UN AIUTO AI DISTURBI DELLA CRONICITA’

Presentazione sul tema: "UN AIUTO AI DISTURBI DELLA CRONICITA’"— Transcript della presentazione:

1 UN AIUTO AI DISTURBI DELLA CRONICITA’
Lettura n. 2 UN AIUTO AI DISTURBI DELLA CRONICITA’

2 UN AIUTO AI DISTURBI DELLA CRONICITA’
PROGETTO ERCOLE UN AIUTO AI DISTURBI DELLA CRONICITA’ ETTORE GIUGIARO Medico esperto in Terapia del Dolore Stress ossidativo e nutrizione Docente Progetto Global Health, programma di ricerca “Medicina Moderna” Dipartimento Neuroscienze AO città della Salute e della Scienza Torino © Dott. Giugiaro Ettore

3 PROCESSI OSSIDORIDUTTIVI
STRESS OSSIDATIVO LAVORO CELLULARE PROCESSI OSSIDORIDUTTIVI Il FENOMENO OSSIDATIVO è il naturale svolgimento del metabolismo cellulare, produce RADICALI LIBERI RADICALI LIBERI  Dott. Ettore Giugiaro

4 RISPOSTA INFIAMMATORIA MALATTIA DEGENERATIVA
STRESS OSSIDATIVO STRESS OSSIDATIVO RISPOSTA INFIAMMATORIA IL loro patologico accumulo è STRESS OSSIDATIVO che è riconosciuto dallo studio della FISIOPATOLOGIA DI BASE come una delle cause principali non solo di INVECCHIAMENTO CELLULARE ma anche di CRONICITA’, induce infatti nella cellula fenomeni infiammatori e degenerativi MALATTIA DEGENERATIVA © Dott. Giugiaro Ettore

5 STRESS OSSIDATIVO PATOLOGIE CORRELATE
Abbiamo visto in precedenza © Dott. Giugiaro Ettore

6 ….MEMO: DANNO MITOCONDRIALE STRESS OSSIDATIVO DEFICIT ENERGETICO
© Dott. Giugiaro Ettore

7 ROS, MITOCONDRI e METABOLISMO LIPIDICO
FFA Metabolismo classico FFA © Dott. Giugiaro Ettore

8 ROS, MITOCONDRI e METABOLISMO LIPIDICO
Eccesso GLU FFA IL DIFFICILE DIALOGO EPATOCITA CELLULA ADIPOSA DISORDINI ALIMENTARI e/o DISORDINATA LIPOLISI >> ECCESSO FFA (PEGGIORATO DA ECCESSO GLUCIDI) >> DISMETABOLISMO LIPIDI >> DANNO MITOCONDRIALE >> DEFICIT ENERGETICO >> STRESS OSSIDATIVO >> AUMENTO DELL’ACCUMULO FFA >> iperinsulinemia >> aumento VLDL © Dott. Giugiaro Ettore

9 ROS, MITOCONDRI e METABOLISMO LIPIDICO
Eccesso GLU FFA IL DIFFICILE DIALOGO EPATOCITA CELLULA ADIPOSA 2 IPERATTIVAZIONE DIFENSIVA CITOCROMI >> PEROSSIDAZIONE LIPIDICA >> STRESS OSSIDATIVO >> AUMENTO DELL’ACCUMULO FFA © Dott. Giugiaro Ettore

10 ROS, MITOCONDRI e METABOLISMO LIPIDICO
SENZA DIMENTICARE …. ... CITOCROMO P450 e STRESS OSSIDATIVO iROS danneggiano i CITOCROMI Ledendo l legame con lo ione metallico Fe, Distorcendo il legame tra proteina e protoporfirina Distorcendo la struttura proteica (misfolding) © Dott. Giugiaro Ettore

11 ROS, MITOCONDRI e METABOLISMO LIPIDICO
SENZA DIMENTICARE …. ... CITOCROMO P450 e DANNO MITOCONDRIALE IlC P450 è la struttura cardine della FASE I dei sistemi DETOX EPATICI è una ossidasi ad azione mista (monossigenasi) XH + O2 + NAD(P)H + H+ XOH + NAD(P)+ + H2O la sua efficienza è condizionata dal buon funzionamento della catena respiratoria (e dalla biodisponibilita di NICOTINAMIDE) © Dott. Giugiaro Ettore

