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Sebastiano Filetti Dip. di Medicina Interna e Spec. Mediche h ttp://www.medicinainterna.it/clinicamedica2 / Attualità nelle.

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1 Sebastiano Filetti Dip. di Medicina Interna e Spec. Mediche h ttp://www.medicinainterna.it/clinicamedica2 / Attualità nelle terapie del diabete tipo 2 MANAGEMENT MULTIDISCIPLINARE DELLE ULCERE CRONICHE Il paziente anziano ed i fattori di rischio Incontri di Vulnologia nellambito dei due Master: TRATTAMENTO E PREVENZIONE DEL PIEDE DIABETICO e TRATTAMENTO E PREVENZIONE DELLE PIAGHE DA DECUBITO NELLANZIANO Policlinico Umberto I Aula Pietro Valdoni Policlinico Umberto I DAI di Chirurgia Generale F. Durante Presidente Prof. Piergiorgio Pastore In ricordo del Prof. Luciano Raffaele Pastore Roma 26 maggio 2011 Sapienza – Università di Roma DEDICATO A LUCIANO RAFFAELE PASTORE

2 Resnick et al. Diabetes Care 2003 DIABETE DI TIPO 2 Insulino- resistenza Deficit β-cellulare DIABETE

3 STORIA NATURALE DEL DIABETE TIPO 2 Glicemia plasmatica 120 (mg/dL) *IGT =alterata tolleranza al glucosio. Anni di diabete Funzionalità - cellulare relativa 100 (%) Insulino resistenza Livelli di insulina Glicemia a digiuno Glicemia post- prandiale Obesita IGT* Diabete Iperglicemia Non controllata Onset DISLIPIDEMIA IPERTENSIONE

4 The Finnish Diabetes Prevention Study (Dps) Tuomilehto J, et al. N Engl J Med 2001;344:1343–1350 Riduzione del peso > 5% Grasso totale <30 % Grassi saturi < 10 % Fibre > 15 g/1000 kcal Esercizio fisico > 30min/die Studio sulla prevenzione del diabete in pazienti con ridotta tolleranza ai carboidrati Gruppo in trattamento intensivo con modificazione dello stile di vita

5 The Finnish Diabetes Prevention Study (Dps) Tuomilehto J, et al. N Engl J Med 2001;344:1343–1350 Riduzione del rischio: 58%

6 Diabetes is NOT a mild disease

7 Mortalità cardiovascolare (%) Mesi di follow-up Terapia Convenzionale P= Terapia Intensiva -50% Target terapeutici più rigorosi nel controllo di tutti i singoli fattori di rischio per malattia cardiovascolare (A1c, PA, profilo lipidico) Mortalità cardiovascolare e intervento globale e intensivo su tutti i fattori di rischio Steno 2 ; NEJM 2003;348(5)

8 SGLT2 SGLT1 Funzione pancreaticaCaptazione del glucosio Assorbimento del glucosio Produzione di glucosio Escrezione del glucosio Insulina Metformina Glitazoni Sulfoniluree Glinidi Analoghi GLP-1 Inibitori DPP-IV TZD, Metformina Insulina Metformina Glitazoni Inibitori glucosidasi Incretino-mimetici Amilina Inibitori SGLT-2 GR antag. GKAs Strategie ipoglicemizzanti

9 Farmaci ipoglicemizzanti nel Prontuario Farmaceutico Italiano, anno 2009 Ipoglicemizzanti orali 16 molecole 44 combinazioni 88 prodotti Insuline 8 molecole 8 combinazioni 38 prodotti

10 Ford et al (NHANES). Diabetes Care. 2008; 31: 102– % dei pazienti non raggiunge i target di glicemia Sfide chiave nel diabete di tipo 2 outcome

11 FATTORI DI FALLIMENTO SECONDARIO

12 IMPORTANZA DEL TRATTAMENTO PRECOCE E INTENSIVO Fonte: CORE/IMS basato su UKPDS con diagnosi a 52 aa %*25-65%* * Riduzione media rischio

