONI DELLEMOCROMO IN CORSO DI MALATTIE INFETTIVE PERTOSSE (Gram -) Fase catarrale (prima - seconda settimana) GB nella norma o lievemente aumentati Fase accessuale (seconda – sesta settimana) GB: 5–15.000/mmc (23%), /mmc (36%), >40.000/mmc (41%) Linfocitosi assoluta (70%) Eosinofili talora aumentati In caso di GB>50.000/mmc (talora con neutrofilia) complicanza broncopolmonare Nei pazienti di età < 6 mesi GB nella norma nella maggioranza dei casi

119 MODIFICAZIONI DELLEMOCROMO IN CORSO DI MALATTIE INFETTIVE ROSOLIA Congenita Anemia emolitica persistente (nel 15-30% dei casi) GB nella norma o auementati o ridotti Presenza di linfociti atipici circolanti Piastrinopenia in genere transitoria (40-80% dei casi) Acquisita Anemia emolitica autoimmune (rara) GB nella norma o ridotti Linfocitosi con presenza di linfociti atipici e plasmacellule circolanti Piastrinopenia transitoria, talora severa (1/3000 casi)

120 MODIFICAZIONI DELLEMOCROMO IN CORSO DI MALATTIE INFETTIVE CITOMEGALOVIRUS Forma congenita Severa anemia emolitica nei primi giorni di vita o nelle prime 3-6 settimane (Hb 5 g/dl) GB /mmc Talora neutofili immaturi in circolo Piastrinopenia (50% dei casi) Forma acquisita Leucocitosi con linfocitosi assoluta (presenza di linfociti atipici) Piastrinopenia (29% dei casi)

121 MODIFICAZIONI DELLEMOCROMO IN CORSO DI MALATTIE INFETTIVE TUBERCOLOSI anemia moderata ( raramente anemia emolitica autoimmune) GB nella norma Meno frequentemente leucopenia con modesta neutrofilia, monocitosi ed eosinofilia Nella TBC miliare e meningea neutrofilia Piastrinopenia secondaria ad interessamento midollare o a CID o ad ipersplenismo

122 MODIFICAZIONI DELLEMOCROMO IN CORSO DI MALATTIE INFETTIVE FEBBRE TIFOIDE (Gram -) Anemia normocromica, normocitica secondaria a sanguinamento intestinale e ad inibizione tossica midollare GB nella norma con neutrofilia relativa, non infrequente leucopenia piastrinopenia Nei pazienti di età < 1 anno GB: /mmc Neutrofilia assoluta Eosinofili assenti

123 MODIFICAZIONI DELLEMOCROMO IN CORSO DI MALATTIE INFETTIVE INFEZIONI DA HAEMOPHILUS INFLUENTIAE (Gram -) Polmonite GB > /mmc – neutrofilia, forme a banda Meningite – altre gravi infezioni Forme a banda: 5.000/mmc e/o neutrofili: /mmc Sepsi GB > /mmc Epiglottite GB: /mmc

124 MODIFICAZIONI DELLEMOCROMO IN CORSO DI MALATTIE INFETTIVE INFEZIONI DA MENINGOCOCCO (Gram -) Lieve anemia GB > /mmc Neutrofilia GB nella norma o ridotti = cattiva prognosi Piastrinopenia secondaria a endotossine batteriche o a CID

125 MODIFICAZIONI DELLEMOCROMO IN CORSO DI MALATTIE INFETTIVE INFEZIONI DA STAFILOCOCCO AUREO (Gram +) Anemia moderata normocromica GB: /mmc Neutrofilia assoluta (80-95%), presenza di granulazioni tossiche, vacuoli e corpi di Dohle allinterno dei neutrofili Linfocitopenia relativa Piastrinopenia (60% dei casi) durante la prima settimana, seguita da rebound piastrinico

126 MODIFICAZIONI DELLEMOCROMO IN CORSO DI MALATTIE INFETTIVE STREPTOCOCCO EMOLITICO GRUPPO A (Gram +) Tonsilliti – faringiti – scarlattina – infezioni prime vie aeree Anemia (in corso di setticemia/broncopolmonite) GB: /mmc Neutrofilia assoluta (forme a banda aumentate) Eosinofili aumentati Piastrinopenia (in corso di setticemia/broncopolmonite) GB< /mmc + tampone faringeo positivo = portatore Nelle infezioni cutanee (impetigine piodermite, erisepela) non si osservano in genere alterazioni del numero dei leucociti

127 MODIFICAZIONI DELLEMOCROMO IN CORSO DI MALATTIE INFETTIVE INFEZIONI DA DIPLOCOCCO PNEUMONIAE (Gram +) Polmonite GB: /mmc Neutrofilia assoluta GB < 5.000/mmc = cattiva prognosi Sepsi Anemia lieve GB > /mmc