12 ROS, MITOCONDRI e METABOLISMO LIPIDICO
Eccesso GLU FFA Progressione del QUADRO: Stress ossidativo Danno energetico Iper insulinemia fino all’INSULINO RESISTENZA Solfrizzi V et al: Efficacy and tolerability of combined treatment with L-carnitine and simvastatin in lowering lipoprotein(a) serum levels in patients with type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis, 2006 Oct;188(2): Epub 2005 Dec 27. © Dott. Giugiaro Ettore

13 ROS, MITOCONDRI e METABOLISMO LIPIDICO
Eccesso GLU FFA DEFICIT ENERGETICO STRESS OSSIDATIVO Nella sofferenza del metabolismo lipidico osserviamo la ricorsività descritta nella precedente presentazione, CONFERMANDO L’ UTILITA’ DI UN INTEGRAZIONE MIRATA AL SOSTEGNO DELLA FUNZIONE MITOCONDRIALE DANNO MITOCONDRIALE © Dott. Giugiaro Ettore

14 ROS, MITOCONDRI e METABOLISMO LIPIDICO
ed ... EPATOPATIE Rapporto di amplificazione della flogosi e della sofferenza metabolica tra adipociti ed epatociti: Entrambi i tessuti presentano danno mitocondriale OBESITA’ ED EPATOPATIE SONO MALATTIE METABOLICO INFIAMMATORIE CRONICHE SOSTENUTE DA STRESS OSSIDATIVO E DANNO MITOCONDRIALE © Dott. Giugiaro Ettore

15 ROS, MITOCONDRI, ed EPATOPATIE
Stress ossidativo e perossidazione lipidica, quando sono seguiti dalla liberazione di mediatori dell’infiammazione, (che stimolano la cascata flogo-fibrogenica) sono responsabili del passaggio da steatosi a NASH Questo sequenza di eventi è all’origine della NASH © Dott. Giugiaro Ettore

16 ROS, MITOCONDRI, SINDROME METABOLICA
INSULINO RESISTENZA LEPTINO RESISTENZA DEFICIT ADIPONECTINA La ricorsività di deficit energetico, stimoli proinfiammatori e stress ossidativo genera scompensi dei segnali ormonali © Dott. Giugiaro Ettore

17 ROS, MITOCONDRI, SINDROME METABOLICA
© Dott. Giugiaro Ettore

18 ROS, MITOCONDRI, SINDROME METABOLICA
Perdita del ruolo protettivo antiinfiammatorio e prometabolico dell’adiponectina © Dott. Giugiaro Ettore

19 ROS, MITOCONDRI, SINDROME METABOLICA
L’adiponectina stimola la MITOCONDRIO-NEO-GENESI tramite attivazione del gene PGC1alfa, via CaM Kinas ibeta, © Dott. Giugiaro Ettore

20 ROS, MITOCONDRI, SINDROME METABOLICA
L-PROPIONIL CARNITINA ADIPONECTINRESISTENZA Rec La ADIPONECTIN RESISTENZA E IL SOCCORSO POSSIBILE © Dott. Giugiaro Ettore

21 ROS, MITOCONDRI, SINDROME METABOLICA L-PROPIONIL CARNITINA
Rec Mingoranca C et al: Pharmacological effects and clinical applications of propionyl-L-carnitine. Nutrition Reviews, Vol 69,Iss 20, 279–290, May “…PLC has been demonstrated to exert a protective effect in different models of both cardiac and endothelial dysfunction, to prevent the progression of atherosclerosis, and, more recently, to improve some of the cardiometabolic alterations … ameliorating insulin resistance and increasing adiponectin bioavailability …Ameliorating hypertension and insulin resistance in subjects at increased cardiovascular risk.” ADIPONECTIN RESISTENZA E L’INTEGRAZIONE MIRATA PER UN RECUPERO POSSIBILE © Dott. Giugiaro Ettore

22 ROS, MITOCONDRI e DIABETE
La correlazione tra ROS e patologia diabetica, in particolare le complicanze, è ancora molto discussa, poichè non è ancora chiaro se la produzione di ROS è causa o conseguenza di tali patologie. E’ tuttavia certo che il perdurare di uno stato di stress ossidativo nel corso di tali complicanze, ne accelera l’aggravamento. L’eccesso di glucosio può portare a glicosilazione delle proteine cellulari; nei pazienti diabetici è stata individuata una ridotta concentrazione di glutatione e ridotta attività di SOD e catalasi; nei pazienti diabetici l’eccesso di glucosio stimola la sua conversione in sorbitolo da parte sell’aldoso resuttasi (AR), riducendo in questo modo le scorte di NADPH disponibile per i processi di eliminazione dei ROS e di conseguenza anche i livelli di GSH. Lo stress ossidativo può alterare anche la struttura di proteine, DNA e soprattutto lipidi; le LDL possono essere perossidate con conseguente rischio di sviluppo della placca ateromasica. © Dott. Giugiaro Ettore