13 6.2% – limite superiore di normalità Mediana HbA 1c (%) Convenzionale* Glibenclamide Metformina Insulina UKPDS Anni dalla randomizzazione Target terapeutico raccomandato <7.0% Tempo (anni) ADOPT Metformina Glibenclamide Rosiglitazone Rosiglitazone vs Metformina –0.13 (–0.22 to –0.05), p=0.002 Rosiglitazone vs Glibenclamide –0.42 (–0.50 to –0.33), p<0.001 UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–43 * Inizialmente dieta quindi sulfoniluree, insulina e/o metformina se FPG>15 mmol/L ADA raccomandazioni cliniche pratiche. UKPDS 34, n=1704 IL CONTROLLO GLICEMICO PEGGIORA NEL TEMPO

14 100 0 Beta-cell function (%) 01015–25 diagnosi di diabete insulina terapia multipla ± insulina Approximate time (years) fallimento monoterapia necessità di insulina doppia terapia monoterapia IGT IGT=impaired glucose tolerance. UKPDS 16. Diabetes. 1995;44:1249–1258. Turner RC et al. JAMA. 1999;281:2005–2012; Warren RE. Diabetes Res Clin Pract. 2004;65:S3–S8; Lebovitz HE. Med Clin N Am. 2004;88:847–863. Il numero di farmaci assunti aumenta con la durata della malattia

15 MASSA -CELLULARE NEL DIABETE DI TIPO 2 Obese Lean -50% -63% Butler AE et al. Diabetes, 2003;52:102

16 NGT IGTDMT2 PROGRESSIVA PERDITA DELLA SENSIBILITÀ AL GLUCOSIO DELLE CELLULE

17 UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65. n=at baseline; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–43 Molte terapie causano aumento di peso nel tempo Glibenclamide (n=277) Anni dalla randomizzazione Insulina (n=409) Metformina (n=342) Terapia convenzionale (n=411); inizialmente solo dieta, successivamente sulfoniluree, insulina e/o metformina se FPG >15 mmol/L UKPDS: fino a 8 kg in 12 anniADOPT: fino a 4.8 kg in 5 anni Peso (kg) Annualised slope (95% CI) Rosiglitazone, 0.7 (0.6 to 0.8) Metformin, -0.3 (-0.4 to -0.2)** Glibenclamide, -0.2 (-0.3 to 0.0)** Cambio di peso (kg) Anni Differenze nel trattamento (95% CI) Rosiglitazone vs. metformina 6.9 (6.3 tp 7.4); p<0.001 Rosiglitazone vs. glibenclamide, 2.5 (2.0 to 3.1); p<0.001

18 Riddle et al. Diabetes Care 2003;26:3080; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355:2427–43 p<0.05 glibenclamide vs rosiglitazone Eventi ipoglicemici totali (%) Rosiglitazone Metformina Glibenclamide 12 Pazienti (%) con HbA 1c <7% Con ipoglicemia notturna GlargineNPH *Eventi ipoglicemici totali riportati dai pazienti alla visita di follow-up LE ATTUALI TERAPIE AUMENTANO IL RISCHIO DI IPOGLICEMIA

19 Rischio di ipoglicemia con le diverse sulfaniluree Grave ipoglicemia n/1000 persone anno = Gliclazide 0,85 Glipizide 8,70 Glimepiride 0,86 Tolbutamide 3,50 Clorpropamide 16,00 Glibenclamide 16,00 Rischio relativo (%) *<50 mg/dl Tayek J. Diabetes Obes Metab 2008; 10:

20 GUIDA: I RISCHI DELLIPOGLICEMIA IN UK Hitchen L. BMJ. 2006;332: incidenti stradali gravi ogni mese Grossa percentuale riguarda pazienti affetti da DMT2 In un sondaggio su 106 operatori sanitari 40% ha risposto che non sapeva che i pazienti dovessero fare il test prima di guidare 13% pensava fosse sicuro guidare con valori di glucosio < 70 mg/dl

21 Le necessità non soddisfatte nel diabete tipo 2 Con il progredire del diabete tipo 2: HbA 1c, FPG e PPG deteriorano Aumento del peso del paziente Aumento del rischio CVD La funzione Beta-cellulare declina

22 consentono di raggiungere obiettivi terapeutici? consentono di raggiungere obiettivi terapeutici? hanno come bersaglio i meccanismi responsabili della resistenza all'insulina e della disfunzione β cellulare ? hanno come bersaglio i meccanismi responsabili della resistenza all'insulina e della disfunzione β cellulare ? Sono in grado di ridurre i fattori di rischio cardiovascolare, gli eventi cardiovascolari e la mortalità CV? Sono in grado di ridurre i fattori di rischio cardiovascolare, gli eventi cardiovascolari e la mortalità CV? …ma le terapie attualmente a disposizione…

