Deborah e il suo specchio C. S. M. – Genzano di Roma – AUSL ROMA H

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1 Deborah e il suo specchio C. S. M. – Genzano di Roma – AUSL ROMA H
caso clinico Deborah e il suo specchio Vincenzo Manna C. S. M. – Genzano di Roma – AUSL ROMA H

2 “…io ero brava, ma non ero una lecca c..o e non mi
Deborah nasce nel 1976 terzogenita, con un fratello più grande di sette anni ed una sorella più grande di quattro anni. La madre è una casalinga. Il padre un operaio. Gravidanza problematica e non accettata dalla madre per problemi di salute. Parto cesareo con depressione post-partum della madre. Allattamento al seno per sei mesi. Primi atti fisiologici e sviluppo psico-fisico nella norma. Esantemi nell’infanzia. Asma allergico. Parotite a due anni. Scolarizzata a sei anni. Ottimi livelli di integrazione scolastica e di apprendimento nella scuola dell’obbligo con note di perfezionismo. E’ tra le prime della classe. Menarca a 12 anni. Scarse difficoltà e nessuna problematica psicologica rilevante in epoca puberale, periodo in cui curava molto l’aspetto fisico ed era descritta come “perfezionista ed ambiziosa” dalla madre. Si iscrive al I° Liceo Linguistico e viene rimandata in mate- matica. Reagisce in modo eccessivo all’evento con depressione dell’umore, risentimento e rabbia “…io ero brava, ma non ero una lecca c..o e non mi arruffianavo i professori…”. Si lega affettivamente ad un ragazzo più grande e molto geloso.

3 Nel 1993, a 17 anni, durante il terzo anno di liceo,
la madre nota con allarme una eccessiva magrezza di Deborah durante il bagno. Deborah da un anno ha iniziato un’intensa attività sportiva (corsa e palestra) per tempi crescenti. Si alimenta in modo irregolare e restrittivo. Passa da 51 kg a 38 kg di peso in circa un anno. Abusa di lassativi. Va in amenorrea. Viene ricoverata per dieci giorni in reparto medico di un Ospedale Generale. Successivamente, nell’estate del 1993, viene ricoverata presso la N. P. I. della Università “La Sapienza” di Roma (è ancora minorenne). Alla fine del 1993 viene ricoverata in Casa di Cura e dimessa con diagnosi di Anoressia Nervosa. All’inizio del 1994 Tentato Suicidio e ricoveri reiterati in Casa di Cura.

4 Fa uso eccessivo di alcolici,
Nel corso del 1994, migliorato almeno in apparenza il quadro clinico Deborah si allontana dalla famiglia di origine, per esplicita conflittualità, e va a vivere con amiche a Roma. Da 1994 al 1999 fa la “ragazza immagine” in discoteca. Ha una intensa vita sociale e diverse storie sentimentali, ma resta infantile nelle richieste affettive. Ideazione ossessiva. Rituali. Ordine. Mantiene un’eccessiva attenzione per il proprio corpo. Fa uso eccessivo di alcolici, amfetamine, benzodiazepine, fumo, caffè, farmaci lassativi, diuretici ed altre sostanze (?).

5 davanti allo specchio per molte ore al giorno.
Nel 1997 si trasferisce in provincia, continuando a lavorare in una discoteca. In quel periodo dichiara: “…. di essere cresciuta sola e senz’affetto”. Inizia un intenso abuso di alcolici, ha un insano rapporto con il cibo con intense abbuffate. Vomito ricorrente. Lassativi. Diuretici. Nel 1999, a 23 anni, vari ricoveri per disturbo d’ansia con attacchi di panico, disturbo ossessivo compulsivo, depressione dell’umore. Deborah lamenta irrequietezza e distraibilità, incapacità a mantenere l’attenzione, insonnia, ideazione a sfondo persecutorio. Persiste la bulimia. Pesa 65 kg. Presenta evidente dismorfofobia (arriva a mettere la colla sul naso di cui non accetta la gobbetta). Dal 2000 torna nella famiglia di origine e passa il suo tempo davanti allo specchio per molte ore al giorno. Si ripresenta un’esplicita conflittualità con la madre ossessiva ed espulsiva. Comincia a prodursi microtraumi ripetuti (abrasioni e le- sioni cutanee per eccessiva “ igiene personale ”, si strappa continuamente i capelli , le sopracciglia, i peli “superflui” ). Ha episodi di gambling patologico ed compulsive buying. Dorme il giorno ed esce di notte.

6 Nel 2000 ricovero in SPDC e diagnosi di
Disturbo di Personalità Borderline. Nel 2001 ricovero in reparto medico per tireopatia trattata con Tapazole ed Inderal. Nel 2002 trascorre un anno in Comunità Terapeutica dove viene descritta essere “… insofferente nella condivisione degli spazi… con gravi difficoltà nella elaborazione delle problematiche personali… con difficoltà nei rapporti interpersonali”. Nel 2003, ritornata in famiglia, ulteriore ricovero in SPDC per aggressività ed abuso d’alcol. Successivamente inizia un’intensa relazione affettiva. Dal 2004, dopo una storia di scarsa consapevolezza di malattia, di scarsa compliance ed un basso livello di funzionamento socio-lavorativo Deborah chiede ed ottiene un aiuto specialistico. Assume con relativa regolarità i farmaci prescritti. Recupera una sufficiente stima di sé. Riduce l’uso di alcolici ed i comportamenti bulimici. Riprende il dialogo con la madre convivente. Con fatica progetta il futuro e cerca lavoro.

7 2 Depressione dell’Umore con Tentato Suicidio
Quali e quante diagnosi categoriali ha accumulato Deborah nella sua storia clinica? 1 Anoressia Nervosa 2 Depressione dell’Umore con Tentato Suicidio 3 Abuso di alcool e sostanze 4 Bulimia Nervosa 5 Disturbo del controllo degli impulsi, con aggressività, ipersessualità, gambling patologico, compulsive buying 6 Disturbo da attacchi di panico 7 Dismorfofobia 8 Disturbo borderline con ideazione paranoidea transitoria e micro-autolesionismo. ll suo è un caso di comorbidità psichiatrica ? I suoi sintomi possono essere considerati espressione di una sola categoria diagnostica ? Se si, quale ? Esiste una comune fisiopatogenesi di sintomi tanto diversi ed apparentemente lontani non solo sul piano clinico, ma anche sul piano interpretativo neuro-funzionale?

8 Che senso dare ai comportamenti simil-suicidari e/o micro-autolesivi ?
Il quadro clinico presentato da Deborah è stato valutato sul piano diagnostico in modo non univoco da diversi clinici, anche se in epoche diverse dell’evoluzione psicopatologica. Gli evidenti disturbi dell’alimentazione (anoressia / bulimia / b. e. d.) sono sintomi nucleari rispetto al disturbo depressivo dell’umore, ai disturbi d’ansia, ai disturbi del controllo degli impulsi, all’abuso di alcolici e sostanze ? Oppure vale il contrario ? Gli sforzi per evitare un abbandono reale o immaginario, le reazioni inter-personali intense ed instabili, l’instabilità affettiva e la marcata reattività dell’umore, sono solo sintomi di un disturbo dell’umore o fattori scatenanti se non etio-patogenetici rispetto alla depressione ? Che rapporti immaginare tra la sensazione cronica di vuoto, l’ ideazione paranoidea transitoria ed i sintomi dissociativi, con l’ostilità, la rabbia, l’impulsività ? Che senso dare ai comportamenti simil-suicidari e/o micro-autolesivi ?