23 ROS, MITOCONDRI e DIABETE
Ceriello A: New Insights on Oxidative Stress and Diabetic Complications May Lead to a “Causal” Antioxidant Therapy Diabetes Care May 2003 vol. 26 no La letteratura orienta versouna terapia che ponga l’attenzione allo stress ossidativo E conferma l’efficacia dell’integrazione con L-PCarnitine Derosa G et al: The effect of L-carnitine on plasma lipoprotein(a) levels in hypercholesterolemic patients with type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 2003 May;25(5): Mingorace C et al: Oral supplementation of propionyl-l-carnitine reduces body weight and hyperinsulinaemia in obese Zucker rats. Br J Nutr 2009 Oct;102(8): © Dott. Giugiaro Ettore

24 elevatissima richiesta di prestazioni sanitarie…
ROS, MITOCONDRI e CVD elevatissima richiesta di prestazioni sanitarie… …grande consumo di farmaci … e tuttavia resta la prima causa di morte e disabilità in Europa e Nord America © Dott. Giugiaro Ettore

25 ROS, MITOCONDRI e CVD Importanza del metabolismo mitocondriale nel cuore: densità e grandezza dei mitocondri La lesione energetica – mitocondriale è, secondo tutti gli autori, l’esordio della sofferenza cardiaca Murray AJ. et al: Mitochondria and heart failure Curr Opin Clin Nutr Metab Care Sept. 10(6): Rosca G M. et al: Mitochondria and heart failure Oxford J Medicine Cardiovascular Research 2010 Jul 28, 88: © Dott. Giugiaro Ettore

26 ROS, MITOCONDRI e CVD Yung LM. et al: Reactive oxygen species in vascular wall Cardiovasc Hematol Dis 2006 Mar,6(1): “… Reactive oxygen species (ROS) contribute to the pathogenesis of cardiovascular diseases including hypertension, atherosclerosis, cardiac hypertrophy, heart failure and diabetes mellitus.” Così come lo stress ossidativo, in particolare a livello degli endoteli vascolari © Dott. Giugiaro Ettore

27 ROS, MITOCONDRI e CVD E come la condizione di stress ossidativo sia in relazione con l’infiammazione, la sindrome Metabolica e il CVD Holvoet P.Verh et al: Relations between metabolic syndrome, oxidative stress inflammation and cardiovascular disease. K Acad Geneeskd Belg. 2008; 70(3): Strobel NA. et al: Oxidative stress biomarkers as predictors of cardiovascular disease. Internatinal J Cardiol :2010 Sep 22. © Dott. Giugiaro Ettore

28 ROS, MITOCONDRI e CVD L’equilibrio tra l’energia mitocondriale, lo stress ossidativo e la sofferenza cardiovascolare Janice N. et al: Mitochondrial energy metabolism in heart failure: a question of balance J Clin Invest. 2005;115(3):547– “…The progression to heart failure of any cause is associated with a gradual but progressive decline in the activity of mitochondrial respiratory chain and mitochondria involvment….” © Dott. Giugiaro Ettore

29 ROS, MITOCONDRI e CVD L’importanza dell’intervento nutrizionale nella sofferenza cardiaca cronica Kamyar Kalantar-Zadeh et al: Nutritional and Anti-Inflammatory Interventions in Chronic Heart Failure The American Journal of Cardiology – June (11): S89-S103. © Dott. Giugiaro Ettore

30 ROS, MITOCONDRI e CVD L-P Carnitina come profilassi della sofferenza cardiaca in ipertensione, E le complicanze muscolo scheletriche dell’heart failure Lucia Gomez Amores et al: Antioxidant activity of propionyl-Carnitine in liver and heart of spontaneously hypertensive rats. Life Sciences Vol 78, Iss 17, 20 March 2006, Pag Vescovo G et al: “Carnitine: a potential treatment for blocking apoptosis and preventing skeletal muscle myopathy in heart failure”. Am J of Physiology Sept 2002 vol. 283 n. 3 © Dott. Giugiaro Ettore

31 ROS, MITOCONDRI e CVD L-P Carnitina e la creatina come profilassi del heart failure gli studi più recenti James J et al: L-Carnitine in the Secondary Prevention of Cardiovascular Disease: Systematic Rewiew and Meta-analysis. Mayo Clinic Proceeding, Vol 88, Iss 6 (June 2013) Perasso L et al: L'uso terapeutico della Creatina nell’ischemia cerebrale e cardiaca. Med Res Rev 8, 2011 © Dott. Giugiaro Ettore

