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13° Congresso FIMP Napoli Lunch Lecture dal pediatra al nefrologo: quando ? Moderatore Roberto Del Gado Relatore Carmine Pecoraro tutor : Francesco Del.

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1 13° Congresso FIMP Napoli Lunch Lecture dal pediatra al nefrologo: quando ? Moderatore Roberto Del Gado Relatore Carmine Pecoraro tutor : Francesco Del Zotti Nicola Marrone

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3 Quando a parlare è la pipì Moderatore: Roberto Del Gado Relatore: Carmine Pecoraro Tutor: Nicola Marrone

4 il pediatra e lesame urine.. nellorganizzazione del lavoro : deve diventare un importante presidio diagnostico

5 LUROSCOPIA Losservazione ad occhio nudo dellurina (UROSCOPIA) può essere considerata il precursore dellesame delle urine. F. Nuzzi - SC Nefrologia e Dialisi- AORN Santobono 5

6 Galeno ( dC) considerò lurina come residuo della digestione che veniva attirato nei reni dalle vene renali e poi attraverso gli ureteri raggiungeva la vescica..(Studi anatomici). Ancora per 1000 anni la funzione renale rimase sconosciuta ( organi accessori). 6

7 NellXI sec Isacco Ebreo in Tunisia descrisse il contenitore ideale per losservazione dellurina:la Matula (a forma di vescica, di vetro bianco sottile chiaro molto trasparente) che poi divenne il simbolo del medico soprattutto nel Medioevo. F. Nuzzi - SC Nefrologia e Dialisi- AORN Santobono 7

8 ESAME URINE Raccolta del campione Esame fisico Esame chimico Esame microscopico del sedimento RACCOLTA DEL CAMPIONE Sacchetto di plastica con sondino Raccolte brevi (2-3 ore) in diuresi acquosa Cateterismo vescicale

9 F. Nuzzi - SC Nefrologia e Dialisi- AORN Santobono 9 Norme generali per la raccolta delle urine ° Usare recipienti puliti per la raccolta del campione (sterili se per UC). ° Pulizia preventiva genitali esterni. Evitare secrezioni vaginali,perineali e uretrali. °Scartare i primi millilitri di urina. ° Evitare esame urine durante il ciclo mestruale. Segnalare gestazione, allattamento. ° Segnalare diete particolari e farmaci.

10 Raccolta del Campione

11 Esame delle urine Esame fisico Esame chimico Esame microscopico

12 Conservazione e trasporto Molte componenti stabili per 2 ore Urocultura: entro 1 ora dalla raccolta Refrigerare se non analizzato entro 2 ore La stabilità dipende da: –Intensità della luce –Temperatura –pH –Peso –Specifiche caratteristiche chimico-fisiche

13 Esame fisico Colore –Normale: giallo –Anormale: Bianco pus Rosa/rosso sangue o emoglobina Marrone bilirubina Nero melanina Altri colori farmaci

14 F. Nuzzi - SC Nefrologia e Dialisi- AORN Santobono 14 COLORE Fisiologici GIALLO-PAGLIERINO GIALLO-AMBRA ( urocromo e uroeritrina) GIALLO-ARANCIO Patologici ROSSO SCURO sangue e HB,Febbre; Farmaci: fenacitina, fenotiazine, rifampicina Alimenti: barbabietole, more, bacche, coloranti alimentari LAVATURA DI CARNE MARSALA in genere per aumento di urobilina Malattie infettive, itteri GIALLO-VERDASTRA in genere per aumento della bilirubina coniugata NERE SCURE metaemoglobina-acido omogentisinico Anemie emolitiche con emoglobinuria, sangue, melanomi

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17 F. Nuzzi - SC Nefrologia e Dialisi- AORN Santobono 17 Ematuria Gli stick sono molto sensibili anche a piccole quantità di Hb e alle molecole contenenti il gruppo eme. Macroematuria: Sangue nelle urina visibile ad occhio nudo con colorazione dal rosso brillante al nero/verde. Può essere sintomatica o asintomatica, isolata o associata d altri segni urinari, evento unico o recidivante Microematuria : Microscopica, si riscontra attraverso la positività allo stick( da + a ++++). Di solito 1+ corrisponde a 0,02- 0,03mg/dl di Mio o Emoglobina pari a 5-20 GR/ml. (al MO da 3 a 5 GR/campo ad alto ingrandimento) Può essere Asintomatica(transitoria,intermittente,persistente) Isolata o Associata ad altri segni e sintomi Pseudoematuria: Pigmenti e farmaci

18 La parola al Nefrologo

19 IL BAMBINO CHE URINA ROSSO

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21 PREVALENCE and ETIOLOGY OF GROSS HEMATURIA IN AN ITALIAN GENERAL PEDIATRIC SETTING C. PECORARO, F.NUZZI, G. PASSARO, R.RODOLICO°, F. VETRANO°, L. AMODIO°, A. VITALE°,. DIVISION OF NEPHROLOGY AND DIALYSIS °DEPARTMENT OF EMERGENCY CHILDRENS HOSPITAL SANTOBONO NAPLES-ITALY

22 INTRODUCTION Gross hematuria: uncommon finding in unselected children; its prevalence: 0.13% based on a retrospective review* of children seen and diagnosed in the emergency walk-in-clinic at the Childrens Boston Hospital (USA). To determine the prevalence and the etiology of GH in an Italian general pediatric setting we undertook a prospective study of all patients with Gross Hematuria in pediatric emergency walk-in-clinic for consecutive 17 months. *J.R. Ingelfinger et al. PEDIATRICS (1977) vol 59 n

23 STUDY PROTOCOL All patients who complained of red urine, without previous triage or differentiation, were referred to the Pediatric Nephrologist for complete evaluation until diagnosis was made.