9 MMPI effettuato nel 1999 (parte I)
Il soggetto ha risposto sinceramente agli items del test. Il soggetto è gravemente disturbato e difficilmente riesce a evitare comportamenti inadeguati. Sono presenti delle carenze accentuate nella capacità di controllare i comportamenti e le reazioni emotive. Le idee del soggetto assumono caratteri nettamente ipocondriaci. Somatizzazioni d’ansia. A livello comportamentale ciò può tradursi anche in una riduzione dell’interesse e dell’attenzione per l’ambiente sociale. Il soggetto è profondamente depresso. Possono essere presenti rallentamenti, povertà ideativa, polarizzazioni pessimistiche. E’ presente un’elevata quota d’ansia espressa in forme somatiche. Sono possibili sintomi di conversione isterica.

10 MMPI effettuato nel 1999 (parte II)
Il soggetto ha risposto sinceramente agli items del test. Sono possibili acting out. Il soggetto tende ad essere impulsivo senza essere in grado di valutare realisticamente le conseguenze dei suoi conportamenti. L’adattamento agli stereotipi di comportamento del gruppo è carente. E’ presente una certa difficoltà di adattamento ed una notevole dispersione di interessi. Il soggetto tende a praticare attività estensive piuttosto che intensive, attività superficiali e poco durature piuttosto che profonde e costanti. Vallo psicotico Pa(T83) Pt (T69) Sc (T77) che appare accompagnato dalle punte nevrotiche alte. Ciò può far pensare ad una situazione psicotica con copertura pseudo-nevrotica molto controllata (F > 75/80) o una produzione isterica con sintomatologia di tipo dissociativo e disturbi del pensiero a sfondo persecutorio (F < 75/80).

11 oppure comorbidità fittizia ?
Comorbidità reale oppure comorbidità fittizia ? Cosa trattare ? Con quali priorità ? Con quali terapie ?

12 Categorie Diagnostiche ?
Continuum Psicopatologico ? Spettri sindromici ? Dimensioni psicopatologiche ?

13 Soprattutto, cosa genera cosa ?
Sul piano diagnostico come distinguere i sintomi nucleari da quelli accessori ? In ottica categoriale, in una palese condizione di comorbidità psichiatrica, quale disturbo considerare principale e quale secondario ? Soprattutto, cosa genera cosa ? E’ il disturbo alimentare che induce i sintomi d’ansia e di depressione ? E’ il disturbo del tono dell’umore che si esprime come timore di un abbandono reale o immaginario ed instabilità affettiva ? Oppure e la marcata instabilità emotiva a generare sintomi depressivi, sensazione cronica di vuoto, talvolta l’ostilità, la rabbia, l’impulsività ? Chi ci dice, infine, che questi diversi sintomi non siano diverse manifestazioni di un unico sottostante fattore etio-patogenetico ? Tutto ciò induce alla formulazione non solo di diverse diagnosi, ma ha come conseguenza divergenti approcci terapeutici, sul piano farmacologico, psicoterapeutico e socio-relazionale.

14 Negli ultimi anni,. l’attenzione di molti clinici e
Negli ultimi anni, l’attenzione di molti clinici e ricercatori è stata focalizzata prima sulla comorbidità psichiatrica oggi sul CONTINUUM PSICOPATOLOGICO IN UNA NUOVA PROSPETTIVA NOSOGRAFICA DIMENSIONALE NON CATEGORIALE.

15 COMORBIDITÀ PSICHIATRICA O SPETTRO PSICOPATOLOGICO ?
Il concetto di comorbidità in Medicina presuppone la presenza nello stesso paziente, con sovrapposizione temporale, di due o più specifici quadri patologici (aventi specifiche ezio-patogenesi, fisio-patologia, decorso, prognosi, etc.) La diagnosi psichiatrica è, per sua natura, una descrizione sindromica, un insieme di sintomi, raggruppati convenzionalmente in specifici disturbi, nosograficamente rilevanti, sulla cui ezio-patogenesi, decorso, prognosi etc. poco ancora sappiamo. La comorbilità in Psichiatria nasce dal sovrapporsi, nello stesso paziente, di segni e sintomi sufficienti per porre diagnosi, presenti in diverse entità nosografiche psichiatriche, che restano CONVENZIONALMENTE IDENTIFICATE.

16 esistono “ le malattie mentali ” ?
una domanda provocatoria: esistono “ le malattie mentali ” ? una seconda domanda provocatoria: il concetto di diagnosi in medicina ed in psichiatria ha lo stesso valore euristico? In Medicina una diagnosi clinica presuppone la conoscenza dei fattori ezio-patogenetici e di decorso clinico di un disturbo, con chiari correlati organici, fisio-patologici ed anatomo-patologici. In Psichiatria una diagnosi clinica nasconde la mancata conoscenza dei fattori eziologici e patogenetici del disturbo, nonché, una sostanziale incapacità di predire il decorso nel tempo, di un disturbo, che non ha chiari correlati patologici organici.

17 Lo sviluppo della ricerca in campo psico-biologico e psico-
Lo sviluppo della ricerca in campo psico-biologico e psico- farmacologico ha evidenziato variazioni di parametri largamente sovrapponibili in disturbi mentali nosograficamente distanti. Numerosi studi neuro-morfologici, neuro-fisiologici, neuro-endocrino-logici e di andamento inter-generazionale delle malattie mentali depongono per una continuità patologica tra i diversi disturbi dello spettro schizofrenico. I disturbi d’ansia ed i disturbi dell’umore potrebbero essere interpretati come entità distinte o come un fenomeno dimensionale unico. Da un lato è possibile evidenziare l’esistenza di dimensioni patologiche trans-sindromiche, dall’altro l’approccio categoriale non permette di cogliere le similarità sintomatologiche parcellari tra sindromi diverse che potrebbero sottendere comuni meccanismi patogenetici.

18 visione psicopatologica disfunzionale,
Si è passati da un approccio diagnostico/ terapeutico rigidamente categoriale (depressione / antidepressivo; ansia / ansiolitico, psicosi / antipsicotico) ad un approccio dimensionalistico che tende a non considerare come entità reali le categorie diagnostiche psichiatriche (iper- semplificazioni del reale), considerando i diversi sintomi autonomamente, in un continuum trans-nosografico. Si va, perciò, verso una visione psicopatologica disfunzionale, cambiando l’approccio diagnostico a favore di un approccio dimensionale ai disturbi mentali, anziché rigidamente categoriale.

19 La questione del continuum psicopatologico
Oggigiorno, l’approccio dimensionale alla psico- farmacoterapia è considerato il modo più corretto di operare del clinico e trova il suo razionale scientifico nel crescente numero di studi che, con metodi di analisi statistica complessa (fattoriale), dimostra la “dimensionalità” della psicopatologia al di là della tradizionale nosografia categoriale. Ad esempio gli SSRI, farmaci che inibiscono selettivamente il reuptake di serotonina, si sono dimostrati efficaci in quadri nosografici apparentemente disomogenei (depressione, disturbo ossessivo-compulsivo, aggressività, bulimia, dipendenza da alcol, dipendenza da sostanze, etc.) patogeneticamente secondari, in una certa misura, a complesse disfunzioni del tono serotoninergico cerebrale. La questione del continuum psicopatologico tra disturbi psichiatrici risulta gravida di conseguenze non solo sul piano clinico-diagnostico, ma anche su quello terapeutico-riabilitativo.

