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The MoAb in the pipeline Valentina Spaziani Corso di Immunologia molecolare.

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1 The MoAb in the pipeline Valentina Spaziani Corso di Immunologia molecolare

2 SOMMARIO I Parte :Dalla ricerca ai trial clinici. II Parte :MoAb in fase iniziale di sperimentazione

3 Dalla ricerca ai trial clinici Per trasformare una sostanza farmacologicamente attiva in una scatoletta di pillole o di fiale, sono necessari circa 350 milioni di dollari!!! Si comincia con le ricerche di base in «librerie chimiche», che utilizzano la bioingegneria e le conoscenze sul genoma delluomo e dei microrganismi contenenti migliaia di molecole Solo quando la nuova molecola si dimostra efficace e senza effetti collaterali, si può passare agli esperimenti sugli uomini. Cominciano così i trial clinici. Spesso, soprattutto quando i farmaci in commercio non hanno più effetto, i pazienti con gravi patologie fanno di tutto per entrare in questi studi Bioingegneria:

4 Indagini Farmacologiche Determinazione delle caratteristiche farmacologiche delle molecole : Indagini pre-cliniche Indagini cliniche Studi pre-clinici: Determinano le caratteristiche farmacologiche delle molecole, mediante studi in vivo ed in vitro. Vengono condotte Indagini di: Farmacocinetica, Farmacodinamica, Tossicologia. Attivita teratogena mediante studi di tossicita fetale in animali gravidi valutando le anomalie, il peso e il numero di feti nati morti; Mutagenesi in vitro su microrganismi (es.Salmonella Typhimurium) Cancerogenesi Stabilita chimica delle molecole Formulazione del dosaggio ottimale per iniziare a sperimentare sulluomo. Gli studi pre – clinici durano in media dai 2 ai 5 anni ed al termine di essi meno del 50% delle molecole provate passa alla sperimentazione sulluomo Studi clinici: sono suddivisi in 4 fasi principali finalizzate a dimostrare : Efficacia & Tollerabilita Le prime tre fasi vanno dalla somministrazione alluomo sino allimmissione in commercio del farmaco

5 Studi clinici: Fase I Studi aventi scopi conoscitivi e non terapeutici Condotta su volontari sani, usualmente in numero inferiore a 100 Studio di tollerabilita della farmacocinetica, del metabolismo e della farmacodinamica. Si somministrano inizialmente frazioni delle dosi usate sugli animali via via aumentando fino a determinare la dose massima tollerabile nelluomo Consentono di stabilire anologie e differenze con dati ottenuti negli studi pre-clinici, fornendo elementi predittivi sullattivita terapeutica e sulla posologia da impiegare nelluomo. Dura circa 1-2 anni ed il 50% delle molecole non lo supera. Se il Ministero della Sanita da il via libera alla fase II, la sperimentazione passa da pilota ad allargata

6 Studi Clinici: Fase II La molecola viene somministrata per la prima volta ai pazienti per i quali era stata formulata. Vengono coinvolti circa pazienti volontari con lo scopo di delineare il profilo farmacodinamico(dose-effetto). I criteri di ammissione sono molto restrittivi allo scopo di costituire campioni di soggetti il piu possibile omogenei per dare una minore variabilita nella risposta. Gli studi in fase II si suddividono in: Fase II a ( studi orientativi, aperti, in pazienti selezionati in modo accurato per la malattia in cui il nuovo farmaco e elettivamente indicato, finalizzati allidentificazione del range delle dosi attive e della posologia ottimale tollerabile) Fase II b (studi controllati in doppio cieco, finalizzati alla conferma, in condizioni sperimentali corrette, delle dosi terapeutiche, della posologia ottimale e della tollerabilita Al termine della sperimentazione di fase II solo 2-3 molecole restano come candidate alla sperimentazione su vasta scala. E di essi si analizzano parametri di tipo tecnico- economico (potenzialita del mercato e la producibilita) É in questa fase che cè il rischio di stop alla commercializzazione di quei farmaci con elevato potenziale curativo ma che servono ad un numero ristretto di pazienti ( farmaci orfani)