23 LE TERAPIE ATTUALI NON TRATTANO ADEGUATAMENTE LA DISFUNZIONE -CELLULARE TZD=thiazolidinedione; T2DM=type 2 diabetes mellitus Adapted from DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003; 3(suppl 1): S24–S40. Pancreatic Islet Dysfunction Inadequate glucagon suppression ( -cell dysfunction) Progressive decline of β- cell function Insufficient Insulin secretion (β-cell dysfunction) Sulfonylureas Glinides TZDsMetformin Insulin Resistance (Impaired insulin action) ??

24 Funzione insulare Effetti acuti Migliore secrezione di insulina (β-cellule) Soppressione della secrezione di glucagone (α- cellule) Effetti cronici Rigenerazione beta-cellule – proliferazione -cellule – morte -cellule β β β β β β Assunzione di cibo GLP-1 GIP Insula GLP-1 = glucagon-like peptide–1; GIP = glucose-dependent insulinotropic polypeptide Le incretine GIP: cell K, duodeno GLP-1: cell L, ileo e colon GLP-1: emivita (1-2 min), per inattivazione da parte dellenzima dipeptidil peptidasi IV (DPP IV) Ormoni peptidici rilasciati dal tratto gastrointestinale e immessi nel torrente circolatorio in risposta allassunzione di nutrienti (in particolare carboidrati) Le incretine

25 Famiglia delle terapie basate su incretine

26 Week PhaseContinuation PhaseExtension Phase HbA 1c (LS mean change %) Time (weeks) Sita 100 mg q.d. (n=50)Met 500 mg b.i.d. (n=64)Met 1000 mg b.i.d. (n=87) Sita 50 mg b.i.d. + Met 500 mg b.i.d. (n=96)Sita 50 mg b.i.d. + Met 1000 mg b.i.d. (n=105) Adapted from Qi Daniel S., et al. 73-OR, EASD Terapia combinata: Sitagliptin e Metformina

27 Struttura degli agonisti del GLP-1R VildagliptinSitagliptin Albumina C-16 ac. grasso libero Liraglutide Exenatide GLP-1 (forma amidata) Inattivazione proteolitica (DPP-4) Adapted from Drucker and Nauck, Lancet 2006;368:

28 Sulf Met + SulfMet Variazione di HbA 1c (%) Placebo BID Exenatide 5 µg BID Exenatide 10 µg BID * * -0.8 * * * -0.8 * Effetto di exenatide in aggiunta a metformina, sulfonilurea o met+sulf su HbA1c dopo 30 settimane in soggetti con T2DM DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28: ; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27: ; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:

29 Effect on HbA 1c when adding liraglutide LEAD-1 SU combination LEAD-2 Met combination LEAD-4 Met + TZD combination LEAD-5 Met + SU combination LEAD-3 Monotherapy * *** ** Liraglutide 1.8 mgLiraglutide 1.2 mgGlimepiride Rosiglitazone Insulin glargine Placebo Baseline HbA 1c % Garber et al. Lancet 2009;373(9662):473–81 (LEAD-3); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:84–90 (LEAD-2); Marre et al. Diabet Med 2009;26:268–78 (LEAD-1); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5) Change in HbA 1c (%) # Patients reaching ADA target for overall population (LEAD-4,-5); add-on to diet and exercise failure (LEAD-3); or add-on to previous OAD monotherapy (LEAD-2,-1). *p<0.01, **p<0.001, ***p vs. active comparator

30 Liraglutide improves HbA 1c by up to 2.5% in poorly controlled patients Baseline category of HbA 1c Change in HbA 1c (%) Nauck et al. IDF 20 th World Diabetes Congress 2009;P-1400

31 Effetto della monoterapia con liraglutide sul controllo glicemico a lungo termine weeks HbA 1c (%) LEAD 3, precedente dieta ed esercizio (LOCF per le visite successive al baseline – ITT) Liraglutide 1.2 mg monoterapia Liraglutide 1.8 mg monoterapia Glimepiride 8 mg *Variazie di HbA 1c rispetto al basale nei pz in fallimento da dieta ed esercizio o di metà del dosaggio massimo di 1 OAD; media (SD) % del target ADA Variazione HbA 1c (%)* %62%31% -1.6 A. Garber et al., Diabetes 2008;57(Suppl. 1):7LB.

