Dottoranda: Marcuzzi Annalisa

Presentazione sul tema: "Dottoranda: Marcuzzi Annalisa"— Transcript della presentazione:

1 Dottoranda: Marcuzzi Annalisa
XXII CICLO Corso di Dottorato in Medicina Materno - Infantile, Pediatria dello Sviluppo e dell’Educazione, Perinatologia EFFETTO DI COMPOSTI ISOPRENOIDI SUL FENOTIPO INFIAMMATORIO DELLA MEVALONATO CHINASI DEFICIENZA (MKD) Dottoranda: Marcuzzi Annalisa Tutore: dott. Tommasini Alberto Relazione II anno

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3 Che cosa causa l’infiammazione nella HIDS/MA?
MVK deficienza ??? Infiammazione

4 … dal I anno di dottorato
Modello in vivo e in vitro che riproduce il fenotipo della MKD: (2 stimoli) ALD (alendronato) diminuita soglia infiammatoria LPS/MDP stimolo per la fase acuta Valutazione dell’efficacia degli isoprenoidi nei modelli : GOH (geraniolo) FOH (farnesolo) GGOH (geranilgeraniolo)

5 Isoprenoidi esogeni…possibile terapia?
Ipotesi: la carenza di isoprenoidi può essere causa del fenotipo infiammatorio nel difetto di MVK Valutazione del ruolo di isoprenoidi esogeni come: farnesolo (FOH) geraniolo (GOH) geranilgeraniolo

6 SCOPO DEL LAVORO ( II anno di dottorato)
Approfondire il ruolo degli isoprenoidi nel fenotipo infiammatorio. 2 obiettivi: Prenilazione/Infiammazione della MKD Verificare che i risultati non dipendono dal punto di blocco della via metabolica

7 Isoprenoidi e prenilazione
“Quale il ruolo degli isoprenoidi nel fenotipo infiammatorio?” Gli isoprenoidi possono subire 3 destini: farnesilazione geranil-geranilazione squalene - colesterolo Quale di questi processi è alterato nella patogenesi di MKD?

8 Inibitori enzimatici Per identificare il principale processo molecolare coinvolto sono stati bloccati gli isoprenoidi in una o più uscite manumicina A: inibitore …della farnesil-transferasi FPP HMG-CoA mevalonate phosphomevalonate mevalonate diphosphate IPP squalene Farnesylation GGPP Geranylgeranylation Cholesterol ALD GGTI-298: inibitore della …geranylgeranyl-transferasi Acido zaragozico (ZAA): ... inibitore della squalene …sintasi ZAA ManA GGTI-298

9 Conclusione (I° obiettivo) Conclusione (I° obiettivo)
I risultati ottenuti suggeriscono che una minore produzione di isoprenoidi determina una carenza di proteine geranil-geranilate probabilmente coinvolte nella down-regolazione dei processi infiammatori. La geranil-geranilazione ha funzione anti-infiammatoria

10 Prospettive future (I° obiettivo)
Utilizzare gli inibitori enzimatici (ManA, GGTI-298, ZAA) nel modello in vivo. Testare l’azione degli isoprenoidi esogeni sui monociti dei pazienti.

11 II° obiettivo Modello in vitro (linea cellulare RAW 264.7) con 2 stimoli : - Blocco via metabolica: Statina (lovastatina/simvastatina ); - Stimolo pro-flogogeno: LPS

12 Conclusioni (II° obiettivo)
Entrambe le statine sono pro-infiammatorie Gli isoprenoidi diminuiscono in modo molto significativo lo stato infiammatorio

13 Prospettive future (II° obiettivo)
Testare in vivo l’effetto degli isoprenoidi sul modello murino statina+LPS; Valutare sul modello stesso la tossicità e la distribuzione degli isoprenoidi nei vari organi (Bracco/CBM).

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