128 MODIFICAZIONI DELLEMOCROMO IN CORSO DI …. COAGULAZIONE INTRAVASCOLARE DISSEMINATA Piastrinopenia (< /mmc) Anomalie della funzionalità piastrinica Schistociti del sangue periferico (50% dei casi) SINDROME UREMICO-EMOLITICO Anemia emolitica microangiopatica di grado lieve grave; reticolociti = aumentati Alterazioni della forma delle emazie (schistociti, a forma di berretto frigio, di elmo) GB: /mmc Piastrinopenia nell86% dei casi (31% PLT < /mmc)

129 MODIFICAZIONI DELLEMOCROMO IN CORSO DI … MALATTIA REUMATICA Anemia di grado lieve – moderato, normocromica, normocitica GB normali o aumentati (15.000/mmc) Neutrofilia Piastrinopenia (raramente < /mmc) Anemia presente nel 62% dei casi di grado lieve, normocromica, normocitica; reticolociti = normali Anemia emolitica autoimmune, talvolta severa (<7 g/dl); test di Coombs + GB ridotti nel 43% dei casi (raramente < 2.000/mmc) Piastrinopenia o piastrinosi (20% dei casi) con alterazioni della funzionalità paistrinica LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO

130 MODIFICAZIONI DELLEMOCROMO IN CORSO DI … ARTRITE REUMATOIDE Anemia presente nel 50% dei casi, infrequente nella fase inattiva; di grado lieve, normocromica normocitica o ipocromica normocitica (raramente microcitica): reticolociti ridotti GB: /mmc ( /mmc) con precursori mieloidi in circolo nella AR sistemica GB nella norma nella forma di AR pauciarticolare Eosinofili pari > 5% nel 55% dei casi di ARG Basofili aumentati, linfociti plasmocitoidi PLT > /mmc (talora PTI)

131 Diagnosi di laboratorio delle anemie in genere. VES : (velocità di eritrosedimentazione, = la velocità con la quale le emazie sedimentano, espressione del contenuto di diversi componenti del plasma:alfa e beta globuline, fibrinogeno e parte corpuscolata. Lindice di Katz è uguale ad un rapporto tra a+b/2 suddiviso ancora per 2, dove a= valore in mm di sedimentazione alla 1° ora e b= valore in mm di sedimentazione alla 2° ora; il tutto è espressione della capacità delle componenenti del sangue (falso colloide) a stare in sospensione. La VES aumenta: nelle anemie, nelle infezioni, nelle leucosi acute, nelle epatopatie per ipoalbuminemia, nei tumori (!!!), dopo interventi chirurgici, durante la febbre, ; la VES si riduce: nelle poliglobulie (infatti il sangue sedimenta male per pletore di g.r.!), nel morbo di Vaquez, nelle epatopatie, nelle iperalbuminemie bilirubina indiretta: espressione se aumentata di emolisi in quanto è prodotta dal catabolismo della bilirubina.

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146 Clin Med Card –FI ANEMIE: FLOW CHART (in base a MCV) Accertata la presenza di anemia (riduzione Hb) valuta MCV: - MCV < Anemie microcitiche - Bilancio Fe++ (Sideremia, Transferrina, Ferritina) Ridottonormale Anemia sideropenica Elettroforesi Hb Normale patologico Alfa-talassemie Anemie Anemie sideroblastiche talassemiche - MCV > Anemie non microcitiche - MCV > MCV Anemie megaloblastiche Anemie normo-macrocitiche Dosaggio dei folati e B 12 Conta reticolociti Anemia perniciosa e perniciosiformi (deficit folati e B 12 ) Risposta adeguata Risposta inadeguata Eritropoiesi inefficace Anemia emorragica Anemia emolitica (Test Coombs) sindromi mielo displastiche Anemie aplastiche

147 Clin Med Card –FI Cause di errore - Prelievo di sangue non corretto - Insufficiente mescolanza dei campioni - Inconvenienti tecnici - Mancanza di controlli di qualita

148 Clin Med Card –FI Fattori di disturbo Conteggio leucociti: - soluzioni sporche - forme immature nucleate della serie rossa Conteggio eritrociti: - soluzioni sporche - agglutinine a freddo - leucocitosi - piastrine giganti

149 Clin Med Card –FI Fattori di disturbo Conteggio piastrine: - soluzioni sporche - campioni di sangue coagulato (tecnica di prelievo non adeguata) - contaminazione batterica - aggregazione spontanea

150 Clin Med Card –FI Spurious erythrocyte indices* Effects Causes HbRBCHctMCVMCHMCHC Cold agglutinins-LLHHH LipemiaH---HH Key: HB= hemoglobin concentration; RBC= erythrocyte count; Hct= hematocrit; MCV= mean corpuscular volume; MCH= mean corpuscular hemoglobin; MCHC= mean corpuscular hemoglobin concentration; - = not affected; H= spuriously high; L= spuriously low. Pattern of spurious results typical for Coulter counters and some other automated instruments. The usual clue that results are spurious is an impossibly high MCHC, often much > 36 gm/dl. Thus, the MCHC has value in quality control in the laboratory

151 Perche gli analizzatori automatici? - Migliore qualita dei risultati No errori di misura No errori nella preparazione dei campioni - Risparmio nei costi globali di lavorazione - Riproducibilita dei dati


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