32 Observed mean±2SE, no imputation for missing values. Completer analysis. Garber et al. Diabetes 2009;58(Suppl 1):162-OR Mantenimento di HbA1c <7% per due anni con liraglutide in monoterapia ( estensione LEAD3)

33 La triade del glucosio per un trattamento ottimale … HbA1c Controllo glicemico a lungo termine Glicemia basale Picco glicemico Post-prandiale

34 LEAD 5 FPG (mmol/L) Week Liraglutide 1.8 mg + met + SU Insulin glargine + met + SU Liraglutide reduces FPG (before 2 weeks) Liraglutide 1.8 mg Liraglutide 1.2 mg PPG reduction (mmol/L) SU combi LEAD 1 Met combi LEAD 2 Met + TZD combi LEAD 4 Met + SU combi LEAD 5 Mono LEAD 3 Mean PPG reduction over 3 meals LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009; DOI: /dc (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD-5). Effect of liraglutide on FPG and peak PPG (LEAD-2, 1, 4, 5)

35 NGT IGTDMT2 Progressiva perdita della sensibilità al glucosio delle cellule

36 A single dose of liraglutide restores beta-cell glucose sensitivity mmol/l mg/dl Glucose Insulin secretion rate (pmol/min/kg) Adapted from: Chang et al. Diabetes 2003;52:1786–91. Data are mean ± SEM. Placebo Liraglutide 7.5 μg/kg Healthy

37 Subjects with type 2 diabetes have impaired first phase insulin secretion Time (min) Plasma insulin (µU/ml) – g glucose Control subjectsType 2 diabetes Plasma insulin (µU/ml) – Time (min) 20 g glucose Ward WK et al. Diabetes Care 1984;7:491–502.

38 Effetto di GLP-1 analogo sulla funzione beta- cellulare Misura della prima fase di risposta insulinica e della capacità secretoria beta-cellulare massimale. Profilo insulinico medio durante un bolo di glucosio (dettaglio), clamp iperglicemico e test di stimolazione con argininina Vilsboll et al. Diabet Med 2008; 25: 152–6 Mean clamp profiles for insulin GLP1 analogo Placebo Concentration (pmol/L) Time (min) Figure 8.1 Mean First Phase Insulin (Clamp) Profiles Concentration (pmol/L) First-phase insulin response Maximal beta-cell secretory capacity Arginine bolus

39 Liraglutide improves beta-cell function as measured by HOMA-B Solid colour = Baseline (%) Graded colour = Change (%) p<0.05 Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;268–78 (LEAD-1)

40 LEAD 1–6: weight change Significant * vs. comparator Mean±2SE Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009; DOI: /dc (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; in press (LEAD-6)

41 Body weight change by BMI baseline subgroup (LEAD-3) Mean±2SE Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3) Statistical analysis not performed

42 Garber et al. Diabetes 2009;58(Suppl 1):162-OR Mantenimento della riduzione di peso per due anni liraglutide in monoterapia (esten del LEAD 3)

43 Most weight loss with liraglutide comes from fat tissue Liraglutide 1.2 mg/day Liraglutide 1.8 mg/day Glimepiride 4 mg/day Change in tissue mass (kg) –2 –4 –6 Fat tissue ** NS ** Lean tissue LEAD-3 Change in tissue mass (kg) –2 –4 –6 Fat tissueLean tissue ** *** LEAD-2 Liraglutide 1.2 mg/day + metformin Liraglutide 1.8 mg/day + metformin Placebo + metformin Glimepiride 8 mg/day + metformin DEXA, dual-energy X-ray absorptiometry;Data are mean ± SE; **p<0.01; *** p<0.001 vs. glimepiride + metformin in LEAD-2 and vs. glimepiride in LEAD-3 Jendle et al. Diabet Obes Metabol 2009;11:1163–72 (LEAD-2 and LEAD-3 substudies).