24 Between January 2001 and May 2002, children visited the Emergency Clinic at our Childrens Hospital. Traumatic and surgical causes excluded, so exhibited a medical emergency. Over the 17-months period 97 patients made visit because of ( 0.9/1000 visits ) red urine RESULTS 1

25 RESULTS 2 SEX RATIO The mean age was /- 4.6 (range y.). The age distribution showed a peak among 4 to 5 years (21.1%). m/f 1.36

26 AGE DISTRIBUTION AMONG PATIENTS WITH GROSS HEMATURIA Mean age: /- 4.6 (range y.). Age distribution: peak among 4 to 5 years (21.1%).

27 RESULTS 3 DIAGNOSIS ASSIGNED

28 CONCLUSION 1 In our country, according to the USA report, the prevalence of GH is relatively low, glomerulonephritis (55.6%), mainly PIAGN (39.1%) and IGAN (12.3%)in boys and not by proven (26%) and unproven (23%)UTI mainly in girls as reported in the Ingelfingers series. In our experience just one child was categorized as unknown etiology vs 9% of USA children.

29 CONCLUSION 2 Two main reasons may explain such a difference: 1.The italian social pediatric office system may prevent the children with trivial causes of GH, such as hemorragic cystitis, to be referred to the emergency clinic. 2.The systematic management of children with GH, in our series, by the pediatric nephrologist could assess the correct diagnosis in all cases.

30 APPROCCIO PRATICO DI I° LIVELLO AL BAMBINO CHE URINA ROSSO Confermare lematuria Confermare lematuria Individuare la fonte dellematuria Individuare la fonte dellematuria Identificare le cause più comuni Identificare le cause più comuni Selezionare i casi con una malattia urinaria potenzialmente più severa e inviarli al Nefrologo Pediatra Selezionare i casi con una malattia urinaria potenzialmente più severa e inviarli al Nefrologo Pediatra SCOPI

31 Striscia reattiva : attività pseudoperossidasica di Hb e mioglobina cromogeno (tetrametilbenzidina) ossidato (verde - blu), sensibilità: 2-5 GR HPF. Esclude colorazione urine da vari pigmenti aspecifici endogeni ed esogeni Striscia reattiva : attività pseudoperossidasica di Hb e mioglobina cromogeno (tetrametilbenzidina) ossidato (verde - blu), sensibilità: 2-5 GR HPF. Esclude colorazione urine da vari pigmenti aspecifici endogeni ed esogeni Esame microscopico sedimento urinario: standardizzazione metodica. Spesso non necessaria la centrifugazione in caso di macroematuria Esame microscopico sedimento urinario: standardizzazione metodica. Spesso non necessaria la centrifugazione in caso di macroematuria..perché urine rosse non sempre significa ….Ematuria Conferma dell Ematuria….

32 Il Sangue o il Pus nella urina indica ulcerazione del rene o della vescica AFORISMI, IV sezione: n°75, Scritti Ippocratici

33 Obbiettivi Definire la Microematuria Rappresentarne la Epidemiologia Valutazione iniziale e Descrizione delle Categorie Nefrologiche di Microematuria Descrivere le differenze tra microematuria glomerulare e non- glomerulare Rappresentare le cause nefrologiche più importanti

34 Definizioni Microematuria: visibile solo al microscopio Normalmente, 10 4 to 10 5 GR eliminati in 12 hrs. Working definition: > GR ad alto ingrandimento (40x) nel sedimento di urine centrifugate

35 Definizioni Microematuria Persistente: > 6 mesi ( 3 esami urine positivi) Microematuria Intermittente: > 6 mesi (esami urine positivi < 50%) Microematuria Transitoria: < 6 mesi ( 3 esami urine negativi)

36 I dipsticks e gli screening: prevalenza della microematuria nella popolazione I dipsticks urine rilevano 2 GR(40x) Sono almeno sensibili come il sedimento, ma danno molti più falsi positivi Il sedimento urinario è il gold standard per confermare un dipstick positivo

37 I dipsticks e gli screening: prevalenza della microematuria nella popolazione Popolazione generale: problema non molto frequente, ma non eccezionale Adulti Hiatt, 1994: 3% di (volunteers bias) Messing, 1987: 10% di M 50 anni Di Paolo, 1991: 4.2% (81% età < 40 anni) Bambini Vehaskari, 1979; Dodge, 1976: 4% - 0.5% dopo 6-12 mesi 35% positivi per Microematuria