7 Studi Clinici: Fase III La fase III ha come scopo la verifica su larga scala dei dati emersi in Fase II per unaccurata determinazionedella efficacia terapeutica e della tollerabilità La molecola viene messa a confronto con il placebo ed altri farmaci di riconosciuta efficacia al fine di dimostrare il vantaggio terapeutico. Si saggiano schemi posologici per la commercializzazione, interazioni con altri farmaci Ricerche condotte in ambito universitario ed ospedaliero Si ricorre a metodi in doppio cieco con utilizzo di placebo. La durata della fase III è di 3- 4 anni. Se il farmaco supera questa fase si chiede lautorizzazione allimmissione al commercio (AIC)

8 Fase IV Include gli studi sperimentali e osservazionali post –marketing Avviene la farmacovigilanza con la segnalazione di reazioni impreviste È quindi importante continuare la sorveglianza delle reazioni avverse dopo lautorizzazione dellimpiego clinico.

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10 Epratuzumab (hLL2) E una IgG1 monoclonale umanizzato anti CD22 Il CD22 proteina transmembrana è espressa dall85% delle neoplasie a cellule B. Essendo presente esclusivamente sui linfociti B maturi, questo antigene rappresenta un buon candidato per un utilizzo per limmunoterapia. E attualmente in fase di sperimentazione clinica per trattamenti di patologie quali: Linfomi non Hodking (NHL); Malattie autoimmuni : -Lupus -Sindrome di Sjrogher

11 *http://www.immunomedics.com/5clinical/clinical_pipeline.html EPRATUZUMAB

12 CD22 Silo-glicoproteina a singola catena MW di kDa Ig-like Possiede 7 domini di struttura immunoglobulinica (Ig-like) V Il dominio N-terminale è Ig del tipo V C2 Altri 6 domini Ig del tipo C2. Il dominio citoplasmatico include 6 tirosine che sono possibili bersagli di fosforilazione. ITAM Regioni della coda intra-citoplasmatica presentano omologia con i ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motifs) ITIM e altri con ITIM (Immunoreceptor Tyrosine- based Inhibition Motifs ) ITAM ITIM - like V-set dominio legante lacido sialico CITOSOL C- set dominio immunoglobulinico Dominio legante GRB2 CD22 or Siglec-2 EPRATUZUMAB Struttura [1]

13 BCR(B-Cell Receptor) Il CD22 appartiene alla classe di recettori di membrana che modulano lattivazione di BCR (B cell receptor) e ne è costitutivamente associato EPRATUZUMAB

14 Monroe Nature Reviews Immunology 6, 283–294 (April 2006) | doi: /nri1808 EPRATUZUMAB CD22 regolatore a feedback negativo anti apoptotico perché blocca la fosforilazione di BCR Lattivazione di BCR scatena segnali di fosforilazione a cascata che evolve nella via di MAPK e di AKT Fosfatasi di traslocazione SopravvivenzaProliferazione Apoptosi

15 Epratuzumab si lega al CD22 nel dominio extracellulare con alta affinità causando una rapida internalizzazione di hLL2/CD22 allinterno della cellula Allinterno della cellula induce fosforilazione delle code del CD22 La fosforilazione delle tirosine site sulla coda dell CD22 induce legame crociati con BCR tramite ls fosfatasi di traslocazione SHP-1 Che porta ad un feedback positivo con segnale apoptotico attivo Poichè la caratteristica di CD22 è la capacità di traslocare rapidamente dal citoplasma alla superficie cellulare, dopo legame con l anticorpo e successiva internalizzazione si ha una riduzione del numero di siti di legame CD22 sulla superficie della cellula EPRATUZUMAB References [ 3 ]

16 È possibile osservare linternalizzazione del recettore Epratuzumab/CD22 tramite lanticorpo FITC e un microscopio confocale FITC-Epratuzumab permette losservazione delle vescicole endocitotiche WT Reference [ 3 ] Epratuzumab

17 EPRATUZUMAB PatologiaFase sperimentazione Specie trattata e sito di prelievo Dose trattamento Risultato NHL Fine fase II Fase II Epratuzumab + Rituximab N: 40 pazienti volontari pazienti volontari mg/m quadro 360 mg/m quadro di epratuzumab e 375 mg/m quadro di rituximab a settimana per 4 settimane Completa regressione per alcuni Riscontro dopo diversi anni per altri 60% Lupus Inizio fase III Sindrome di sjrogher Fine fase II Reference [ 2 ] ?

