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Glucose (mg/dl) 50 – 100 – 150 – 200 – 250 – 300 – 350 – 0 – 50 – 100 – 150 – 200 – 250 – -10-5051015202530 Years of diabetes Burger HG, et al. 2001. Diabetes.

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1 Glucose (mg/dl) 50 – 100 – 150 – 200 – 250 – 300 – 350 – 0 – 50 – 100 – 150 – 200 – 250 – Years of diabetes Burger HG, et al Diabetes Mellitus, Carbohydrate Metabolism, and Lipid Disorders. In Endocrinology. 4 th ed. Edited by LJ DeGroot and JL Jameson. Philadelphia: W.B. Saunders Co., Originally published in Type 2 Diabetes BASICS. (International Diabetes Center, Minneapolis, 2000). Relative function (%) Fasting glucose ObesityIFGDiabetes Uncontrolled hyperglycemia Insulin resistance Insulin resistance and -cell dysfunction are fundamental to type 2 diabetes Post-prandial glucose Insulin secretion Clinical diagnosis

2 A Century of Diabetes Care Sulfonylureas Alpha-glucosidase Inhibitors Biguanide Glitazones Meglitinides Insulin therapy 1920 Type Diet Type Insulin therapy Pump therapy Human insulin Insulin analogs First human treated NPH insulin

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4 *Lower extremity amputation or fatal peripheral vascular disease Percentage reduction in relative risk corresponding to a 1% fall in HbA 1c –50 –45 –40 –35 –30 –25 –20 –15 –10 –5 0 21% P < Any diabetes-related endpoint 21% P < Diabetes- related death 14% P < All cause mortality 14% P < Myocardial infarction 12% P = Stroke 43% P < Peripheral vascular disease* 37% P < Microvascular disease 19% P < Cataract extraction Adapted from Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 2000; 321:405–412. UKPDS: reduced micro- and macrovascular complications for a 1% decrease in HbA 1c

5 EPIC-Norfolk study: Risk of CV events or Death Associated with HbA 1c Level Age-adjusted relative risk Men CHD eventsCVD eventsAll-cause mortality CHD eventsCVD eventsAll-cause mortality Women 5–5.4% 5.5–5.9% 7% 6.5–6.9%6.0–6.4%HbA 1c level: P for linear trend across HbA 1c categories for all endpoints. Khaw et al. Ann Intern Med 2004; 141: 413–20

6 STENO-2 STUDY

7 SECRETAGOGHI Sulfoniluree: Glibenclamide Gliclazide Glimepiride Glinidi: Repaglinide Nateglinide

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9 K+ Ca++ K+ Precondizionamento ischemico ATP ADP Cellula muscolare cardiaca o coronarica Normale

10 K+ Ca++ K+ ATP ADP Ischemia Cellula muscolare cardiaca o coronarica Contrattilità Consumo energia Rilascio muscolo Vasodilatazione Precondizionamento ischemico

11 K+ Ca++ K+ SUR2 ATP ADP Cellula muscolare cardiaca o coronarica Ischemia FARMACO Contrattilità Consumo energia Rilascio muscolo Vasodilatazione Precondizionamento ischemico

12 Sulfaniluree e Preconditioning 1: Lee TM, Chou TF. Impairment of myocardial protection in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab Feb;88(2): : Riddle MC. Editorial: sulfonylureas differ in effects on ischemic preconditioning--is it time to retire glyburide? J Clin Endocrinol Metab Feb;88(2): : Scognamiglio R, Avogaro A, Vigili de Kreutzenberg S, Negut C, Palisi M, Bagolin E, Tiengo A. Effects of treatment with sulfonylurea drugs or insulin on ischemia-induced myocardial dysfunction in type 2 diabetes. Diabetes Mar;51(3): : Lee TM, Su SF, Chou TF, Lee YT, Tsai CH. Loss of preconditioning by attenuated activation of myocardial ATP-sensitive potassium channels in elderly patients undergoing coronary angioplasty. Circulation Jan 22;105(3): : Ghosh S, Standen NB, Galinianes M. Failure to precondition pathological human myocardium. J Am Coll Cardiol Mar 1;37(3): : Ovunc K. Effects of glibenclamide, a K(ATP) channel blocker, on warm-up phenomenon in type II diabetic patients with chronic stable angina pectoris.Clin Cardiol Jul;23: : Tomai F, Danesi A, Ghini AS, Crea F, Perino M, Gaspardone A, Ruggeri G, Chiariello L, Gioffre PA. Effects of K(ATP) channel blockade by glibenclamide on the warm-up phenomenon. Eur Heart J Feb;20(3):