38 Valutazione Iniziale Storia Clinica Esame Clinico Esame Urine Esami Ematici Diagnostica per Immagini Microematuria Persistente Microematuria Persistente

39 Microematuria Glomerulare vs Non Glomerulare SEGNI Cilindri Eritrocitari Proteinuria >500 mg/die in assenza di macroemturia Edemi Ipertensione Insufficienza Renale

40 Microematuria Persistente Categorie Microematuria con Sintomi Clinici e/o di Laboratorio Microematuria Isolata

41 Microematuria Persistente MICROEMATURIA ISOLATA Non associata, preceduta o seguita da nessuna altra sintomatologia clinica o di laboratorio

42 Microematuria Isolata Cause Prerenali o Internistiche Postrenali o Urologiche RENALI

43 Microematuria Renale Cause Glomerulari IgAN Alports Syndr. Thin Bas.Mem.Dis. GN Others Non Glomerulari Pielonefrite Nefrolitiasi Polycistic Kidney Dis. Ipercalc./Iperuricuria Trauma Renale Infarto renale/FAV TBC renale

44 Individuazione della fonte della Ematuria ELEMENTI DIFFERENZIANTI LA MACROEMATURIA GLOMERULARE DA QUELLA NON GLOMERULARE Esame Urine Anamnesi Esame Clinico

45 ELEMENTI DIFFERENZIANTI LA MACROEMATURIA GLOMERULARE DA QUELLA NON GLOMERULARE The – coca cola Rosso vivo CoaguliProteineCilindriCristalli Glomerulare Non glomerulare Non glomerulare

46 ELEMENTI DIFFERENZIANTI LA MACROEMATURIA GLOMERULARE DA QUELLA NON GLOMERULARE Familiarità IR Malattia sistemica UrolitiasiTrauma Sintomi minzionali Glomerulare++--- Non glomerulare --+++

47 ELEMENTI DIFFERENZIANTI LA MACROEMATURIA GLOMERULARE DA QUELLA NON GLOMERULARE Segni sistemici IpertensioneEdema Massa addominale Arrossamento genitali Glomerulare Non glomerulare

48 (Macro)Ematuria Isolata: NON ACCOMPAGNATA DA NESSUN SEGNO E/O SINTOMO: CLINICO e/o CLINICO e/o DI LABORATORIO e/o DI LABORATORIO e/o STRUMENTALE STRUMENTALE CHE INDICHI LA PROVENIENZA GLOMERULARE (renale) O NON GLOMERULARE (vie urinarie) DEL SANGUE PRESENTE NELLE URINE

49 ISOLATED MACROSCOPIC HEMATURIA

50 Step iniziale Step iniziale Ematuria glomerulare Ematuria non glomerulare Ematuria non glomerulare (Fairley and Birch, 1982) (Tomita et al, 1992) (Tomita et al, 1992) (Lettgen et al, 1994) (Lettgen et al, 1994) Tipizzazione Emazie Urinarie

51 EMAZIE GLOMERULARI AL MICROSCOPIO A CONTRASTO DI FASE

52 EMAZIE GLOMERULARI AL MICROSCOPIO OTTICO INGRANDIMENTO (100 X)

53 EMAZIE NON GLOMERULARI AL MICROSCOPIO OTTICO INGRANDIMENTO (100 X)

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59 DiagnosiTrattamento No diagnosi Persistente 1 settimana URINE ROSSE striscia reattiva + Es. microscopico + (G.R.) striscia reattiva + Es. microscopico + (G.R.)MACROEMATURIA Anamnesi e Es.Fisico Urinocultura, Emocromo CB e FL, pCreat, C 3, Ecografia, Uca/Ucr, Uau/ucr Diagnosi Persiste Persiste Recidiva RecidivaGuarigioneFollow-up No diagnosi Nefrologo Pediatra

60 Pediatra Pediatra Anamnesi dettagliata + familiarità Esame obiettivo completo (P.A.) Esami di laboratorio: es. urine, urocultura, urea, CB-FL, p Creat, C 3, Ecografia Nefrologo pediatra < 50% di bambini con urine rosse Diagnosi > 50% di bambini con urine rosse

61 La parola al Pediatra

62 Esame fisico Aspetto e caratteristiche : –Normale: limpido –Anormale: torbido –Materiale amorfo –Pus –Sangue –Cellule epiteliali –Batteri –Cristalli –Cilindri ASPETTO Appena emesse : Limpide Torbidità dopo raffreddamento dovuta a: -deposizione Sali sul fondo per sedimento spontaneo (Fosfati-biancastro,Urati -rossastro) Torbidità già allemissione dovuta a: - muco (malattie renali) - pus (leucociti) - grassi - sangue (se Hb-uria le urine per lo più sono scure ma limpide) - renella (sabbia finissima costituita da sali minerali)

63 Trasparenza Torbidità con pH alcalino Torbidità con pH acido Sedimento con pH alcalino Sedimento con pH acido Lattescenza: piuria,lipuria

64 Esame fisico Odore –Normale: odore caratteristico provocato da acidi volatili –Anormale: Acetone odore di frutta Batteri odore di ammoniaca