20 N o s o l o g o m a n i a : a disorder of psychiatry.
“Le categorie diagnostiche in psichiatria erano null’altro che ampi cesti che contenevano una varietà di sindromi più o meno collegate tra loro, non certo entità patologiche genuine.” H. M. Van Praag, 1991 " …problem with categorical models is that those who use them come to believe in them. Instead of realising that a categorical diagnosis is both provisional and hypothetical the true believer reifies it ". D. Goldberg, 1996 N o s o l o g o m a n i a : a disorder of psychiatry. H. M. Van Praag, 2006

21 Ogni diagnosi categoriale in psichiatria è arbitraria e convenzionale, è una costellazione di sintomi. Una costellazione è un gruppo di stelle visibili correlate da una particolare configurazione. Nello spazio tridimensionale, molte delle stelle che vediamo hanno poca relazione tra di loro, ma possono apparire come raggruppate su un piano immaginario del cielo notturno. L'uomo eccelle nel trovare schemi regolari, e attraverso la storia ha raggruppato le stelle che appaiono vicine in costellazioni. Le stelle di una costellazione, raramente hanno qualche relazione astrofisica tra loro; appaiono semplicemente vicine quando sono viste dalla Terra, ma normalmente sono poste a grande distanza l'una dall'altra nello spazio. Il raggruppamento delle stelle in costellazioni è essenzialmente arbitrario, e differenti culture hanno definito differenti costellazioni. ORION

22 Le costellazioni, come molti sanno, sono un
Le costellazioni, come molti sanno, sono un sistema inventato dall'uomo per avere un comodo aiuto nell'orientamento in cielo. Si tratta però di un sistema convenzionale, e perciò quasi ogni cultura si è inventata un proprio sistema di costellazioni, popolato da figure familiari o mitologiche. Prima era il caos, tutte le cose erano insieme, poi venne la mente (δ ηους) e la mente creò l’ordine. (Anassagora, Diog. Laer. Vita dei Filosofi, II, cap. III) ORION

23 In Cina il cielo occidentale è La Tigre Bianca dell'Ovest
ORION In Cina il cielo occidentale è La Tigre Bianca dell'Ovest Zi - Becco di tartaruga Orion ? Shen - Tre stelle

24 (Anassagora, Diog. Laer. Vita dei Filosofi, II, cap. III)
Prima era il caos, tutte le cose erano insieme, poi venne la mente (δ ηους) e la mente creò l’ordine. (Anassagora, Diog. Laer. Vita dei Filosofi, II, cap. III) Quanto le relazioni causa/effetto rispondono ad esigenze soggettive dell’osservatore ? La razionalità occidentale può essere interpretata come una difesa dall’angoscia primordiale ?

25 Criteri diagnostici per il
Disturbo Borderline di Personalità secondo il DSM-IV Modalità pervasiva d’instabilità delle relazioni interpersonali, dell’immagine di sé e dell’umore con una marcata impulsività, comparse nel corso della prima età adulta e presenti in vari contesti, come indicato da cinque o più dei seguenti elementi: sforzi per evitare un abbandono reale o immaginario reazioni interpersonali intense ed instabili (idealizzazione/ svalutazione) disturbi dell’identità impulsività comportamenti suicidari e/o automutilanti instabilità affettiva e marcata reattività dell’umore cronica sensazione di vuoto ostilità, rabbia ideazione paranoidea transitoria, stress-indotta e/o sintomi dissociativi severi.

26 Quali i fattori etiologici e. patogenetici sono sottesi al
Quali i fattori etiologici e patogenetici sono sottesi al Disturbo Borderline di Personalità ? e, soprattutto, Quali meccanismi fisiopatologici sono riconoscibili e quali di essi possono essere correggibili ?

27 SPETTRO dei disturbi del controllo degli impulsi Piromania
Comportamenti esplosivi intermittenti Serial killers Parafilie “attive” Onanismo (masturbazione compulsiva) Compulsioni sessuali Gambling patologico Cleptomania Autolesionismo Bulimia Tricotillomania Compulsive buying MANNA, 2006 13

28 IMPULSIVITÀ Dist. Dist. Dist. Uso Contr. Pers. Sostanze Impulsi
IMPULSIVITÀ COME DIMENSIONE PERVASIVA DELLO SPETTRO AFFETTIVO-IMPULSIVO-ADDITIVO Dist. Contr. Impulsi Dist. Uso Sostanze Dist. Pers. Cluster B Ipomania Mania Stati misti IMPULSIVITÀ Manna et al. Ital. J. Psychopathol. 2005 MANNA, 2006

29 Disturbi dell’umore Disturbi da Uso di Sostanze Disturbi di
Alla ricerca di meccanismi patogenetici comuni tra dipendenze da sostanze e psicopatologia Disturbi da Uso di Sostanze Disturbi di Personalità Cluster B Disturbi dell’alimentazione Disturbi dell’umore Bipolarità / Stati misti Ipomania / depressione agitata Disturbi del Controllo degli Impulsi Manna et al. Ital. J. Psychopathol ; 12: 72-84 MANNA, 2006

30 Il continuum Compulsività-Impulsività (adattata da Hollander & Wong, 1995)
5 - HT Compulsività Impulsività DOC TRICOTILLO - MANIA ACQUISTI COMPULSIVI ABUSO DI SOSTANZE DP BORDERLINE ANORESSIA IPOCONDRIA DIST. COMP SESSUALE DP ANTI SOCIALE GIOCO AZZARDO PATOLOGICO DEPERSON. DIST. DISMORF. CORPOREO SINDROME TOURETTE CLEPTOMANIA BULIMIA SOVRASTIMA DEL RISCHIO EVITAMENTO DEL PERICOLO SOTTOSTIMA DEL PERICOLO RICERCA DEL RISCHIO RICERCA NOVITA’ MANNA, 2006

31 Alla ricerca di meccanismi patogenetici comuni
tra dipendenze da sostanze e psicopatologia Manna V, It. J. Psychopat. 2006; 12: 72-84 MANNA, 2006

32 Alla ricerca di meccanismi patogenetici comuni
tra dipendenze da sostanze e psicopatologia Manna V, It. J. Psychopat. 2006; 12: 72-84 L’assunzione di cibo, i comportamenti sessuali e materno-infantili, i comportamenti di fuga ed aggressione sono diretti verso obiettivi essenziali per la sopravvivenza dell’individuo e della specie. La selezione naturale ha assicurato la sopravvivenza degli organismi che esibivano questi comportamenti associati a potenti proprietà di ricompensa. Gli stimoli naturalmente gratificanti hanno capacità motivazionali distinguibili in tre componenti: COMPONENTE PREPARATORIA (DESIDERIO-APPETIZIONE); COMPONENTE INCENTIVANTE (ECCITAMENTO-APPROCCIO); COMPONENTE CONSUMATORIA (GRATIFICAZIONE-PIACERE). MANNA, 2006

