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La terapia con bisfosfonati nella malattia ossea in pazienti affetti da mieloma multiplo Patrizia Tosi Istituto di Ematologia e Oncologia Medica Seràgnoli.

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Presentazione sul tema: "La terapia con bisfosfonati nella malattia ossea in pazienti affetti da mieloma multiplo Patrizia Tosi Istituto di Ematologia e Oncologia Medica Seràgnoli."— Transcript della presentazione:

1 La terapia con bisfosfonati nella malattia ossea in pazienti affetti da mieloma multiplo Patrizia Tosi Istituto di Ematologia e Oncologia Medica Seràgnoli Università di Bologna

2 Malattia ossea nel MM Nr pazienti Osteoporosi6%4% Osteolisi13%27% Fratture60%48% Negativo21% Kyle et al, Mayo Clinic Proceedings 1975 e 2003 Plasmacellule Osteoblasti Cellule stromali Osteoclasti

3 Bisfosfonati O O O OH P P pirofosfato

4 Meccanismo dazione dei bisfosfonati di prima generazione

5 Meccanismo dazione degli aminobisfosfonati Proteine geranilgeranilate Proteine farnesilate geranil geranil difosfato farnesil difosfatocolesterolo geranil difosfato dimetilallil difosfato HMG-CoA isopentenil-difosfato mevalonato difosfato fosfomevalonato mevalonato BIS UPTAKE PERDITA DI FUNZIONE APOPTOSI

6 Potenza relativa in vitroin vivo Etidronato 11 Clodronato8 10 Pamidronato Alendronato Ibandronato Acido zoledronico Attività inibente il riassorbimento osseo

7 Meccanismo dazione degli aminobisfosfonati Coxon et al, Bone 2008

8 Acido zoledronico e osteoblastogenesi Ebert et al, Bone 2009

9 Attività antineoplastica di acido Zoledronico Aparicio et al, Leukemia 1998;12: Apoptosi Corso et al, Cancer 2005;104: Modulazione delladesione Tassone et al, Leukemia 2000;14: Sinergismo Wood et al, JPET 2002;302: Anti-angiogenesi

10 Meccanismo dazione degli aminobisfosfonati Proteine geranilgeranilate Proteine farnesilate geranil geranil difosfato farnesil difosfatocolesterolo geranil difosfato dimetilallil difosfato HMG-CoA isopentenil-difosfato mevalonato difosfato fosfomevalonato mevalonato IPP IPP>> monociti Linfociti T Reazioni di fase acuta

11 Attivazione dei linfociti T da parte di acido zoledronico Induction of T lymphocyte effector function by bisphosphonate zoledronic acid in cancer patients in vivo Dieli et al Blood, 2003

12 Attività antineoplastica di acido Zoledronico Event-free survivalOverall survival P <.01 Gnant et al, N Engl J Med 2008 Aviles et al, Med Oncol 2007

13 Cochrane review 11 studi randomizzati 1113 pazienti trattati con bisfosfonati 1070 pazienti non trattati (controllo) Nessun effetto dei bisfosfonati sulla sopravvivenza Significativa riduzione dellincidenza delle fratture vertebrali Riduzione non significativa delle fratture non vertebrali Riduzione del dolore Djulbegovich et al, 2001

14 12mo1648Pamidronato vs Acido Zoledronico Rosen mo280Pamidronato vs Acido Zoledronico Berenson 2001 DurataNr pzBisfosfonatoAu/anno Studi successivi alla Cochrane Review Nel MM: Comparabile incidenza di eventi scheletrici Significativa riduzione del tempo al primo trattamento radiante nel braccio Acido Zoledronico

15 ASCO Berenson et al J Clin Oncol 2002 SIE/SIES/GITMO Barosi et al Haematologica 2003 Tutti i pazienti con lesioni osteolitiche o con osteopenia devono essere trattati con bisfosfonati Il trattamento deve essere prolungato (almeno 12 mesi o finché è tollerato) Linee guida basate sullevidenza Mieloma multiplo

16 Effetti collaterali Rosen LS, et al. Cancer. 2003;98: Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96: Rosen LS, et al. Cancer 2004;100: PamidronatoAc. Zoledronico Flu-like sd3.9%4.3% Insufficienza renale 1.3%1.5%

17 Acido Zoledronico Dosaggio raccomandato in funzione della clearance della creatinina > mg 3.5 mg 3.3 mg 3.0 mg Cl cr basale (ml/min) Dosaggio raccomandato

18 Osteonecrosi della mandibola Complicanza rara, descritta in pazienti trattati con chemio-radioterapia per neoplasie testa- collo post-estrazione: mancata riparazione dell alveolo dentale lesione esposta di osso mandibolare Non cè consenso sui criteri diagnostici

19 Incidenza Durata di trattamento Numero di pazienti Numero di ONJ % < 6m m m m m /9 precedenti interventi dentali Bologna 2002

20 Fattori di rischio Interventi dentali Scarsa igiene orale Protesi inadeguate Terapia prolungata Radioterapia Associazioni con DEX o farmaci anti- angiogenesi?

21 Ipotesi patogenetiche Mucosa e periostio sono molto sottili e separano le ossa da un ambiente –Suscettibile ai traumi ripetuti –Spesso infetto Losso mandibolare è ipodinamico Losso mandibolare ha una vascolarizzazione terminale

22 Ipotesi patogenetiche Sarasquete et al, Blood 2008

23 ONJ: trattamenti proposti TrattamentoEfficacia AntibioticoterapiaEssenziale per ridurre la sovrainfezione Terapia iperbaricaLimitata OzonoterapiaPromettente per lesioni limitate YAG laserPromettente ChirurgiaSconsigliate ampie resezioni

24 Biopsia? Luglio 2005Settembre Ottobre Ottobre 2005

25 Giugno 2006 Terapia di salvataggio con Tali-Dex

26 Efficacia della profilassi Dimopoulos et al, Ann Oncol 2009

27 ASCO Kyle et al J Clin Oncol 2007 EMN Terpos et al Annal Oncol 2009 Tutti i pazienti con lesioni osteolitiche o con osteopenia devono essere trattati con bisfosfonati Il trattamento non deve essere prolungato oltre i 2 anni Successive raccomandazioni Mieloma multiplo


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