65 ODORE Aromatico –Ammoniaca - batteri –Frutta: chetoni –Maple Syrup Urine Disease –Altri dovuti a alimenti o farmaci

66 Esame fisico Peso specifico o indice refrattivo Indica il peso dellurina confrontato con il peso di un uguale volume di H 2 O Indica il peso dellurina confrontato con il peso di un uguale volume di H 2 O Misurato : Misurato : Con mezzi chimici Con mezzi chimici Otticamente (refrattometro) Otticamente (refrattometro) Urinometro Urinometro

67 Esame chimico Glucosio Bilirubina Chetoni Peso specifico Sangue pH Proteine Urobilinogeno Nitrati Leucociti

68 F. Nuzzi - SC Nefrologia e Dialisi- AORN Santobono 68 Test Glucose Bilirubin Ketone Blood Protein Nitrite Leukocytes pH Specific Gravity Urobilinogen Sensitivity_ – 4 to 7 mmol/L – 7 to 14 mmol/L – 0.5 to 1.0 mmol/L (Aced.Ac) – 150 to 620 mg/L (Hemoglobin) – 0.15 to 0.3 g/L (Albumin) – 13 to 22 mmol/L – 5 to 15 cells/ mL – pH 5.0 to 8.5 – to1.030 – 0.2 to 8 mmol/L TIPICA STRISCIA REATTIVA

69 F. Nuzzi - SC Nefrologia e Dialisi- AORN Santobono 69 Valori normali Variazioni possono dipendere da farmaci,infezioni,alimenti. Lurina concentrata del mattino è generalmente acida, lurina dei bambini è frequentemente alcalina; I batteri che metabolizzano lurea in ammoniaca possono anche portare ad un aumento del pH nelle urine; In condizioni patologiche: -urine nettamente acide ( Ph < 5.0): Calcolosi delle vie urinarie,Acidosi diabetica,ATD - urine alcaline: Assunzione di farmaci a base di bicarbonato di sodio o citrato di potassio, infezioni. pH

70 F. Nuzzi - SC Nefrologia e Dialisi- AORN Santobono 70 Glucosio Meno dello 0.1% del glucosio normalmente filtrato dai glomeruli compare nellurina (< 130 mg/24 hr). La glicosuria generalmente indica diabete mellito. Significato clinico: Diabete Mellito, Alterato riassorbimento tubulare(Glicosuria normoglicemica),Sindrome di Fanconi, Nefrite Interstiziale Acuta o Cronica, IRC stadio IV-V, Diabete gravidico o da farmaci quali cortisonici/ACTH/tiazidici,Acromegalia e Sindrome di Cushing,Feocromocitoma, Pancreatite cronica avanzata….

71 Altre Informazioni….. Schiuma: bianca che si dissolve –Gialla: bile - Epatite –Eccessiva e persistente: proteinuria !

72 F. Nuzzi - SC Nefrologia e Dialisi- AORN Santobono 72 PROTEINURIA I dipstick non sono in grado di evidenziare le proteine normalmente presenti nelle urine Limite di sensibilità circa 450 mg/L Proteinuria delle 24 ore Normalità: 16 mg di albumina, 6 mg di globuline,70 mg di mucoproteine ( Tamm-Horsfall) nelle 24 ore. Sono normali Albuminuria ortostatica Albuminuria da sforzo Albuminuria da febbre

73 La parola al Nefrologo

74 LE PROTEINURIE Carmine Pecoraro Dipartimento di NefroUrologia Ospedale Santobono - Napoli 6 ° Focus di Pediatria: Nefrologia Quando a parlare è la pipì

75 Storia della Proteinuria Paracelso ( Basilea,1527): laggiunta di acidi nelle urine di alcuni pazienti provocava la precipitazione di una sostanza lattiginosa Cotugno (Napoli, 1765): le urine di un paziente anasarcatico esposte al calore producevano una sostanza simile allalbumina. Cruickshank (Scozia, 1811): lacido nitrico nelle urine di alcuni pazienti con anasarca provocava una coagulazione simile a quella del sangue. Cameron J.S., 2003

76 The first description of Proteinuric Hypoalbuminemic Oedematous Nephropathy In 1827, Bright and Bostock described the main features of what we now call the Nephrotic Syndrome and related them in a causative chain From: J.S. Cameron, 2001

77 PROTEINURIA: Alcune Certezze La Proteinuria Persistente indica, nella maggior parte dei casi, danno glomerulare Ha un ruolo centrale nella progressione delle nefropatie verso ESRD Consensus attuale: la riduzione del grado di proteinuria è imperativa nella terapia Renoprotettiva Lo scopo dei farmaci renoprotettivi (ACE-I e/o ARB) è di attenuare la Iperfiltrazione

78 FOCUS DELLA PRESENTAZIONE Proteinuria Isolata nel bambino in apparente benessere, in cui la proteinuria è, spesso, scoperta incidentalmente in corso di esami effettuati per ragioni diverse da una valutazione per una sospetta malattia renale