33 Alla ricerca di meccanismi patogenetici comuni
tra dipendenze da sostanze e psicopatologia La componente preparatoria ed incentivante si associa a cambiamenti ergotropi (vigilanza, attivazione motoria, aumento del tono simpatico, catabolismo) e sembra maggiormente correlata al tono dopaminergico mesolimbico. La componente consumatoria si associa a cambiamenti trofotropi (sedazione, anabolismo ed aumento del tono parasimpatico) e sembra correlata non solo al tono dopaminergico mesolimbico, ma anche al tono endorfinergico. LE DROGHE MIMANO GLI STIMOLI NATURALI GRATIFICANTI. ESSE HANNO PROPRIETÀ RINFORZANTI E MOTIVAZIONALI, CHE ATTIVANO COMPORTAMENTI DI RICERCA ED APPETIZIONE SPECIFICA (CRAVING), CON ASPETTI SPESSO COMPULSIVI E, TALORA, IMPULSIVI MANNA, 2006

34 Alla ricerca di meccanismi patogenetici comuni
tra dipendenze da sostanze e psicopatologia CRAVING IL CRAVING O APPETIZIONE PATOLOGICA PER LE SOSTANZE, SI CARATTERIZZA PER: FORTE ATTRAZIONE COMPULSIVA O IMPULSIVA, VERSO SITUAZIONI CHE PERMETTONO L’ASSUNZIONE DI SOSTANZE; PRESENZA DI UNA COMPLESSA E VARIABILE SINTOMATOLOGIA NEURO-VEGETATIVA; SINTOMATOLOGIA EMOTIVA (ANSIETÀ, ETC.); SINTOMATOLOGIA COGNITIVA (IDEAZIONE COMPULSIVA, ETC.); ATTIVAZIONE COMPORTAMENTALE PER LA RICERCA E L’ASSUNZIONE DI SOSTANZE; INCAPACITÀ AD INTERROMPERE QUESTA ATTIVAZIONE COMPORTAMENTALE, NONOSTANTE RISCHI, PERICOLI E DIVIETI; COMPORTAMENTI DI EVITAMENTO FOBICO DELLE CONDIZIONI DI ASTINENZA. MANNA, 2006

35 Alla ricerca di meccanismi patogenetici comuni
tra dipendenze da sostanze e psicopatologia LA DIPENDENZA DA SOSTANZE COME STRESS CICLICO Lo stress può essere considerato un fattore importante nel mantenimento del ciclo d’assunzione delle droghe d’abuso. Tale ciclo d’assunzione presenta quattro fasi riconoscibili: La fase del “craving” inteso come bisogno compulsivo o impulsivo di assumere sostanze; La fase dell’assunzione, con tutti gli effetti connessi; La fase d’ansia anticipatoria della fase astinenziale; La fase d’astinenza con i sintomi specifici connessi, associati ad aspetti emotivi di tipo depressivo, quali anedonia, apatia, disforia ed irritabilità. ….la fase del “craving”…… MANNA, 2006

36 Alla ricerca di meccanismi patogenetici comuni
tra dipendenze da sostanze e psicopatologia LA DIPENDENZA DA SOSTANZE TRA STRESS E VULNERABILITÀ Numerosi studi confermano il coinvolgimento funzionale di alcuni neuro-peptidi a livello amigdaloideo e meso-cortico-limbico, quali CRF, NPY e somatostatina nella vulnerabilità all’uso di sostanze e nella risposta allo stress. La dipendenza da sostanze risulta essere correlata a numerosi indici neuro-biologici di vulnerabilità genetica che coinvolgono diversi recettori per i neurotrasmettitori ed i neuro-peptidi, enzimi e citocromi. Gli studi di genetica delle dipendenze da sostanze hanno permesso di definire, già, diversi geni canditati e specifici nella vulnerabilità a specifiche sostanze d’abuso. (O.M.S. 2004) MANNA, 2006

37 EREDITABILITÀ DELLA DIPENDENZA PER SPECIFICHE SOSTANZE D’ABUSO (O.M.S. 2004)
SOSTANZA EREDITABILITÀ STIMATA LINKAGE GENI CANDIDATI NICOTINA % LOCI SU CROMOSOMA 5q CYP 2 A 6, REC. DA 4, DOPAMINA-BETA- IDROSSILASI ALCOOL % 4q, 6, 1, 7, 2, 11p, 10q ALDH 2, ADH, CYP 2 E 1, GABA-A, ALFA 6, BETA 1, BETA 3, GAMMA 2, REC. DA 4, COMT, REC. 5HT 2A OPPIOIDI 70 % NON IDENTIFICATO CYP 2 D 6 RISCHIO COMBINATO PER LA DIPENDENZA DA SOSTANZE IN GENERALE % LOCI SU CROMOSOMA 15, 19q, 12, 13 REC. DA 1, REC. DA 2, MONOAMINO-OSSIDASI A MANNA, 2006

38 Kreek et al., 2000 MANNA, 2006

39 DA Concentration (% Baseline)
Natural Rewards Elevate Dopamine Levels 50 100 150 200 60 120 180 Time (min) % of Basal DA Output NAc shell Empty Box Feeding Di Chiara et al. FOOD 100 150 200 DA Concentration (% Baseline) Mounts Intromissions Ejaculations 15 5 10 Copulation Frequency Sample Number 1 2 3 4 6 7 8 9 11 12 13 14 16 17 Female 1 Female 2 Fiorino and Phillips SEX MANNA, 2006

40 Disedonia Images of axial sections obtained with PET, showing DA D2 receptors in nonhuman primates that were initially tested while housed in separate cages and then retested after being housed in a group. Animals that became dominant when placed in a group (a) showed increased numbers of DA D2 receptors in striatum, whereas subordinate animals (b) did not. (c) The levels of cocaine administration in the subordinate and the dominant animals. Note the much lower intake of cocaine by dominant animals which possessed higher numbers of DA D2 receptors. The temperature scale was used to code the PET images; radiotracer concentration is displayed from higher to lower as yellow > red. Asterisks indicate significant differences in drug intake between groups MANNA, 2006

41 A physiologic Release of Dopamine
300 250 Cocaine Footshock Sucrose Nicotine Alcohol 200 Dopamine (% Change) 150 100 50 60 120 180 240 Time (min) MANNA, 2006

42 Tutte le sostanze d’abuso esplicano i loro effetti attraverso
PFC Pallido ventrale dorsale Area Tegmentale Ventrale Core del Nucleo Accumbens Amigdala Tutte le sostanze d’abuso esplicano i loro effetti attraverso le vie meso-limbo-corticali incrementando i livelli di dopamina MANNA, 2006

43 PFC Corteccia Pre- Frontale
MEMORIA MOTORIA DOPAMINA GABA Glutammato GABA+ Peptidi PFC Corteccia Pre- Frontale dVP Pallido dorso- ventrale Core del Nucleo Accumbens CIRCUITO MOTIVAZIONALE DELLE DIPENDENZE VTA Area Tegmentale Ventrale Amigdala estesa Amigdala basolaterale Subiculum ventrale INDUZIONE LIMBICA MANNA, 2006

44 PFC Corteccia Pre- Frontale
MEMORIA MOTORIA DOPAMINA GABA Glutammato GABA+ Peptidi PFC Corteccia Pre- Frontale dVP Pallido dorso- ventrale INDUZIONE DA STRESS Core del Nucleo Accumbens CIRCUITO MOTIVAZIONALE DELLE DIPENDENZE VTA Area Tegmentale Ventrale Amigdala esterna Amigdala basolaterale Subiculum ventrale INDUZIONE LIMBICA MANNA, 2005