13 BD 43 7 Glibenclam. p< Insulin p= NS BD BD

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15 Impairment of Myocardial Protection in Type 2 Diabetic Patients: ST segment shift (mV)

16 Metformina (Fenformina) BIGUANIDI

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18 a c b Glucose 5 mM Glucose 20 mM Glucose 20 mM+ Metformin

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20 UKPDS 34. Lancet 1998;352: EFFECT OF METFORMIN IN OVERWEIGHT PATIENTS

21 Is Metformin cardioprotective? Diabetes Care 2002

22 Risk of Fatal and Nonfatal Lactic Acidosis With Metformin Use in Type 2 Diabetes Mellitus: Systematic Review and Meta-analysis Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE There is no evidence to date that metformin therapy is associated with an increased risk of lactic acidosis or with increased levels of lactate compared with other antihyperglycemic treatments if the drugs are prescribed under study conditions, taking into account contraindications. Arch Intern Med 2003;163(21):

23 CONTROINDICAZIONI E LINEE-GUIDA PER LA SOSPENSIONE DELLA METFORMINA BMJ, 326, 2003 Sospendere se la creatininemia è >150 mol/l* Sospendere durante i periodi di sospetta ipossia tissutale (per es. durante infarto del miocardio, sepsi, etc.) Sospendere per 3 giorni dopo somministrazione di mezzo di contrasto contenente iodio e ripristinare solo dopo controllo dei parametri di funzionalità renale Sospendere 2 giorni prima di unanestesia generale e ripristinare quando la funzionalità renale è stabile * Qualsiasi concentrazione di creatinina venga scelta come livello cut-off per insuficienza renale sarà arbitrario in considerazione della massa muscolare dellindividuo e del turnover proteico; precauzione nel paziente anziano.

24 Condizioni associate (% pazienti) Phillips, BMJ 1:239, 1978 Metformina ed Acidosi Lattica 23 casi riportati in letteratura fino al 1978

25 Conclusions. Metformin was the only antidiabetic agent not associated with harm in patients with heart failure and diabetes. It was associated with reduced all cause mortality in two of the three studies.

26 Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2006;49:

27 TIAZOLIDINEDIONI (GLITAZONI) Pioglitazone Rosiglitazone

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29 Adipocyte Thiazolidinediones: mechanism of action Thiazolidinedione (rosiglitazone, pioglitazone) DNA Nucleus GLUT 4 RNA GLUT 4 Insulin Glucose Thiazolidinedione Storage granule Transcription Translation PPAR Cytoplasm GLUT 4 +

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37 GLITAZONI - EFFETTI INDESIDERATI Edema Anemia (da diluizione) Ipercolesterolemia Incremento ponderale Epatopatia Insufficienza Cardiaca ALTRI: trombocitopenia, ipoglicemia, sonnolenza, vertigini, cefalea, parestesie, dolori addome, flatulenza, nausea, alopecia, rash, astenia

38 ADA-AHA 2006 Prima di iniziare la terapia verificare la presenza di cardiopatia, edema, dispnea

39 STOP-NIDDM trial Effect of acarbose and placebo on cumulative probability of remaning free of diabetes over time Lancet, 2002

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41 Insulina

42 Le insuline nella storia Insulina porcina: non piu in commercio differiva da quella umana per un aminoacido Insulina bovina: non piu in commercio differiva da quella umana per tre aminoacidi Insulina umana: disponibile, in produzione dagli anni 80 non differisce da quella umana e viene prodotta con la tecnica del DNA ricombinante: piu pura Insulina analogo: disponibile, in produzione dal 96 differisce dallumana: miglior farmacocinetica