79 American Academy of Pediatrics, 2008 Bright Futures: Guidelines for Health Supervision of Infants, Children and Adolescents No longer advises routine screening of healthy children for kidney disease using urinalysis at any age (Recommendations for Preventive Pediatric Health Care) AAP web site Detection of Proteinuria as an incidental finding will be markedely reduced The limited cost-effectiveness of nontargeted urine screening of the well-child population has driven this revision The impact of failing to detect significant kidney disease in a asymptomatic child remains to be determined

80 Prevalenza della proteinuria in età pediatrica Autore Casistica Primo esame Esami ripetuti Wagner, ,4% 1,1% (1 volta) Vehaskari, ,7% 0,1% (4 volte)

81 PREVALENZA* In un solo esame: 5-15% Il test va ripetuto, almeno 3 volte, ad una settimana di distanza Urina della prima minzione del mattino per verificarne la persistenza Dopo 4 tests: 10.7% positivo 1 su 4 Solo 0.1% positivo in 4 su 4 *PARADE: Panel on Proteinuria, Albuminuria, Risk, Assessment, Detection and Elimination. Consensus of NKF. Pediatrics, 2000

82 Proteine nelle urine normali in età pediatrica Vehaskari & Robson 1992 Tamm-Horsfall 50 % IgA 1 % Albumina 20 % IgM 0,5 % IgG 10 % Lisozima 0,5 % Catene leggere 7 % Aptoglobulina 0,3 % Alfa1Glico 2 % Beta2Micro 0,07 % Transferrina 2 %

83 Proteinuria normale Proteinuria nelle 24 ore –adulti: 150 mg –bambini: 140 mg/mq Proteinuria/creatininuria –adulti e bambini: 0,2 mg/mg Albuminuria –adulti e bambini: 20 mg/die (15 ug/min) Albuminuria/creatininuria –adulti: 0,03 (mg/mg) –bambini: 0,014-1,17 (g/mol)

84 Proteinuria nelle urine delle 24 ore Vehaskari & Robson 1992 Etàmg/mq/24h range Prematuri Neonati mesi anni anni anni

85 Metodo più frequente e più conveniente Albumina prevalente (no proteine BPM) Tetrabromofenolo Blu reagente Verde Chiaro-Scuro

86 TESTS per PROTEINURIA Il dipstick dà una stima semiquantitativa della concentrazione delle proteine: Tracce = 5-20 mg/dL 1+ = 30 mg/dL 2+ = 100 mg/dL 3+ = 300 mg/dL 4+ = > 2000 mg/dL

87 Limiti del Dipstick Urina molto diluita può mascherare proteinuria significativa (sottostima-Falso Negativo) Urina molto concentrata può indicare proteinuria significativa falsa (sovrastima). Falsi-positivi: pH urina alcalino (pH >8) o contaminazione da disinfettanti di superficie: Clorexidina o Cloruro di Benzalconio. Difficoltà di lettura per colorazione anomala: Nitrofurantoina, Riboflavina Antibiotici sulfonamidi. Stima più affidabile: UProt/Ucreat

88 Dipstick superiore a tracce: Determinazione Quantitativa della Proteinuria Nel bambino Grande : può essere fatta la Raccolta Urine delle 24 ore La escrezione urinaria di proteine è, generalmente, più elevata nei bambini che negli adulti: fino a 200 mg/die. E, però, più corretto rapportare la Proteinuria/24 ore alla Superficie Corporea Range: < 100 mg/m2/die. Valori relativi ai metodi comunemente usati nei laboratori

89 Dipstick superiore a tracce: Determinazione Quantitativa della Proteinuria Nel bambino piccolo : singolo campione (mattino) Protein-to-creatinine ratio: Uprot/Ucreat. (mg/mg) Valori di Riferimento: Età > 2 anni: Uprot/Ucreat < 0.2 Età mesi: Uprot/Ucreat < 0.5 Limite: bambini malnutriti Uprot/Ucreat normali basati su masse muscolari medie. Dipstick per Uprot/Ucreat (analizzatore ottico)

90 - Quantitativi: colorimetrici (striscia reattiva, legame con coloranti) turbidometrici (precipitazione con ac. sulfosalicilico, tricloroacetico) chimico (misurazione dell azoto liberato) – Qualitativi: elettroforesi immunoelettroforesi immunofissazione Metodi di dosaggio della proteinuria

91 Rapporto UProt./UCreat. (mg/dl / mg/dl) evita la raccolta delle 24 ore più costoso affidabile molto utile nei bambini Metodi di Dosaggio

92 buona correlazione con la proteinuria delle 24 ore ( r = 0,95) buona sensibilità nella diagnosi di proteinuria patologica (85%) e sindrome nefrosica (94%) ottima specificità nella diagnosi di proteinuria patologica (94%) e sindrome nefrosica (98%) Rapporto Uprot./Ucreat.