45 PFC Corteccia Pre- Frontale
MEMORIA MOTORIA DOPAMINA GABA Glutammato GABA+ Peptidi PFC Corteccia Pre- Frontale dVP Pallido dorso- ventrale RIEVOCAZIONE MNESICA INDUCENTE Core del Nucleo Accumbens CIRCUITO MOTIVAZIONALE DELLE DIPENDENZE VTA Area Tegmentale Ventrale Amigdala estesa Amigdala basolaterale Subiculum ventrale INDUZIONE LIMBICA MANNA, 2006

46 PFC Corteccia Pre- Frontale
MEMORIA MOTORIA DOPAMINA GABA Glutammato GABA+ Peptidi PFC Corteccia Pre- Frontale dVP Pallido dorso- ventrale SOSTANZA INDUCENTE Core del Nucleo Accumbens CIRCUITO MOTIVAZIONALE DELLE DIPENDENZE VTA Area Tegmentale Ventrale Amigdala estesa Amigdala basolaterale Subiculum ventrale INDUZIONE LIMBICA MANNA, 2006

47 L’IPOTESI DELLA “SELF MEDICATION”
“… gli specifici effetti psicotropi delle sostanze di abuso interagiscono con disturbi psichici e stati di sofferenza emotiva in modo da renderle compulsivamente necessarie per individui suscettibili.” Khantzian, 1985. MANNA, 2006

48 L’USO DI DROGHE POTREBBE RAPPRESENTARE UNA SORTA DI AUTOMEDICAZIONE ?
SECONDO QUESTA INTERPRETAZIONE, SI ASSUME DROGHE PER ALLEVIARE DOLOROSI STATI PSICHICI, IN RAPPORTO A: PERCEZIONE ESPERIENZIALE DELL’USO DI UNA DATA SOSTANZA COME MEZZO PER FAR FRONTE AD UN PERENTORIO BISOGNO ADATTIVO; SENSAZIONE DI TEMPORANEO SOLLIEVO, DOPO L’USO DI DROGA, CON ACCRESCIUTA CAPACITÀ DI SUPERARE GLI OSTACOLI DELLA VITA. MANNA, 2005

49 OMEOSTASI EDONICA ? COSA MEDICHEREBBE L’ASSUNZIONE DI DROGHE D’ABUSO?
SPECIFICI DISTURBI PSICHIATRICI QUALI: DISTURBI D’ANSIA ? DISTURBI DELL’UMORE ? DISTURBI PSICOTICI ? DISTURBI DI PERSONALITÀ ? OPPURE UNA CONDIZIONE PIÙ ASPECIFICA DI MALESSERE, UN’INCAPACITÀ DI CONFRONTARSI CON IL MONDO, UN BISOGNO DI GRATIFICAZIONE E CONTROLLO, UN BISOGNO DI EQUILIBRIO E DI BENESSERE CHE POTREBBE RICORDARE LA RICERCA DI UNA PERDUTA O MAI RAGGIUNTA OMEOSTASI EDONICA ? MANNA, 2006

50 AUTOMEDICAZIONE O RICERCA DI OMEOSTASI EDONICA ALLA BASE DELLE DIPENDENZE PATOLOGICHE ?
Studi clinici ed epidemiologici hanno evidenziato dati discordanti rispetto all’ipotesi dell’automedicazione: p. es. utilizzo di psicostimolanti da parte di soggetti in fase ipomaniacale oppure utilizzo di sedativi e/o narcotici da parte di soggetti depressi. La ricerca di sostanze negli animali da esperimento ha forti correlati genetici e neuro-biologici correlati alla funzionalità del sistema mesolimbico dopaminergico. L’uso prolungato di sostanze induce negli animali da esperimento non tossicofili modificazioni morfo-funzionali simili a quelle presenti negli animali tossicofili “drug free”, a livello del sistema mesolimbico dopaminergico. (Manna et al. 1995; 1996) MANNA, 2006

51 I DISTURBI DELLA FUNZIONE EDONICA
ANEDONIA (Ribot, 1897): incapacità del paziente di provar piacere di qualunque tipo. Nell’ambito dell’anedonia sono distinguibili due componenti: l’incapacità di desiderare il contatto con stimoli gratificanti; l’incapacità di provar piacere, in rapporto a stimoli o attività solitamente gratificanti. I circuiti dopaminergici meso-cortico-limbici svolgono un ruolo rilevante nei meccanismi della ricompensa ed in quelle condizioni cliniche in cui la capacità di provar piacere risulta alterata. Numerosi studi hanno evidenziato l’importanza relativa: del tono oppioide a livello del NUCLEO ACCUMBENS; del tono GABAergico tronco-encefalico; del tono adrenergico e serotoninergico. MANNA, 2006

52 Qual è il correlato clinico di un’alterata funzione del sistema meso-limbo-corticale?
Una patologia funzionale dei circuiti neuronali correlati alla gratificazione quali sintomi induce ? MANNA, 2005

53 I DISTURBI DELLA FUNZIONE EDONICA
L’assunzione reiterata di droghe d’abuso: 1. alza la soglia di gratificazione 2. induce eventi neuro-adattivi che producono una disregolazione omeostatica edonica (DISEDONIA) Alcuni modelli animali (ratti tossicofili Fischer F344) confermano che alterazioni della regolazione omeostatica edonica (DISEDONIA) possono pre-esistere all’assunzione di sostanze e trovare paradossale compenso funzionale nell’uso di droghe. In questa prospettiva, la DISEDONIA potrebbe indurre o facilitare l’insorgere di un abuso di sostanze ed essere sottesa a numerosi altri disturbi comportamentali, in ambito psichiatrico. Manna et al. It. J. Psychopath. 2003; 1 (9): MANNA, 2006

54 Correlati neurobiologici dei disturbi alimentari
Il DSM IV (1994) individua: l’anoressia nervosa (AN) e la bulimia nervosa (BN). Caratteristica comune alle due sindromi è la presenza di un’alterata percezione del peso e dell’immagine corporea. Nel DSM IV i disturbi alimentari che non rientrano specificamente in queste due categorie sono classificati come Non Altrimenti Specificati (NAS). Di recente, però, il disturbo da alimentazione incontrollata (DAI) ha ricevuto specifica attenzione ed è stato inserito nell’appendice B del DSM IV. L’approccio nosografico DSM IV ai disturbi dell’alimentazione resta un approccio diagnostico categoriale. A lungo si è dibattuto se i disturbi dell’alimentazione vadano considerati in un “continuum” che va dal comportamento alimentare “normale” al comportamento alimentare patologico, includendo in tale spettro diagnostico anche disturbi minori, quali il seguire diete (dieting) o il fare abbuffate (binge) o se invece i quadri clinici tipici, descritti nosograficamente, vadano considerati categorie discrete, distinte sul piano etio-patogenetico. (Polivy J, Herman CP. 1987) MANNA, 2006

55 Correlati neurobiologici dei disturbi alimentari
Coloro che propongono l’inquadramento diagnostico dimensionale sostengono che esistono numerosi disturbi alimentari, nella popolazione generale, distribuiti in modo continuo e non discreto. (Striegel-Moore RH. 1980) In numerosi studi si è evidenziato, infatti, che solo la metà dei soggetti, che si rivolgono ad un servizio per la cura dei disturbi alimentari, presenta quadri clinici conclamati d’anoressia e bulimia nervosa. Paradossalmente, nella popolazione generale i disturbi alimentari atipici, subclinici, sottosoglia, o NAS sono tanto frequenti, se non più frequenti, dei disturbi alimentari conclamati, che hanno ricevuto un’identificazione nosografica. (Shisslak CM et al. 1995) MANNA, 2006