44 Waist circumference (LEAD-2) Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:84–90 (LEAD-2) Mean±2SE *p< for treatment difference in changes versus glimepiride

45 Weight (lbs) 12 – 10 – 8 – 6 – 4 – 2 – 0 – -2 – -4 – -6 – SFU MET TZD INS Studio retrospettivo N=9546 hanno iniziato e mantenuto una terapia stabile per almeno 12 mesi Predittori di aumento di peso: giovane età, sesso maschile, elevata HbA1c, uso di SSRI. Nichols GA, et al: Presented at 65 th Annual Session of ADA, San Diego, June Variazioni di peso con le terapie per il diabete di tipo 2

46 Liraglutide 0.6 mg Liraglutide 1.8 mg PlaceboGlimepiride LEAD-2 Met Events/ subject-year Liraglutide 1.2 mg LEAD-4 Met+Ros Events/ subject-year RosiglitazoneLiraglutide 1.8 mg PlaceboLiraglutide 1.2 mg Nauck M et al. Diabetes Care 2009;32:84 (LEAD-2); Zinman B et al. Diabetes Care 2009; i32:1224 (LEAD-4) LEAD 2 e 4- minor rischio di eventi ipoglicemici

47 39% Patients reaching target (%) Liraglutide 1.8 mg is superior (*p<0.01; ** p<0.0001) Liraglutide 1.2 mg is superior ( p<0.0001) Percentages are from logistic regression model adjusted for trial, previous treatment and with baseline HbA 1c and weight as covariates Liraglutide 1.8 mg (n=1363) 32%* Liraglutide 1.2 mg (n=896) 8%**, SU (n=490) 6%**, TZD (n=231) 15%** Glargine (n=232) 24%* Exenatide (n=231) 8%**, Placebo (n=524) Zinman et al, Diabetologia 2009;52(Suppl 1):S292 (A743) End-point composito: HbA1c < 7%, nessun aumento di peso e nessuna ipoglicemia

48 De Block CE, Van Gaal L Lancet 2009;374:4 Liraglutide e fattori di rischio cardiovascolari

49 Composite endpoint 2 25% 21% 7%* 3%* 5%* 14%* 5%* Patients reaching target (%) Liraglutide 1.8 mg Liraglutide 1.2 mg SUTZDGlargineExenatidePlacebo (n=1363)(n=896)(n=490)(n=231)(n=232)(n=231)(n=524) *p<0.01 vs liraglutide 1.8 mg HbA 1C <7.0%,SBP<130 mmHg, no weight gain

50 Riduzione della glicemia Prevenzione aumento di peso Ridotto rischio di ipoglicemia Potenziali benefici CV Potenziale preservazione della β cellula Riduzione della glicemia Prevenzione aumento di peso Ridotto rischio di ipoglicemia Potenziali benefici CV Potenziale preservazione della β cellula Effetti su obiettivi difficili da raggiungere? Efficacia a lungo termine? Costi del trattamento Raccomandazioni di linee guida Effetti su obiettivi difficili da raggiungere? Efficacia a lungo termine? Costi del trattamento Raccomandazioni di linee guida Pro Contro Adapted from Nauck M. and Smitu U. Clin Endocrinol Metab 2009;23:513 Introduzione incretine come terapia di base

51 Risk of acute pancreatites in a retrospective observational study in a cohort of 337,067 individual with T2DM and 337,067 non diabetic control [2,61 – 3,06] [4,31 – 6,42] 2,83 5,26 Noel RA, Diabetes Care 2009, 32:834

52 Relative Risk of Pancreatites in T2DM patients treated with Exenatide, Sitagliptin or Metformin/Glyburide

53 Action GLP-1 Receptor Agonists DPP-4 Inhibitors Reduction HbA1c Reduction HbA1c+++ Reduction PPG +++ Reduction Body Weight +++= Safety Safety++++ Patient Compliance ++++ Tolerability+++ GLP-1 receptor agonists vs DPP-4 Inhibitors: Il Confronto GLP-1 receptor agonists vs DPP-4 Inhibitors: Il Confronto

54 DIAGNOSI Intervento su stile di vita metformina MET + insulina basale MET + glitazone MET + analogo GLP-1 MET + gliptina MET + SU o glinide MET + SU o glinide + TZD MET + SU o glinide + analogo GLP-1 MET + SU + glipti n a MET + insulina basale MET + SU o glinide + insulina basale Metformina + basal-bolus Il presente: AMD-SID 2010

55 Grazie per lattenzione ANNA CARNOVALE MARCO ROSSETTI GIOVANNA TARQUINI IRENE TURINESE SUSANNA MORANO DEDICATO A LUCIANO RAFFAELE PASTORE


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