18 NHL I pazienti trattati rispondono maggiormente a dosi di epratuzumab nel range da 360 a 480 mg/m 2. EPRATUZUMAB Reference [2, 4 ] La citotossicità cellulare è maggiore in combinazione di epratuzumab + rituximab

19 In Conclusione Epratuzumab originato dalla Immunomedics inc è un IgG1 totalmente umanizzato diretto contro CD22 Sembra possedere un ruolo, nellapoptosi e nellarresto della crescita cellulare. Il motivo della non sicurezza di questi ruoli sta nella proprietà di CD22 di avere molte interazioni con molteplici ligandi. È attualmente ancora in fase di studio. EPRATUZUMAB Reference [ 3 ]

20 Zanolimumab (HuMax-CD4) E un anticorpo monoclonale di tipo IgG1 diretto contro il CD4 + che è espresso nei linfociti e in misura minore nei macrofagi. HuMax-CD4 compete con linterazione tra il recettore CD4 e la molecola MHC di classe 2 e qualche volta interagisce con lattivazione delle cellule T Dati recenti dimostrano la morte delle celule attraverso la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC). Zanolilumab non induce citotossicità dipendente dal complemento (CDC) in vitro. V iene impiegato come farmaco immunosoppressivo nel trattamento di: Psoriasi Artrite reumatoide (RA) Cutaneous T-cell lymphoma (CTCL): -mycosis fungoides (MF). -Sezary sindrome (SS) Noncutaneous T-cell lymphoma (NCTCL).

21 CD4 ZANOLIMUMAB ProteinaSuperfamigliaEspressa suLigando cellula bersaglio funzione CD4IgCellule T-helperMHC classe IIAdesione cellule APC Segnala a cellule T molecola transmembrana glicoproteica di 55 KDa; 4 domini extracellulari di tipo Ig-like. coda terminale citoplasmatica trascrizione di IL-2, proliferazione, differenziazione aumento dei segnali di trasduzione dei recettori delle cellule T (attivazione di Zap70 Aumenta lattivazione antigene mediata delle cellule MAPKAKT From Alberts

22 TCR (T Cell Receptor) From Lapentas slides Eterodimero formato da ponte di-solfuro che tiene unite le catene alfa e beta che riconoscono i complessi MHC-Peptide I complessi TCR ed i corecettori vengono aggregati dal riconoscimento dellantigene Fosforilano i residui di tirosina dei domini ITAM Attivazione delle chinasi ZAP-70 Stimolazione di vie di trasduzione (NFAT, NfkB e AP-1) che culminano nella modificazione dellespressione genica nei linfociti T. ZANOLIMUMAB

23 From Lapentas slides

24 Zanolilumab si lega al CD4 e media il suo effetto attraverso 5 meccanismi potenziali tutti i quali hanno effetto di sotto regolazione dellattivazione delle cellule T entrambi con deplezione o inibizione della loro attivazione: 1° una effettiva citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC) che media la deplezione del CD4+ delle cellule T ( in particolare le cellule CD45RO+ della memoria ) 2° un ingombro sterico della interazione tra il complesso CD4/TCR sulle cellule T e della molecola MHC di classe 2, sulle cellule presentanti lantigene (APC) 3° Dis-accoppiamento del meccanismo recettoriale delle cellule T da un segnale co- stimolatorio obbligatorio del CD4 prodotto dal sequestro del p56 lck (pk) 4° Segnale inibitorio diretto mediato attraverso DOK-1 e SHIP-1 che inibiscono lattivazione di AKT/PKB 5° Modulazione di CD4. ZANOLIMUMAB References [5]

25 Il bersaglio dellanticorpo monoclonale anti CD4 delle cellule T viene utilizzato a scopo terapeutico in pazienti affetti da malattie indotte da un inappropriata attivazione del CD4 o in cellule T CD4+ maligne. Zanolimumab (human CD4,Merck Serono,Geneva,Switzerland ) originato dalla Medarex Inc ZANOLIMUMAB