56 Correlati neurobiologici dei disturbi alimentari
La ricerca in ambito neurobiologico, neuroendocrinologico e psicofarmacologico ha prodotto una messe di dati scientifici, sia sperimentali sia clinici, sui fattori biologici sottesi al comportamento alimentare normale e patologico. (Mauri MC et al. 1996; Kaye WH et al, 1998) In termini generali, il comportamento alimentare tende alla conservazione dell’equilibrio omeostatico di un organismo in un determinato contesto ambientale. In tale ottica, il comportamento esibito da qualsiasi essere vivente può essere interpretato, in prima istanza, alla luce di questa finalità omeostatica, tesa, in pratica, alla sopravvivenza, in condizioni di benessere dell’individuo e alla conservazione della specie. MANNA, 2006

57 Correlati neurobiologici dei disturbi alimentari
I sistemi neurali deputati alla complessa attività regolatoria del comportamento alimentare, sono integrati a livello ipotalamico mediale, in particolare dai nuclei paraventricolari (PVN) e dai nuclei ventromediali (VMN). Tali nuclei svolgono un’articolata funzione d’integrazione delle afferenze periferiche, provenienti dall’apparato digerente, con prevalente mediazione neuroendocrina, ma anche da altre aree cerebrali, con prevalente neurotrasmissione aminergica e neuromodulazione peptidergica. (Jimerson DC et al.1983) Una sintetica descrizione di questa complessa funzione d’integrazione vede il coinvolgimento di: segnali di fame, mediati prevalentemente da noradrenalina e neuropeptide Y; segnali di sazietà, mediati prevalentemente da serotonina e colecistochinina; segnali di piacere, mediati prevalentemente da dopamina e oppioidi endogeni; segnali metabolici, mediati prevalentemente da insulina e peptina. MANNA, 2006

58 Correlati neurobiologici dei disturbi alimentari
Il tono noradrenergico centrale svolge un’azione facilitante il comportamento d’assunzione di cibo. Il neuropeptide Y (NPY) ed il peptide YY sono potenti stimolatori dell’appetito. Il rapporto tra serotonina (5HT) cerebrale e comportamento alimentare è sostanzialmente circolare. La sintesi di 5HT dipende dall’apporto alimentare di triptofano, mentre, il comportamento alimentare è sensibilmente influenzato dal tono serotoninergico centrale. Nella AN è stato evidenziato un basso tono serotoninergico centrale. L’ipertono serotoninergico può essere considerato una caratteristica di “tratto” neurobiologico, che può facilitare la ricaduta. Le variazioni del tono serotoninergico cerebrale, presenti nei soggetti con AN, potrebbero correlarsi ad aspetti psicopatologici di tipo ossessivo-compulsivo, con tendenze all’anancasmo ed al perfezionismo. Nella BN è stata evidenziata una correlazione inversa tra i livelli di 5HT e la frequenza d’abbuffate. MANNA, 2006

59 Correlati neurobiologici dei disturbi alimentari
In un’ottica dimensionalistica, i disturbi dell’alimentazione potrebbero essere interpretati in un continuum di disfunzione serotoninergica. Infatti, livelli elevati di 5HT indurrebbero condotte anoressiche e comportamenti ossessivo-compulsivi, mentre, bassi livelli di 5HT produrrebbero condotte impulsive, con perdita del controllo sul comportamento appetitivo, quindi, abbuffate nei soggetti bulimici ed affetti da “binge eating disorder” e “craving” specifico per i dolci, anche nei soggetti obesi e/o depressi. (Brewerton A. 1995; Wurtman JJ. 1990) Il polipeptide colecistochinina (CCK) induce sazietà negli animali e nell’uomo. (Geracioti TD et al, 1992) La dopamina svolge un ruolo fondamentale nei circuiti mesolimbici implicati nel controllo della funzione edonica. L’assunzione di cibo determina rilascio di DA nei siti cerebrali già descritti e coinvolti nel fenomeno del “reward”. I soggetti con BN con alta frequenza di “bingeing behavior” mostrano ridotti livelli di DA cerebrale. (Jimerson DC. 1993) Nella AN è stata evidenziata una riduzione delle risposte neuroendocrine (GH, PRL) dopo stimolo DA che persiste, almeno in parte, anche dopo recupero del peso corporeo. (Halmi KA. 1995) MANNA, 2006

60 Correlati neurobiologici dei disturbi alimentari
Gli oppioidi endogeni stimolano il comportamento alimentare, negli animali da esperimento, mentre gli antagonisti oppioidi, come il naloxone, tendono a diminuirlo. (Kaye WH. 1992) I soggetti affetti da AN sottopeso presentano livelli endorfinergici variabili e gli effetti di un trattamento con farmaci agonisti/antagonisti oppioidi induce effetti contrastanti. (Kaye WH. 1993) E’ probabile che l’effetto degli oppioidi endogeni sia bifasico, con effetti stimolanti il comportamento alimentare, a livelli medio-bassi, ed inibizione del comportamento alimentare, a dosaggi elevati. I livelli endorfinergici tendono a normalizzarsi con il recupero del peso corporeo, nei soggetti affetti da AN. Ciò induce ad ipotizzare un loro ruolo patogenetico, nella perpetuazione del disturbo e nell’eventuale ricaduta, ma non un ruolo causale, propriamente detto. (Hubner HF.1993) Nella BN si sono registrati dati contrastanti nello studio del rapporto tra livelli endorfinici e comportamento alimentare. E’ stata però evidenziata una correlazione inversa tra attività oppioide e disturbi depressivi dell’umore, nonché una correlazione diretta tra livelli endorfinici e frequenza delle abbuffate. MANNA, 2006

61 Correlati neurobiologici dei disturbi alimentari
La vasopressina e l’ossitocina sono due polipeptidi ipotalamici con importanti effetti neuroendocrini e cognitivi. L’ossitocina, oltre a stimolare parto e lattazione, svolge un ruolo d’antagonista dell’ormone ACTH, anche in condizioni di stress, e tende a ridurre il consolidamento dei ricordi ed a limitare la rievocazione delle tracce mnesiche. (Jackson EK. 1995) La vasopressina svolge una funzione di controllo dell’osmolarità plasmatica a livello renale, ma facilita, inoltre, il rilascio di ACTH nella reazione da stress, potenziando le capacità mnesiche. Nella AN sono state evidenziate significative alterazioni dell’increzione di vasopressina, che non risponde più regolarmente alle variazioni della natremia. (Mauri et al. 1996) L’increzione d’ossitocina è diminuita, in corso di AN, con una relativa prevalenza della vasopressina. Alcuni autori hanno correlato queste variazioni ai disturbi del pensiero e delle funzioni cognitive, proprie delle anoressiche sottopeso. La vasopressina è alterata tanto nei soggetti bulimici che nei soggetti in sovrappeso, senza comportamenti di vomito indotto. MANNA, 2006

62 Correlati neurobiologici dei disturbi alimentari
Il CRF inibisce l’alimentazione nell’animale da esperimento. Nelle anoressiche sottopeso sono stati evidenziati elevati livelli liquorali di CRF, ma anche elevati livelli di ACTH e cortisolo plasmatici. L’attività funzionale dell’asse ipofisi-ipotalamo-surrenalica si normalizza, con il recupero del peso, nella AN. L’increzione di CRF potrebbe svolgere un ruolo nel mantenimento e nella ricaduta in fase sintomatica della AN. I soggetti affetti da AN tornati normopeso, che mantengono un’iperincrezione di CRF persistente, presentano, spesso, sintomi di depressione. L’iperincrezione di CRF può precedere o promuovere sintomi anoressici, in soggetti depressi. MANNA, 2006