32 ROS, MITOCONDRI e ATEROSCLEROSI
I vari aspetti relativi alla patogenesi dell’aterosclerosi sono rappresentate in figura: l’ossidazione delle LDL, il loro intrappolamento nell’intima del vaso ed il successivo deposito nelle zone che presentano un danno endoteliale. A sinistra l’ accumulo di FFA e Colesterolo nell’ intima periendoteliale In centro la loro ossidazione ed il successivo deposito interstiziale ed intracellulare A destra la risposta infiammatoria endoteliale, l’aumento di stress ossidativo,l’ipertofia intimale e muscolare, la chemiotassi N.B. sono le LDL OSSIDATE a comportarsi da stimolo di innesco del fenomeno ossidativo infiammatorio endoteliale che esiterà in PLACCA ATEROMASICA L’NO prodotto dalla cell endoteliale (sia mel normale metabolismo che a seguito di stimoli infiammatori) non può essere utilizzato come “fattore di rilasciamento vasale” perché - repentinamente ossidato a perossinitrite (tossica) la quale favorisce anche la produzione di fattori chemotattici e di adesione potenziando, in ultimo, la formazione della placca ateromasica. - inibito nella sua attività dalle LDL OSSIDATE - mentre l’aumento di ROS ne danneggia la rigenerazione © Dott. Giugiaro Ettore

33 ROS, MITOCONDRI e ATEROSCLEROSI COSI’ PICCOLO E COSI’ IMPORTANTE
NO ORIGINE ENDOTELIALE (MA ANCHE NEURALE) AZIONE ANTIIPERTENSIVA: RILASCIAMENTO MUSCOLATURA LISCIA PERIVASALE, NEUROMEDIATORE NELLA CASCATA AMPA >>> NMDA METABOLITA DELLA CATENA DEI ROS (PERICOLOSO SE TRASFORMATO IN NITROPEROSSIDO --ONOO COSI’ PICCOLO E COSI’ IMPORTANTE © Dott. Ettore Giugiaro AIRTeNN

34 ROS, MITOCONDRI e ATEROSCLEROSI
Sintesi del NO La sintesi del NO è sensibile ai ROS, (necessità di rigenerare il NADPH) Anche il riciclaggio della Citrullinapuò essere danneggiato dai ROS © Dott. Ettore Giugiaro AIRTeNN

35 ROS, MITOCONDRI e CVD Negli aspetti di sofferenza cardiaca e scheletrica dell’anziano S Kumaran et al: “L-Carnitine and DL- α-lipoic acid reverse the age-related deficit in glutathione redox state in skeletal muscle and heart tissues. Mechanisms of Ageing and Development Vol 125, Iss 7, July 2004, © Dott. Giugiaro Ettore

36 ROS, MITOCONDRI e NEUROSOFFERENZA
Sethumadhavan S et al: "Oxidative stress on mitochondrial antioxidant defense system in the aging process: Role of dl-α-lipoic acid and l-carnitine”. Clinica Chimica Acta Volume 335, May 2005, Pages 173–180 Sono numerosissime le evidenze dell’utilità di L-PCarnitina e Creatina nelle sofferenza mitocondriale legata all’invecchiamento e nella patologia neurodegenerative Adhihetty PJ et al: Creatine and Its Potential Therapeutic Value for Targeting Cellular Energy Impairment in Neurodegenerative Diseases Neuromolecular Med 2008 Sep; 10(4): © Dott. Giugiaro Ettore

37 ROS, MITOCONDRI e NEUROSOFFERENZA
Malaguarnera M et al: "L-Carnitine treatment reduces severity of physical and mental fatigue and increases cognitive functions in centenarians: a randomized and controlled clinical trial", American Journal of Clinical Nutrition, Volume 86, No. 6, , Dec. 2007 Sono numerosissime le evidenze dell’utilità di L-PCarnitina e Creatina nella sofferenza neurologica dell’anziano Mc Morris T et al: Creatine supplementation and cognitive performance in elderly individuals. Neuropsychol Dev Cogn B Aging Neuropsychol Cogn 2007 Sep; 14(5) :517-28 © Dott. Giugiaro Ettore