26 PatologiaFase sperimentazione Specie trattata e sito di prelievo Dose trattamentorisultato PsoriasiFase IIaTopi transgeniciiniezione 20mg/Kg al day1 e 10 mg/kg al giorno 8 e 15 e 10 mg/kh ogni due giorni dopo il 15° riduzione del numero di cellule infiammatorie mononucleate (Fig1) riduzione del numero di cellule aventi CD4+. (Fig. 2) Artrite Reumatoide n.p. CTCL* :mycosis fungoides (MF). Fase II aPazienti volontari n=38 17 weeks infusione iniziale da 280 a 560mg 81 weeks infusione di 280 a 980 mg Deplezione inadeguata 56% CTCL* :Sezary Sindrome (SS) Fase II aPazienti volontari n=9 4 pazienti con 280 mg 5 pazienti con 980 mg 22% Noncutaneous T-cell Lymphoma (NCTCL). faseII 2007 N:21 pazienti volontari 980 mg ogni sett. per 12 sett. 24% ( 5 su 21) Reference [ 5, 6, 7 ] * cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) Zanolimumab Zanolimumab

27 Psoriasi Fig 2 Fig. 1 References [5] Zanolimumab (E/E) (Ki-67)

28 Reference [ 7 ] 15 % grado di risposta 15 % grado di risposta 50% 50% 75 % 75 % MF 25% grado di risposta 25% grado di risposta 20 % 20 % ss CTCL

29 In Conclusione Nel mese di aprile 2005, e Genmab United States Food and Drug Administration (FDA) ha raggiunto un accordo in merito alla concezione del suo studio pivotal protocollo per HuMax CD4 - per il trattamento di CTCL sotto il processo di valutazione protocollo speciale (ZPS). Nel marzo del 2004, ha annunciato che Genmab HuMax - CD4 era stato designato un Fast Track prodotto dalla US Food and Drug Administration (FDA). Questa denominazione comprende i pazienti con CTCL per i quali non esiste una terapia disponibile, e hanno fallito almeno due regimi di trattamento sistemico. HuMax CD4 - per il trattamento di MF è stato concesso lo status Orphan Drug negli Stati Uniti e in Europa. HuMax - CD4 è in fase di sviluppo sotto una collaborazione con Serono. Zanulimumab w ww.genmab.com

30 Ustekinumab (CNTO 1275) Ustekinumab è un anticorpo monoclonale, che ha come target la subunita p40 dell interleuchina12( IL-12 ) e dellinterleuchina 23 ( IL-23 ).. Ustekinumab CNT1275 è stato sviluppato da Medarexs Ultimab® tecnology, Per il potenziale trattamento di malattie di origine infiammatoria come Psoriasi Artrite psoriasica Sclerosi Multipla (MS) Sindromi di Crohn (CD).

31 IL-12 IL-12 è una citochina prodotta da macrofagi attivati e cellule dendritiche Il suo recettore è presente su linfociti T ; Modula l attivazione dei linfociti T-helper; Producono IL-2 e TNF-alfa IL-12 From Fioritos slides Ustekinumab Ustekinumab citochine svolgono un importante ruolo nel sistema immunitario, e sono coinvolte nelle malattie infiammatorie mediate dal sistema immunitario

32 PatologiaFase sperimentazione Specie trattata e sito di prelievo Dose trattamentorisultato Psoriasi a placche (moderata grave) Fase III Studio phoenix 2 (january 2006) N=1230 Pazienti volontari Doppio cieco random placebo e ustekinumab dose da 45 mg o 90 mg alle sett. 0 e 4 ed in seguito ogni 12 sett 67% pazienti con dose 45 mg 76% pazienti trattati con dose 90 mg Ottima clearence renale Sclerosi multipla (MS) Fase II (July 2004) Solo pochi pazienti Malattia di Crohn (CD) Fase II (may 2005) np Artrite psoriatricaPhase II (Dec 2005) *Dati Xagena_2007 Ustekinumab

33 In conclusione Ustekinumab è un anticorpo monoclonale, che ha come target linterleuchina 12 ( IL-12 ) e linterleuchina 23 ( IL-23 ), citochine che svolgono un importante ruolo nel sistema immunitario, e che sono coinvolte anche nelle malattie infiammatorie mediate dal sistema immunitario. E stato anche osservato che il trattamento con Ustekinumab migliora la qualità di vita dopo 4 settimane nei pazienti trattati con i 2 dosaggi di Ustekinumab. Alla quarta settimana, si ha un netto miglioramento come riportato dellindice DLQI ( Dermatology Life Quality Index ) Ustekinumab