63 Correlati neurobiologici dei disturbi alimentari
La frequenza del “binge-eating disorder” secondo alcune stime, negli U.S.A. nella popolazione generale raggiunge il 2- 5 %. Il bisogno di mangiare è descritto dai pazienti come incoercibile, preceduto da un’ideazione ossessiva, a tematica alimentare, che precede l’abbuffata, in pratica il comportamento appetitivo caotico e disordinato, che sembra presentare le caratteristiche di una vera e propria compulsione. La sensazione esperita è di un impulso irrefrenabile all’assunzione di cibo, smodato ed incontrollabile, sia per il tipo d’alimenti assunti, sia per la durata dell’abbuffata. (Apfeldorfer G. 1996) I pazienti sono spesso disforici, con slivellamento depressivo del tono dell’umore e ansia. Nella storia personale di questi pazienti sono frequentemente presenti episodi di violenza fisica e sessuale. (Yanoski SZ et al 1993) MANNA, 2006

64 Correlati neurobiologici dei disturbi alimentari
E’ stata evidenziata frequentemente una comorbilità psichiatrica caratterizzata dalla presenza di depressione maggiore, distimia e depressione atipica. (Shisslak CM 1995) Molto spesso si associa al DAI un disturbo d’ansia generalizzata, l’abuso di sostanze psico-attive e d’alcol, come pure il disturbo borderline di personalità (14 % dei casi). (Ricca V et al. 1998) Nel paradigma interpretativo della disregolazione omeostatica edonica, il DAI potrebbe essere considerato come un disturbo da perdita di controllo sul comportamento alimentare, nella sua componente appetitiva. E’ noto, infatti, che il glucosio ha effetti inibitori sulla trasmissione dopaminergica, potenzia nell’animale la catalessia indotta dall’aloperidolo, mentre il comportamento stereotipato, indotto dall’amfetamina, è ridotto nel ratto diabetico. (Dwyer DS 2001) Una “disregolazione omeostatica edonica” potrebbe, inoltre, svolgere un importante ruolo patogenetico anche negli altri disturbi dell’alimentazione. MANNA, 2006

65 All’alba del XXI secolo la psichiatria si avvia verso una radicale trasformazione evolutiva sia in ambito teoretico che terapeutico. La Psichiatria del XX secolo è stata orientata prevalentemente allo sviluppo di un linguaggio diagnostico comune e condiviso in tutto il mondo. Quest’obiettivo è stato largamente perseguito con il raggruppare i sintomi psichici in sindromi, che però non corrispondono a malattie propriamente dette, perché non hanno chiare basi psicobiologiche e non rispondono a trattamenti specifici. MANNA, 2006

66 Molti sintomi sono presenti in differenti sindromi psichiatriche
molti trattamenti sono efficaci in differenti sindromi. MANNA, 2006

67 Nuove tendenze nella Psichiatria del XXI secolo
Processo diagnostico del XX secolo Raccogliere i segni ed i sintomi di disagio soggettivo, obiettivo, interpersonale, familiare e sociale per confrontarli con i modelli nosografici di riferimento psicodiagnostico categoriale (p.es. DSM IV). Processo diagnostico del XXI secolo Raccogliere i segni ed i sintomi di disagio soggettivo, obiettivo, interpersonale, familiare e sociale e confrontarli con i modelli nosografici di riferimento psicodiagnostico non-categoriale (Continuum psicopatologico, Spettri sindromici, Dimensioni psicopatologiche). MANNA, 2006

68 Nuove tendenze nella Psichiatria del XXI secolo
Il processo terapeutico nel XX secolo Sulla base della diagnosi categoriale applicare i trattamenti che gli studi di Evidence Based Medicine hanno dimostrato efficace su quella condizione clinica (p.es. depressione / antidepressivi). Il processo terapeutico nel XXI secolo 1. Destrutturare la sindrome in sintomi nucleari. 2. Correlare i sintomi alle loro verosimili basi fisiopatologiche. 3. Valutare l’endofenotipo con opportune tecniche d’indagine. 4. Trattare le basi fisiopatologiche dei sintomi nucleari con interventi non limitati alla sola correzione monaminergica. 5. Definire eventuali trattamenti preventivi, presintomatici, prodromici ? S. M. Stahl, 2003 MANNA, 2006

69 Processo terapeutico del XXI secolo
Destrutturare la sindrome in sintomi nucleari S. M. Stahl, 2003 La tendenza è quella di destrutturare ogni sindrome diagnostica nei suoi sintomi nucleari al fine d’identificare i circuiti neuronali inefficienti funzionalmente correlati ad ogni sintomo della sindrome. SINDROME ASSOCIATE VARIAZIONI NEL FUNZIONAMENTO NEURONALE DI Depressione tristezza corteccia prefrontale ventro-mediale deficit cognitivo corteccia prefrontale dorso-laterale disturbi del sonno ipotalamo e centri troncali del sonno Schizofrenia sintomi positivi circuito mesolimbico sintomi cognitivi circuito mesocorticale, corteccia prefrontale dorsolaterale MANNA, 2006

70 remissione clinica del disturbo.
Processo terapeutico del XXI secolo Destrutturare la sindrome in sintomi nucleari S. M. Stahl, 2003 In futuro, il clinico potrà costruire una diagnosi come in passato, ma dovrà anche destrutturare la sindrome, nei sui singoli componenti sintomatici, prima e dopo il trattamento. Ciò può fornire una lista completa dei sintomi da trattare prima di iniziare il trattamento, ma anche fornire una elenco dei sintomi residui e della loro gravità dopo il trattamento, fornendo obiettivi ulteriori di terapia al fine di ottenere la completa remissione clinica del disturbo. MANNA, 2006

71 Il processo terapeutico nel XXI secolo
2. Correlare i sintomi alle loro verosimili basi fisiopatologiche S. M. Stahl, 2003 Destrutturare le sindromi in sintomi associati a specifici siti neuroanatomici di alterato processamento delle informazioni può permettere l’identificazione di endofenotipi relati ai sintomi nucleari. Per esempio il fenotipo di disturbo cognitivo delle funzioni esecutive può essere associato con l’endofenotipo di insufficiente processamento delle informazioni nella corteccia dorsolaterale prefrontale. Comprendendo quali neurotrasmettitori regolano quello specifico circuito e quali farmaci possono interferire con questi neurotrasmettitori il clinico potrebbe selezionare un gruppo di agenti terapeutici specifici per il profilo sintomatico personale del paziente e per la sua personale risposta al trattamento. MANNA, 2006

72 The Endophenotype Concept in Psychiatry
Gottesman I I, Gould T D. Am J Psychiatry 160: , April 2003 In their writings summarizing genetic theories in schizophrenia 30 years ago, Gottesman and Shields described "endophenotypes" as internal phenotypes discoverable by a "biochemical test or microscopic examination." Endophenotypes, measurable components unseen by the unaided eye along the pathway between disease and distal genotype, have emerged as an important concept in the study of complex neuropsychiatric diseases. An endophenotype may be neurophysiological, biochemical, endocrinological, neuroanatomical, cognitive, or neuropsychological (including configured self-report data) in nature. Endophenotypes represent simpler clues to genetic underpinnings than the disease syndrome itself, promoting the view that psychiatric diagnoses can be decomposed or deconstructed, which can result in more straightforward—and successful—genetic analysis. MANNA, 2006