93 Metodi di Dosaggio a Confronto Sensibilità Specificità (%) Dipstick P/C urine 24 ore P/C urine random P = proteinuriaC = creatininuria Abitbol et al., 1990

94 Selettività della proteinuria: misura dellentità del danno glomerulare rapporto tra molecole di diverse dimensioni IgG / transferrina (selettiva se < 0,1) attualmente in disuso Metodi di Dosaggio

95 Proteinuria in children Tubular Proteinuria –Tamm-Horsfall –Beta-2-microglobulin –Alfa-1-microglobulin –Retinol Binding Protein (RBP) –Lisozyme –N-acetil-beta-D-glucosaminidase (NAG) –Alanin-Aminopeptidase (AAP)

96 Proteinuria glomerulare Proteinuria tubulare mista Ehrich & Miltenyi, 2002

97 Microalbuminuria nelle proteinurie glomerulari più sensibile e specifica della proteinuria aumenta durante lo sforzo fisico preferibilmente rapportata alla creatininuria Metodi di Dosaggio

98 Microalbuminuria Presenza di albumina nelle urine in quantità superiore alla norma ed inferiore a quella rilevata nella proteinuria patologica. La sua presenza rappresenta un indice di rischio cardiovascolare negli adulti ipertesi I diabetici di tipo I che sviluppano microalbuminuria vanno incontro ad insufficienza renale Metodi di Dosaggio

99 Screening della nefropatia diabetica: ogni anno dopo 5 anni nel DT1 e dalla diagnosi nel DT2 Dipstick - + Raccolta spot A/C2.5 M – 3.5 F (mg/mM) A/C 30 (µg/mg) A/C<2.5 M – 3.5 F (mg/mM) A/C < 30 (µg/mg) Valutazione nefrologica Screening retinopatia Eventuale biopsia renale Nefropatia diabetica Nefropatia non diabetica Raccolta O.N/24h (3 in 6 mesi) UAE < 20µ/min o < 30 mg/24h UAE µ/min o mg/24h UAE 200µ/min o 300 mg/24h A/C: rapporto albumina/creatinina; UAE: escrezione urinaria di albumina Controllo Annuale

100 Le proteinurie in età pediatrica Proteinuria transitoria –funzionale –ortostatica Proteinuria persistente –isolata –associata ad ematuria

101 Proteinuria Transitoria –Prevalenza: maschi 4%,, femmine 7% –Cause: febbre, caldo, freddo, stress emotivo, esercizio fisico –Meccanismo Patogenetico: aumentata permeabilità glomerulare ridotto riassorbimeno tubulare

102 Proteinuria ortostatica (anche >1g/die) –Proteinuria elevata in posizione ortostatica –Proteinuria normale in clinostatismo –Relativamente frequente nelle adolescenti –Più frequente nei longitipi –Cause:ostruzione temporanea delle v. renali? –Prognosi: buona –Scompare nel corso della 2° decade Glassock RJ. Postural (orthostatic) proteinuria: no causes for concern. N Engl J Med. Sep ;305(11):

103 Proteinuria ortostatica Follow-up di 20 anni in 36 pazienti con proteinuria ortostatica (Springberg et al, 1982)

104 Proteinuria ortostatica Metodo Per Diagnosi Raccolta Urina Differenziata: Giorno vs Notte UProt: Giorno Vs Notte UProt/Ucreat: Giorno Vs Notte

105 Focus Proteinuria Isolata nel bambino in benessere, però….. Proteinuria valutata in tutti i bambini con ematuria, edema, Ipertensione, IR, Anomali immagini Rene e vie urinarie MacroEmaturia: possibile positività aspecifica per proteinuria, dovuta prevalentemente allalbumina plasmatica che accompagna gli eritrociti piuttosto che all Emoglobina : ~ 1 g/L Proteinuria molto significativa in corso di macroematuria indica glomerulopatia più severa

106 Proteinuria Nefrosica e Non Nefrosica Utilità Clinica Adulti: > 3-3.5g/die, Uprot/Ucreat >2.5-3 Bambini: > mg/m2/die o >40 mg/m2/ora Selettività Proteinuria: MCNS/Albumina

107 Proteinuria in condizioni particolari Nefropatia Da Reflusso o Ipodisplasia unilaterale Proteinuria di Basso Peso Molecolare: β2 microglobuline, Retinol-binding protein, peptidi: Espressione di Nefropatie TubuloInterstiziali Acquisite o Congenite: TINU, Fanconi, DentDisease

108 EPIGENOMICA METABOLOMICA GENOMICA PROTEOMICA TRASCRITTOMICA SCIENZA OMICA GLICOMICA AROMOMICA LIPIDOMICA SCIENZA OMICA PERMETTE DI IDENTIFICARE E DI CONOSCERE UNA PRESTAZIONE OBIOPOIESI (CARNE, LATTE, LANA, LAVORO, UOVA, ECC.) DI UN ANIMALE: FIGURA 1 - INTEGRAZIONE FRA LE VARIE BRANCHE DELLA SCIENZA OMICA (ConSDABI, 2005).

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110 La Metabolomica Determinazione completa, simultanea e sistematica dei metaboliti presenti in biofluidi e tessuti di un organismo vivente. Determinazione quantitativa e qualitativa. Variazione temporale dei metaboliti presenti in biofluidi e tessuti, dovuta a stimoli esterni: dieta, stile di vita, ambiente, effetti genetici e interventi farmacologici.