34 Golimumab (CNTO 148), Golinumab (CNTO148)è un anticorpo monoclonale umanizzato che ha come bersaglio il Fattore di necrosi tumorale (TNFα) Il TNF-alpha è una citochina prodotta dal sistema immunitario innato, come i macrofagi, in risposta alle infezioni o a danno tissutale. Questa citochina pro-infiammatoria si lega a recettori di superficie e attivaNFK-kB proteine latenti che attivano la trascrizione di geni che si trovano al centro di molte risposte infiammatorie Possiede un ruolo critico nella patogenesi dellartrite reumatoide

35 TNF-Alfa citochina prodotta dai macrofagi, linfociti Th1, cellule NK… l IFN- ɣ (prodotto dai linfociti Th1) ne stimola la produzione da parte dei macrofagi induce le cellule endoteliali ad esprimere molecole di adesione per favorire la diapedesi di cellule immunitarie (soprattutto neutrofili, che rilasciano ROS ed enzimi proteolitici dannosi per i tessuti) E responsabile di infiammazione e danno tissutale TNF α TNFα -citochina prodotta dai macrofagi, linfociti Th1, cellule NK From Fioritos slides

36 IκB chinasi (IKK) Reclutamento ed attivazione di IKKK Fosforilazione ed attivazione di IKK da parte di IKKK attivata Fosforilazione di IκB Migrazione di NF-kB nel nucleo Trimero di TNF-α Recettore del TNF-α RIP TRADD TRAF2 IKKK inattiva IKKK attiva ۱ŷ۱ŷ ŷ αβ ۱ŷ۱ŷ ŷ αβ p IKK-β attivata IκBIκB NF-κB PP DNA Coattivatore Segnale di localizzazione nucleare Ubiquitinazione e degradazione di IkB nei proteasomi Trascrizione geni bersaglio

37 Artrite Reumatoide Lartrite reumatoide è una malattia infiammatoria cronica debilitante che provoca dolore, tumefazione, rigidità e danno funzionale alle articolazioni. I segni e sintomi dellartrite reumatoide comprendono: infiammazione articolare, edema, difficoltà di movimento e dolore. Le articolazioni colpite con maggiore frequenza sono quelle delle mani e dei piedi

38 Lartrite reumatoide colpisce più di 9,7 milioni di persone in tutto il mondo; secondo lOrganizzazione mondiale della Sanità (OMS), nella prossima decade lartrite reumatoide andrà incontro in Europa a un aumento dellincidenza legata allinvecchiamento della popolazione Farmaco in uso Metatrexate PatologiaFase sperimentazione Specie trattata e sito di prelievo Dose trattamento Risultato Artrite ReumatoideFase IIn. 172 pazienti volontari Random, in doppio cieco dalla 20° settimana fino alla 48° o gni 4 settimane dose da 50 a 100 mg 20 % (3 su 5) Uso combinato Golimumab e metatrexate * dati American College of Rheumatology Fino al 50 %

39 In conclusione Il nuovo anti-TNF alfa ha migliorato in maniera stabile segni e sintomi dellartrite reumatoide da moderata a grave; al controllo dopo un anno, un terzo dei pazienti era in stato di remissione clinica. I dati a un anno dimostrano che circa il 75 % dei pazienti con artrite reumatoide da moderata a grave trattati con golimumab (CNTO 148) e metotrexate hanno raggiunto e mantenuto un miglioramento almeno pari al 20 % nella sintomatologia artritica Lo stesso studio ha inoltre dimostrato che in media più di un terzo di questi pazienti, valutati con il Disease Activity Score 28, raggiungeva a un anno la remissione della malattia Golimumab è un anticorpo monoclonale anti TNF-alfa totalmente umano che si lega e neutralizza sia il TNF-alfa solubile sia quello di membrana. Sviluppato da Centocor e Schering-Plough, golimumab è somministrabile sia per iniezione sottocutanea sia per infusione endovenosa una iniezione al mese ed una ogni 12 giorni di circa 30 minuti ognuna.

40 Tremelimumab (CP-675,206) Anticorpo monoclonaledi tipo IgG2, umanizzato specifico per la citotossicità dei linfociti T associati allantigene (CTLA-4 linfociti T associati allantigene 4 ) Viene impiegato in clinica per pazienti che presentano: Melanoma localizzato Melanoma con metastasi con buoni risultati.