73 Il processo terapeutico nel XXI secolo
3. Valutare l’endofenotipo con opportune tecniche d’indagine. I S. M. Stahl, 2003 I geni non codificano per i disordini psichiatrici, né si correlano direttamente ai comportamenti. I geni codificano per proteine che regolano i circuiti neuronali con effetti di efficiente o inefficiente processamento delle informazioni specifiche. I pazienti con un sintomo hanno verosimilmente qualche circuito neuronale inefficiente, ma non tutti i circuiti inefficienti sono sintomatici. I disturbi psichiatrici non si possono considerare alla stregua di malattie ereditabili, se non come diatesi specifica in un modello stress - vulnerabilità. Così, certi genotipi possono presentare circuitazioni alterate, con conseguente inefficienza del processamento delle informazioni specifiche, ma possono diventare sintomatici solo in condizioni di stress. MANNA, 2006

74 Il processo terapeutico nel XXI secolo
3. Valutare l’endofenotipo con opportune tecniche d’indagine. II S. M. Stahl, 2003 In futuro, i clinici potranno avvalersi della determinazione di geni a rischio, utili a fini diagnostici, nel singolo paziente, come i genotipi per il 5HT- transporter o per la COMT (cathecol-O-methyl-transferase) e probabilmente molti altri. Gli psichiatri clinici in futuro potranno anche avere utili tests funzionali da stress per specifici circuiti neuronali al fine di determinarne l’efficienza nel processamento delle informazioni (p.es. inefficienza della corteccia prefrontale dorsolaterale con N-back testing nei disturbi cognitivi oppure alterato processamento delle informazioni dell’amigdala per i volti, le espressioni mimiche e gli stimoli emozionali). Questi tests funzionali da stress potrebbero essere utili ad identificare gli endofenotipi di inefficiente information processing neuronale, quindi nel deteminare se il trattamento ha normalizzato i sintomi, se è ancora alto il rischio di ricadute e se è necessario il proseguimento del trattamento. MANNA, 2006

75 Il processo terapeutico nel XXI secolo
4. Trattare le basi fisiopatologiche dei sintomi nucleari con interventi non limitati alla sola correzione monaminergica S. M. Stahl, 2003 Nell’ultimo mezzo secolo la psicofarmacologia ha affinato gli strumenti di intervento sui sistemi monaminergici cerebrali: serotonina, noradrenalina, dopamina, aceticolina e GABA. Lo sviluppo di nuovi farmaci deve riguardare gli altri sistemi neuro-biologici coinvolti funzionalmente nella patofisiologia dei disturbi psichiatrici quali: endocannabinoidi, glutammato, endopeptidi (CRF, vasopressina, neurochinine, ossitocina ed altri). E’ improbabile che i clinici ed i pazienti possano essere soddisfatti di nuovi farmaci che offrano solo marginali miglioramenti dell’efficacia e della tollerabilità rispetto a farmaci già in uso, con l’introduzione di enantiomeri, metaboliti attivi o formulazioni a rilascio controllato. La psicofarmacologia sta entrando in una fase in cui è opportuno spostare i target terapeutici in senso innovativo verso nuovi obiettivi e con nuovi e diversi meccanismi d’azione, al fine di dare risposta a necessità terapeutiche diverse e non soddisfatte. MANNA, 2006

76 Se i disturbi psichiatrici sono espressioni sintomatiche
Il processo terapeutico nel XXI secolo 5. Definire eventuali trattamenti preventivi, presintomatici, prodromici ? S. M. Stahl, 2003 Se i disturbi psichiatrici sono espressioni sintomatiche di disfunzioni neurobiologiche complesse, la correzione di tali disfunzioni potrebbe correggere, a livello fisiopatologico, il disturbo psichiatrico. Se i disturbi psichiatrici presentano una loro specifica evolutività nel tempo risulta ipoteticamente possibile interrompere la storia naturale del disturbo, se riconosciuto clinicamente, già al suo esordio o addirittura in fase preclinica e presintomatica. In futuro potrebbe essere possibile affrontare l’ansietà o lo slivellamento depressivo dell’umore o disturbi cognitivi delle psicosi in senso preventivo, ancor prima che l’insorgere dei sintomi induca danni clinici e/o invalidità relativa. MANNA, 2006

77 L’innovazione consiste nella diagnosi fisiopatologica
Il processo terapeutico nel XXI secolo 5. Definire eventuali trattamenti preventivi, presintomatici, prodromici ? S. M. Stahl, 2003 In prospettiva dimensionale, la correzione delle basi fisiopatologiche sottese ai sintomi psichiatrici nucleari risulta essere un approccio innovativo, ma con solide basi razionali. L’innovazione consiste nella diagnosi fisiopatologica dei sintomi disfunzionali e nella correzione delle loro basi neurobiologiche. La comprensione dei correlati fisiopatologici dei sintomi nucleari, la loro definizione in senso clinico ed il relativo affinamento delle nostre potenzialità diagnostico- terapeutiche potrebbero essere gravide di conseguenze, in ambito clinico, nel prossimo futuro. MANNA, 2006

78 ATYPICAL ANTIPSYCHOTICS:. MATCHING RECEPTOR PROFILE TO
ATYPICAL ANTIPSYCHOTICS: MATCHING RECEPTOR PROFILE TO INDIVIDUAL PATIENT'S CLINICAL PROFILE. Shayegan DK, Stahl SM. Neurosci. Inst., Carlsbad, CA, USA. CNS Spectr Oct; 9(10 Suppl 11): Understanding common pharmacologic and clinical "class" actions associated with atypical antipsychotics certainly reveals how these agents are alike, but what about unique differences from one agent to another? Atypical antipsychotics are a heterogeneous group of agents that have complex pharmacologic entities, acting upon multiple dopamine receptors (D2, D1, D3, and D4) and multiple serotonin receptors (5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT1A, and 5-HT1D, among others). MANNA, 2006

79 L’UOMO È UN’UNITÀ BIO-PSICO-SOCIALE
PROBLEMATICHE MEDICHE PROBLEMATICHE PSICOLOGICHE Bios Psichè Polis PROBLEMATICHE SOCIO-RELAZIONALI MANNA, 2006

80 bio-psico-sociale (WHO)
La salute è benessere bio-psico-sociale (WHO) TRATTAMENTI MEDICI PERSONALIZZATI TRATTAMENTI PSICOLOGICI PERSONALIZZATI Bios PERSONA Psichè Polis TRATTAMENTI SOCIO-RELAZIONALI PERSONALIZZATI MANNA, 2006

81 Grazie per l’attenzione !
Dal 2004 Deborah inizia un’intensa relazione affettiva. Chiede ed ottiene un aiuto specialistico. Assume con relativa regolarità i farmaci prescritti. Recupera una sufficiente stima di sé. Riduce l’uso di alcolici ed i comportamenti bulimici. Riprende il dialogo con la madre convivente. Passa sempre meno tempo davanti allo specchio. Deborah Progetta il futuro ed ha iniziato un lavoro d’ufficio. Grazie per l’attenzione ! MANNA, 2006