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Sebastiano Filetti Dip. di Medicina Interna e Spec. Mediche h ttp://www.medicinainterna.it/clinicamedica2 / Attualità nelle.

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Presentazione sul tema: "Sebastiano Filetti Dip. di Medicina Interna e Spec. Mediche h ttp://www.medicinainterna.it/clinicamedica2 / Attualità nelle."— Transcript della presentazione:

1 Sebastiano Filetti sebastiano.filetti@uniroma1.it Dip. di Medicina Interna e Spec. Mediche h ttp://www.medicinainterna.it/clinicamedica2 / Attualità nelle terapie del diabete tipo 2 MANAGEMENT MULTIDISCIPLINARE DELLE ULCERE CRONICHE Il paziente anziano ed i fattori di rischio Incontri di Vulnologia nellambito dei due Master: TRATTAMENTO E PREVENZIONE DEL PIEDE DIABETICO e TRATTAMENTO E PREVENZIONE DELLE PIAGHE DA DECUBITO NELLANZIANO Policlinico Umberto I Aula Pietro Valdoni Policlinico Umberto I DAI di Chirurgia Generale F. Durante Presidente Prof. Piergiorgio Pastore In ricordo del Prof. Luciano Raffaele Pastore Roma 26 maggio 2011 Sapienza – Università di Roma DEDICATO A LUCIANO RAFFAELE PASTORE

2 Resnick et al. Diabetes Care 2003 DIABETE DI TIPO 2 Insulino- resistenza Deficit β-cellulare DIABETE

3 STORIA NATURALE DEL DIABETE TIPO 2 Glicemia plasmatica 120 (mg/dL) *IGT =alterata tolleranza al glucosio. Anni di diabete Funzionalità - cellulare relativa 100 (%) -20-100102030 Insulino resistenza Livelli di insulina Glicemia a digiuno Glicemia post- prandiale Obesita IGT* Diabete Iperglicemia Non controllata Onset DISLIPIDEMIA IPERTENSIONE 104-105

4 The Finnish Diabetes Prevention Study (Dps) Tuomilehto J, et al. N Engl J Med 2001;344:1343–1350 Riduzione del peso > 5% Grasso totale <30 % Grassi saturi < 10 % Fibre > 15 g/1000 kcal Esercizio fisico > 30min/die Studio sulla prevenzione del diabete in pazienti con ridotta tolleranza ai carboidrati Gruppo in trattamento intensivo con modificazione dello stile di vita

5 The Finnish Diabetes Prevention Study (Dps) Tuomilehto J, et al. N Engl J Med 2001;344:1343–1350 Riduzione del rischio: 58%

6 Diabetes is NOT a mild disease

7 Mortalità cardiovascolare (%) Mesi di follow-up Terapia Convenzionale P= 0.007 Terapia Intensiva -50% Target terapeutici più rigorosi nel controllo di tutti i singoli fattori di rischio per malattia cardiovascolare (A1c, PA, profilo lipidico) Mortalità cardiovascolare e intervento globale e intensivo su tutti i fattori di rischio Steno 2 ; NEJM 2003;348(5) 383-389

8 SGLT2 SGLT1 Funzione pancreaticaCaptazione del glucosio Assorbimento del glucosio Produzione di glucosio Escrezione del glucosio Insulina Metformina Glitazoni Sulfoniluree Glinidi Analoghi GLP-1 Inibitori DPP-IV TZD, Metformina Insulina Metformina Glitazoni Inibitori glucosidasi Incretino-mimetici Amilina Inibitori SGLT-2 GR antag. GKAs Strategie ipoglicemizzanti

9 Farmaci ipoglicemizzanti nel Prontuario Farmaceutico Italiano, anno 2009 Ipoglicemizzanti orali 16 molecole 44 combinazioni 88 prodotti Insuline 8 molecole 8 combinazioni 38 prodotti

10 Ford et al (NHANES). Diabetes Care. 2008; 31: 102–4 40-50% dei pazienti non raggiunge i target di glicemia Sfide chiave nel diabete di tipo 2 outcome

11 FATTORI DI FALLIMENTO SECONDARIO

12 IMPORTANZA DEL TRATTAMENTO PRECOCE E INTENSIVO Fonte: CORE/IMS basato su UKPDS con diagnosi a 52 aa 25-40 %*25-65%* * Riduzione media rischio

13 6.2% – limite superiore di normalità Mediana HbA 1c (%) Convenzionale* Glibenclamide Metformina Insulina UKPDS 6 7 8 9 Anni dalla randomizzazione 2468100 7.5 8.5 6.5 Target terapeutico raccomandato <7.0% 8.0 6.0 7.5 7.0 6.5 Tempo (anni) 023451 ADOPT Metformina Glibenclamide Rosiglitazone Rosiglitazone vs Metformina –0.13 (–0.22 to –0.05), p=0.002 Rosiglitazone vs Glibenclamide –0.42 (–0.50 to –0.33), p<0.001 UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–43 * Inizialmente dieta quindi sulfoniluree, insulina e/o metformina se FPG>15 mmol/L ADA raccomandazioni cliniche pratiche. UKPDS 34, n=1704 IL CONTROLLO GLICEMICO PEGGIORA NEL TEMPO