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115 La parola al Pediatra

116 F. Nuzzi - SC Nefrologia e Dialisi- AORN Santobono 116 Nitriti Un test per l individuazione dei nitriti positivo indica che può essere presente nell urina un significativo numero di batteri. La positività sarà più probabile in caso di Gram neg come E.col,Proteus,Klebsielle,Aerobacter,Stafilococchi,Pseud omonas. Significato clinico: E necessario integrare con Urinocultura con Antibiogramma.

117 Criteri epidemiologici Prevalenza (%) Femmine < 1 a 6.5 Femmine 1 – 2 a 8.1 Maschi <1° 3.3 Maschi 1 – 2 a 1.9 Maschi circoncisi 0.2 – 0.4 Maschi non circoncisi 1 – 7.4 La prevalenza di IVU in b < 2 anni con febbre senza segni di localizzazione è circa il 5% A questa età femmine e maschi non circoncisi presentano la stessa probabilità Letà e non il sesso rappresenta un fattore di rischio

118 Febbre, soprattutto nei bambini più piccoli, può essere unico sintomo Febbre elevata > 39°C è considerata fattore di rischio e marker di coinvolgimento parenchimale. In tutti i bambini con febbre > 38° senza segni di localizzazione deve essere sospettata una IVU e quindi è necessario eseguire un esame urine In tutti i bambini che presentano sintomatologia suggestiva di IVU (febbre, inappetenza, diarrea, vomito,urine maleodoranti, dolore addominale) si deve eseguire un esame urine

119 Diagnosi IVU ?? Sintomi indicativi Temperatura 39°C Es. Urine Leucocituria

120 Quando sospettare una IVU? Come fare diagnosi di IVU?

121 Ottenere un campione di urina del bambino per lesecuzione di stick urine IL METODO DI RACCOLTA DELLE URINE VARIA IN BASE ALLE CONDIZIONI DEL BAMBINO

122

123 Bambino febbrile con condizioni generali scadute o compromesse le urine devono essere raccolte con se ciò non è possibile in tempi rapidi il campione verrà raccolto tramite mitto intermedio cateterismo vescicale

124 PUNTURA SOVRA PUBICA considerata il gold standard di fatto non viene eseguita perché metodica invasiva percentuale di successo variabile dal 23 a 90% essendo operatore dipendente la percentuale si eleva al 100% solo se eseguita sotto guida ecografica e quindi comporta costi elevati non può essere proposta come scelta routinaria o nelle cure primarie

125 Cateterismo vescicale specificità tra 83 e 89 % comparata alla PS la specificità aumenta al 95 – 99% (se si considera positiva una crescita >1000 colonie/ AAP) Raccolta pulita con mitto intermedio sensibilità dal 75% al 100% specificità dal 57% al 100% se comparata con la PS (Whiting P. et al., 2006)

126 Bambino febbrile in buone condizioni generali Se il bambino ha raggiunto il controllo dello sfintere vescicale ed è collaborante raccogliere il campione di urina con mitto intermedio Tale metodica deve essere tentata anche nel bambino che non ha ancora raggiunto il controllo dello sfintere vescicale, ma se ciò non è possibile si può utilizzare un sacchettino perineale

127 E possibile ottenere un campione di urina con luso del sacchettino perineale per eseguire il test rapido con stick urine ed eventualmente riservare il prelievo con mitto intermedio per lesecuzione di urocoltura per la conferma della diagnosi Nella pratica clinica, sia in ospedale che nel territorio, la raccolta delle urine avviene prevalentemente con lapplicazione di sacchetto perineale, nella letteratura recente tale metodo è considerato accettabile anche se di seconda scelta (Whiting P. et al., 2006)

128 Nel sospetto di IVU è necessario ottenere un campione di urine prelevato qualora ciò non sia possibile se il bambino febbrile si presenta in condizioni generali scadute o compromesse se il bambino febbrile è in buone condizioni (attenzione alle norme igieniche)

129 SENSIBILITÀ E LA SPECIFICITÀ DEI VARI COSTITUENTI DELLESAME URINE (STICK E MICROSCOPIO OTTICO)

130 STICK URINE strumento semplice ed economico per individuare quei soggetti che hanno unalta probabilità di avere in atto uninfezione urinaria o in caso di negatività permette di escluderne la diagnosi ESAME MICROSCOPICO DELLE URINE A FRESCO permette di evidenziare la batteriuria e di dirimere lorientamento diagnostico quando lo stick urine è dubbio lesame urine standard o lo stick o lesame microscopico a fresco non può sostituire lurinocoltura per documentare la presenza di IVU

131

132 Se lo stick urine pone il sospetto di IVU per la diagnosi è necessario eseguire lurinocoltura Si considera positiva unurinocoltura che dimostra la crescita di un unico germe con conta colonie:

133 gg °C Terapia antibatterica ? Campione urine IVU ALTA

134 Rene SX longitudinale transverso Uretere longitudinale

135 Campione Urine gg °C Pielonefrite acuta Terapia antibatterica

136 Il pediatra e lIVU Attenzione allanamnesi: Segni di disfunzione vescicale? Attenzione allesame clinico: Segni neurologici? Spina bifida occulta? Discinesia sacrale?