43 Comparison of Human Insulins / Analogues Regular30–60 min2–4 h6–10 h Lispro/aspart5–15 min1–2 h 4–6 h NPH/Lente1–2 h4–8 h10–20 h Ultralente2–4 hUnpredictable16–20 h Glargine 1–2 h Flat ~24 h Insulin Onset of action Peak Duration of action

44 4:0016:0020:0024:004:00 BreakfastLunchDinner 8:00 12:008:00 Time Glargine or Detemir Lispro Lispro Lispro Aspart Aspart Aspart or Plasma insulin Basal/Bolus Treatment Program with Rapid-acting and Long-acting Analogs

45 Mantenere la normoglicemia Evitare le complicanze acute Evitare o arrestare la progressione delle complicanze croniche Migliorare la qualità di vita Scopi del trattamento insulinico intensivo

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48 Dandona P et al, Am J Cardiol 2007;99[suppl]15B-26B.

49 GLP-1 Incretin hormone secreted by jejunal and ileal L cells in response to a meal Stimulates insulin secretion Decreases glucagon secretion Slows gastric emptying Reduces fuel intake (increases satiety) Improves insulin sensitivity Increases -cell mass and improves -cell function (animal studies)

50 ProGIP GIP (1-42) Cellule K – tratto GI prossimale (duodeno e digiuno prossimale) Proglucagone GLP 1(7-37) GLP 1(7-36)NH 2 Cellule L – tratto GI distale (ileo e colon) GIP = polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente GLP 1 = peptide 1 glucagone-simile Stimola la secrezione di insulina in maniera glucosio- dipendente Promuove la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule beta in colture di isole pancreatiche Adattato da Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122: 531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol 2002;174:233– 246.

51 ProGIP GIP (1-42) Cellule K – tratto GI prossimale (duodeno e digiuno prossimale) Proglucagone GLP 1(7-37) GLP 1(7-36)NH 2 Cellule L – tratto GI distale (ileo e colon) GIP = polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente GLP 1 = peptide 1 glucagone-simile Stimola la secrezione di insulina in maniera glucosio-dipendente Sopprime la produzione epatica di glucosio attraverso linibizione glucosio-dipendente della secrezione di glucagone Promuove la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule beta in modelli animali ed in colture di isole pancreatiche umane Adattato da Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122: 531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol 2002;174:233– 246.

52 GLP-1GIP Secreto dalle cellule L dellintestino distale (ileo e colon) Secreto dalle cellule K dellintestino prossimale (duodeno) Stimola la secrezione insulinica in modo glucosio dipendente Sopprime la produzione epatica di glucosio inibendo la secrezione di glucagone in modo glucosio dipendente Migliora la proliferazione e la sopravvivenza delle beta cellule (modelli animali e colture di cellule umane) Migliora la proliferazione e la sopravvivenza delle beta cellule in linee di colture cellulari GLP-1 e GIP Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122: 531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol 2002;174:233–246.

53 Biosynthesis & Regulation of GLP-1

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55 Aumento del GLP-1 Adattato da: Drucker. Curr Pharm Des. 2001; Drucker. Mol Endocrinol Secrezione GLP-1 è ridotta in diabete di Tipo 2 GLP-1 naturale ha una emivita estremamente breve Aggiungere GLP-1 analoghi con emivita più lunga: exenatide liraglutide Iniettivi Bloccare DPP-4, lenzima che degrada GLP-1: sitagliptin vildagliptin Orali - Sitagliptin - FDA approvato - EMEA approvato -Vildagliptin -FDA non approvato -EMEA approvato - Exenatide - FDA approvata - EMEA approvata - Liraglutide - Phase III

56 Future Century of Diabetes Care: A new Paradigm Sulfonylureas Alpha-glucosidase Inhibitors Metformin Glitazones Human insulin Insulin analogs First human treated NPH insulin Exendin Cardiovascular protection Metabolic control ?


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