41 CTL-4 CTLA-4 (citotossicità associata all antigene 4) è una proteina di superficie che agisce inibendo la segnalazione intracellulare dopo lattivazione della cellula T.Si lega a proteina B7 sulla superficie della cellula APC ( presentante lantigene)bloccando il processo di attivazione delle cellule T necessarie per quasi tutte le rispoate immunitarie adattative. Quando Tremelimumab si lega competitivamente con CTL- 4 con maggior affinità rispetto a B7 vi è un aumento di cellule T attive che vanno incontro a proliferazione e differenziamento cellule T effetrici From Alberts TREMELIMUMAB

42 TREMELIMUMABwww.TheOncologist.com Aumento cellule T attivate

43 CTL-4 può essere espressa sulla superficie di cellule di melanoma LAb che blocca il CTL-4 può condurre a morte cellulare per apoptosi o per ADCC (citotossicità cellulare mediata da Ab ) Tremelimumab è presso la casa farmaceutica Pfizer, in fase di studio anche se in modo discontinuo a causa di trombocitopenia transiente nei pazienti volontari TREMELIMUMAB Reference [8]

44 PatologiaFase sperimentazione Specie trattata e sito di prelievo Dose trattamento risultato Melanoma Con metastasi Fase IIPasienti volontari1°dose alcuni paz. Fino a 15 mg/Kg 1 singola dose produce remissione a lungo termine 36 mesi Melanoma con metastasi Fase I Tremelimumab associato con vaccino anticancro CPG 7909, Pazienti volontariDose massima 6 mg /Kg piu dose CPG 7909 ? TREMELIMUMAB Reference [8]

45 Tremelimumab

46 In conclusione Lanticorpo monoclonale totalmente umanizzato tremelimumab risulta avere attività antitumorale in molti pazienti In particolare lmab anti CTL-4 circolante produce una maggior risposta immunitaria adattativa. I trial clinici sono tuttora in fase di studio. Tremelimumab

47 Ofatumumab (HuMax-CD20 ) Genmab and GlaxoSmithKline HuMax-CD20® è un anticorpo monoclonale totalmente umanizzato con alta affinità verso il CD20 molecola presente sulla membrana cellulare dei linfociti HuMax-CD20 viene impiegato per il trattamento di : Non-Hodgkin's lymphoma (NHL), Chronic lymphocytic leukemia (CLL), Rheumatoid Arthritis (RA) Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)

48 CD20. Funzioni: Differenzazione e attivazione dei linfociti, regolazione del ciclo cellulare - canale del calcio From Bagattos Slides Presente sui linfociti B MW 35kDa Proteina non glicosilata 4 domini transmembrana N e C terminale sono intracellulare. Non viene internalizzada dopo legame con lAb Ofatumumab

49 Il CD20 é riscontrato in circa il 90% dei linfomi a cellule B ed anche in altri tumori di tipo linfoide che originano dai linfociti. CD20 appartiene alla famiglia MS4A di cui si conoscono almeno 12 membri espressi nell'uomo, Le proteine di questa famiglia sembrano funzionare come canale del calcio ma il loro ruolo fisiologico è sconosciuto. CD 20 appare sui linfociti B allo stadio maturativo pre-B e scompare durante la differenziazione terminale dei linfociti B a plasmacellula. Quindi i linfociti B immaturi e quelli maturi nonché le cellule B della memoria esprimono tutte il CD20 Ofatumumab Reference [ 8 ]

50 . PatologiaFase sperimentazione Specie trattata e sito di prelievo Dose trattamento risultato NHL Linfoma follicolare Phase III81 Pazienti volontari refrattari al rituximab 1° settimana infusione di 300 mg alla 7° settimana una infusione di 1000 mg Risultati valutabili al 3° 6° 12° mese fino al 24° CLL (leucemia linfatica cronica) Phase III 150 paz.volontari Refrattari alla fludarabine e ad alemtuzumab Due gruppi di 66 paz valutati separatamente 8 infusioni settimanali alla 1° dose 300 mg nelle seguenti 2000 mg; ancora in studio DLBCL (linfoma a grandi celluleB) Phase II75 paz vol1 infusione di 300 mg 7 infusioni seguenti di 1000 mg Per un totale di 24 mesi sospendendo ogni ciclo per tre mesi Ancora in studio RA (Artrite reumatoide) Phase III250 paz volontari700 mg per due settimane 78%Ofatumumab