38 ROS MITOCONDRI e MALATTIA DI ALZHEIMER
LA MALATTIA DI ALZHEIMER È STATA CORRELATA AD UNA ANORMALE ATTIVITÀ DEL CITOCROMO C DELLA CATENA RESPIRATORIA, IL QUALE DISPERDE ELETTRONI CHE VANNO DIRETTAMENTE ALL’OSSIGENO CON PRODUZIONE DI RADICALE SUPEROSSIDO CHE A SUA VOLTA OSSIDA LA CATENA RESPIRATORIA I neuroni somo molto più sensibili di altre cellule all’azione di questi radicali perché:: la concentrazione di glutatione è fisiologicamente bassa; le membrane cellulari contengono alte quantità di acidi grassi polinsaturi; l’attività metabolica dei neuroni richiede elevate quantità di ossigeno. ATP >>> OTTIMA EFFICIENZA MITOCONDRI (l’assone neurale richiede, per la propria lunghezza un grande dispendi di Energia per i trasportatori cellulari sia in senso anabolico che catabolico: un deficit di ATP provoca inevitabilmente una cattiva rigenerazione delle strutture cellulari periferiche- soprattutto lipoproteine ed enzimi- ed un cattivo smaltimento di “rifiuti, con accumulo di molecole inutilizzabili) Anche il Fe gioca un ruolo chiave: nelle placche senili dei pazienti affetti da MA sono state trovate alte quantità di Fe, ferritina e transferrina (reazione di Fenton e produzione di radicale idrossile). Recenti studi hanno verificato la presenza di un sito ativo per il Cu nella proteina precursore dell’amiliode: il legame di Cu2+ porta all’ossidazione di una cisteina e trasferimento di un elettrone al Cu che diventa 1+. Questo movimento di elettroni può originare elettroni liberi che a loro volta originano radicali. La perossidazione lipidica dei fosfolipidi di membrana porta alla formazione di sostanze tossiche che danneggiano i neuroni dell’ippocampo. © Dott. Giugiaro Ettore

39 ROS MITOCONDRI e MORBO DI PARKINSON
La dopamina viene prodotta nel citoplasma e subito depositata in vescicole;IL SUO STOCCAGGIO RICHIEDE ENERGIA ED EFFICIENZA DEI TRASPORTATORI, se non viene sequestrata, può andare incontro ad auto-ossidazione con produzione di radiclae superossido+dopamin-chinone, oppure perossido d’idrogeno, con conseguente danno neuronale complessivo. La proteina α-sinucleina è responsabile della formazione delle vescicole che contengono la dopamina; questa proteina si trova per il 50% libera nel citoplasma e per la restante parte legata alla mebrana sinaptica. La sua alterazione comporta un numero ridotto di vescicole con dispersione della dopamina nel citoplasma e sua possibile auto-ossidazione. Anche il suo deficit è influenzato dall’energia disponibile e dall’efficienza dei trasportatori. Nei neuroni sono stati trovati anche ioni Fe2+, che diminuisce il glutatione ridotto, e Cu2+, questi ultimi favorenti la formazione dei corpi di Lewi (ripiegamenti dell’α-sinucleina). E’ chiaro che la terapia antiossidante ed il sostegno energetico alla cellula debbano essere preventivi e partire molto tempo prima che il danno si sviluppi © Dott. Giugiaro Ettore

40 INTENSITA’ (somma stimoli)
LIMITE Ill esaurimento resistenza LIMITE Il SCOMPENSO compenso LIMITE I Tutte le manifestazioni della cronicità presentano una latenza assai ampia che ci permette di considerare come l’uso di nutraceutici ed integratori appropriati, capaci sostenere la performance energetica della cellula ROS proteggendo e riattivando il lavoro dei mitocondri Questo consentirà di avere buona disponibilità di ATP, buona efficienza dei sistemi ANTIOSSIDANTI, dei DETOX e delle pompe di membrana e dei trasportatori intracellulari. Lo scopo dell’ integrazione mirata è: Mantenere più a lungo possibile lo stato di buon compenso. Ma quando anche questa condizione fosse persa c’è ancora un buon margine di “resistenza” in cui l’intervento di sostegno metabolico può essere decisivo TEMPO © Dott. Giugiaro Ettore

41 GRAZIE PER L’ATTENZIONE DOMANDE??
LE RAGIONI DI UN’INTEGRAZIONE MIRATA!!! GRAZIE PER L’ATTENZIONE DOMANDE?? Dott. Ettore Giugiaro e Colleghi STUDIO MEDICO ASSAROTTI9 Via Assarotti Torino tel © Dott. Giugiaro Ettore

42 © Dott. Giugiaro Ettore