137 Quando Ricoverare ? Enecessario eseguire esami ematici nel sospetto di IVU? Profilassi ? Si o No?

138 La parola al Nefrologo

139 LINEE GUIDA IVU (AAP e SINP 1° IVU F) NICE 2007 AAP 2011 SINP 2012

140 Segni e Sintomi Raccolta Urine Tests laboratorio sulle urine Anamnesi ed Esame Clinico Trattamento della fase acuta Profilassi Antibiotica Diagnostica per Immagini Raccomandazioni chiave

141 Quando sospettare una IVU ? SINP

142

143 Come fare la diagnosi di IVU ? SINP

144 Diagnosis of UTI

145 Dipstick test per Esterasi Leucocitaria e Nitriti. Entrambi positivi: invia coltura e inizia Antibiotico Solo nitriti positivi (campione fresco): invia coltura e inizia Antibiotico Solo Esterasi Leucocitaria positiva: invia campione coltura e esame urine. Inizia antibiotico per IVU solo se cè chiara evidenza clinica di IVU. Esterasi leucocitaria positiva per sepsi diverse da IVU. Raccolta Urine e laboratorio: Bambini 3 anni

146 Raccolta Urine e laboratorio:

147 SINP TERAPIA ANTIBIOTICA

148 PRIMA IVU Febbrile US patologica e/o Fattori di rischio : anomalie alleco prenatale familiarità di primo grado per RVU sepsi insufficienza renale maschio si età <6 mesi famiglia non compliante anomalie della minzione assenza di risposta clinica entro 72 ore dallinizio di una corretta terapia antibiotica batteri diversi dal E.coli Ulteriore imaging ( cistografia, scintigrafia renale) Normale No fattori di rischio 2° IVU febbrile Non necessari ulteriori es. di imaging SINP

149 UTI Imaging

150

151 SINP

152 PROFILASSI ANTIBIOTICAup to date a) nei b. con singola IVU sintomatica la PA non è raccomandata b) la PA è di utilità molto dubbia nei b. senza RVU o con RVU lieve (1°-2° grado) e quindi non dovrebbe essere usata c) sembra invece appropriata, specialmente nelle femmine, per i b. con RVU dilatato (dal 3° al 5° grado) d) la decisione deve essere presa caso per caso e guidata dallo scenario clinico -numero e frequenza delle ricorrenze -sede delle IVU -sesso -età -reflusso di alto grado -evidenza di disfunzionalità vescicale -presenza e severità del danno renale, se presente -preferenza dei genitori correttamente informati

153 differenze AAP - SINP: -indicazione a imaging se anomalie ecografiche, atipie e 2° IVU -accuratezza della diagnosi di IVU (metodo raccolta urine)

154 punti comuni AAP-SINP : -approccio diagnostico e terapeutico meno aggressivo differenze AAP-SINP : -indicazioni alla PA -raccolta urine

155 Quando ricoverare? Neonato e lattante <90 gg Quadro clinico severo (sepsi,disidratazione, vomito) Famiglia inaffidabile Mancato sfebbramento dopo 3 giorni di terapia antibiotica mirata

156 CRITERI NON INVASIVI PER DIAGNOSI DI PIELONEFRITE ACUTA Febbre > 38,5°C Dolore lombare PCR Leucociti e cilindri nelle urine Volume rene allecografia > 2SD PROBLEMI Neonati e lattanti Seconda infanzia Parametro incerto Usare solo in caso di uc positiva Spesso non disponibili dati precedenti

157 Qualora si decida lesecuzione di esami ematici, la procalcitonina risulta essere lesame più affidabile per la definizione della sede Nelle linee guida di riferimento e nella letteratura più recente non viene presa in considerazione lesecuzione di esami ematici quali PCR e conta dei GB per la distinzione tra IVU alta o bassa perchè i due test sono poco correlati alla sede dellinfezione Una IVU documentata in presenza di febbre > 38° deve essere considerata localizzata alle alte vie urinarie

158 DMSA : pielonefrite acuta from Piepsz A (2002) Radionuclide studies in pediatric nephro-urology. Eur.J.Radiol. 43: AREE DI IPOCAPTAZIONE Pielonefrite acutaRene normale Sensibilità 91% Specificità 99% Rushton HG et al. JUrol. 140: ,1988

159

160 Diagnostica strumentale nel bambino con IVU non ha trovato nelle linee guida a tuttoggi esistenti una indicazione univoca. Sulla scorta delle evidenze della letteratura e delle esperienze cliniche del gruppo SINP è stata formulata una flow-chart, che potesse coniugare da un lato lesigenza di un approccio diagnostico il più possibile accurato nella identificazione del RVU con o senza nefropatia, e dallaltro il tentativo di evitare esami inutili e una eccessiva medicalizzazione, traumatica per il bambino e la sua famiglia

161 Gruppo di Lavoro SINP

162 Grazie per lattenzione


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