51 PatologiaFase sperimentazione Specie trattata e sito di prelievo Dose trattamento risultato NHLFase II (jun2007) 56 pazienti volontari con NHL non trattato 2 gruppi 28 paz. 6 infusioni totali: dose 300 mg di HuMax CD20 alla prima infusione Le seguenti dose da 500 a 1000mg Ogni 3 sett.in combinazione con 6 infusioni CHOP Osservazione dopo 3 mesi Studio trattamento combinato: HuMaxCD20 con cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone (CHOP) Ofatumumab Terapia combinata Terapia combinata

52 In conclusione Humax CD20 sembra avere prorprieta di uccidere i tumori che sono risultati resistenti al Rituximab. HuMax CD20 ha un potente effetto di induzione della citotossicita mediata dal complemento (CDC) quindi distruzione cellulare delle cellule tumorali di tipoB. Inoltre dati recenti dimostrano che HuMax-CD20 e cosi efficiente da indurre la citotossicita delle cellule B mediata dalle NK

53 References 1 Shih, L. B., Lu, H., Xuan, H., and Goldenberg D. M. Internalization and intracellular processing of an anti-B cell lymphoma monoclonal antibody, LL2. Int. J. Cancer, 56: , Coleman, M., Goldenberg, M. D., Siegel, A. B., Ketas, J. C., Ashe, M., Fiore, J. M., and Leonard, j. P. Epratuzumab: Targeting B-Cell Malignancies through CD22. Clinical Cancer Reserch., Vol. 9, 3991s–3994s, September 1, 2003 (Suppl.) 3 Carnahan, J., Wang, P., Kendall, R., Chen, C., Hu, S., Boone,T., Juan, T.,Talvenheimo, J., Montestruque, S., Sun, J., Elliott, G., Thomas, J., Ferbas, J., Kern, B., Briddell, R., Leonard, J. P., and Cesano, A.Epratuzumab, a Humanized Monoclonal Antibody Targeting CD22: Characterization of in Vitro Properties. Clinical Cancer Research,Vol. 9, 3982s–3990s, September 1, 2003 (Suppl.). 4 Carnahan, J., Stein, R., Quc, Z., Hess, K., Cesano, A., Hansen, H. J., Goldenberg, D. M. Epratuzumab, a CD22-targeting recombinant humanized antibody with a different mode of action from rituximab. Molecular Immunology 44: 1331–1341, (2007) 5 Villadsen, L. S., Skov, L., Dam, T. N., Dagnaes, F., Rygaard, J., Schuurman, J., Parren, P. W. H. I.,van de Winkel, j. g. j., Baadsgaard. O.In situ depletion of CD4+ Tcells in Human Skin by Zanolimumab. Arch Dermatol Res, 298: , (2007). 6 Kim, Y. H., Duvic, M., Obitz, E., Gniadecki, R., Iversen, L., Osterborg, A., Whittaker, S., Illige, T. M., Schwarz, T., Kauffmann, R., Cooper, K., Knudzen, K. M., Lisby, S., Baadsgaard, O., And Knox, S. J. Clinicl efficacy of zanolimumab (HuMax-CD4) : two phase 2 studies in refractory cutaneous T-cell lymphoma. Blood. vol. 109 n: 11. (June 2007). 7 Rider, D. A., Havenith, C. E. G., de Rdder, R., Schuurman, J., Fevre, C., Cooper, J. C., Walker, S., Baadsgaard, O., Marschanr, S., vandeWinkel, J. G. J., Cambter, J., Parren, P. W. H. I.., Alexander D. R. A human CD4 monoclonal antibody for the tratment of the T- cell lymphoma combines inibition of T- cell signaling by dual mechanism with potent Fc-dependent effector activity..Cancer reserch n: 67: (20). October 15, (2007). 8 JAntoni Ribas, Douglas C. Hanson, Dennis A. Noe, Robert Millham, Deborah J. Guyot, Steven H. Bernstein, Paul C. Canniff, Amarnath Sharma and JesusGomez- Navarro., Tremelimumab (CP-675,206), a Cytotoxic T Lymphocyte–Associated Antigen 4 Blocking Monoclonal Antibody in Clinical Development for Patients with Cancer. Oncologist 2007;12; ,

54 GRAZIE GRAZIE A TUTTI!! TUTTI!!


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