14 100 0 Beta-cell function (%) 01015–25 diagnosi di diabete insulina terapia multipla ± insulina Approximate time (years) fallimento monoterapia necessità di insulina doppia terapia monoterapia 80 60 40 20 IGT IGT=impaired glucose tolerance. UKPDS 16. Diabetes. 1995;44:1249–1258. Turner RC et al. JAMA. 1999;281:2005–2012; Warren RE. Diabetes Res Clin Pract. 2004;65:S3–S8; Lebovitz HE. Med Clin N Am. 2004;88:847–863. Il numero di farmaci assunti aumenta con la durata della malattia

15 MASSA -CELLULARE NEL DIABETE DI TIPO 2 Obese Lean -50% -63% Butler AE et al. Diabetes, 2003;52:102

16 NGT IGTDMT2 PROGRESSIVA PERDITA DELLA SENSIBILITÀ AL GLUCOSIO DELLE CELLULE

17 UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65. n=at baseline; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–43 Molte terapie causano aumento di peso nel tempo Glibenclamide (n=277) Anni dalla randomizzazione Insulina (n=409) Metformina (n=342) Terapia convenzionale (n=411); inizialmente solo dieta, successivamente sulfoniluree, insulina e/o metformina se FPG >15 mmol/L UKPDS: fino a 8 kg in 12 anniADOPT: fino a 4.8 kg in 5 anni Peso (kg) Annualised slope (95% CI) Rosiglitazone, 0.7 (0.6 to 0.8) Metformin, -0.3 (-0.4 to -0.2)** Glibenclamide, -0.2 (-0.3 to 0.0)** Cambio di peso (kg) 0 1 5 036912 8 7 6 4 3 2 Anni 012345 96 92 88 0 100 Differenze nel trattamento (95% CI) Rosiglitazone vs. metformina 6.9 (6.3 tp 7.4); p<0.001 Rosiglitazone vs. glibenclamide, 2.5 (2.0 to 3.1); p<0.001

18 Riddle et al. Diabetes Care 2003;26:3080; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355:2427–43 p<0.05 glibenclamide vs rosiglitazone Eventi ipoglicemici totali (%) 10 39 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Rosiglitazone Metformina Glibenclamide 12 Pazienti (%) con HbA 1c <7% 0 10 20 30 40 50 60 Con ipoglicemia notturna GlargineNPH *Eventi ipoglicemici totali riportati dai pazienti alla visita di follow-up LE ATTUALI TERAPIE AUMENTANO IL RISCHIO DI IPOGLICEMIA

19 Rischio di ipoglicemia con le diverse sulfaniluree Grave ipoglicemia n/1000 persone anno = Gliclazide 0,85 Glipizide 8,70 Glimepiride 0,86 Tolbutamide 3,50 Clorpropamide 16,00 Glibenclamide 16,00 Rischio relativo (%) *<50 mg/dl Tayek J. Diabetes Obes Metab 2008; 10:1128-1130

20 GUIDA: I RISCHI DELLIPOGLICEMIA IN UK Hitchen L. BMJ. 2006;332:812 45 incidenti stradali gravi ogni mese Grossa percentuale riguarda pazienti affetti da DMT2 In un sondaggio su 106 operatori sanitari 40% ha risposto che non sapeva che i pazienti dovessero fare il test prima di guidare 13% pensava fosse sicuro guidare con valori di glucosio < 70 mg/dl

21 Le necessità non soddisfatte nel diabete tipo 2 Con il progredire del diabete tipo 2: HbA 1c, FPG e PPG deteriorano Aumento del peso del paziente Aumento del rischio CVD La funzione Beta-cellulare declina

22 consentono di raggiungere obiettivi terapeutici? consentono di raggiungere obiettivi terapeutici? hanno come bersaglio i meccanismi responsabili della resistenza all'insulina e della disfunzione β cellulare ? hanno come bersaglio i meccanismi responsabili della resistenza all'insulina e della disfunzione β cellulare ? Sono in grado di ridurre i fattori di rischio cardiovascolare, gli eventi cardiovascolari e la mortalità CV? Sono in grado di ridurre i fattori di rischio cardiovascolare, gli eventi cardiovascolari e la mortalità CV? …ma le terapie attualmente a disposizione…

23 LE TERAPIE ATTUALI NON TRATTANO ADEGUATAMENTE LA DISFUNZIONE -CELLULARE TZD=thiazolidinedione; T2DM=type 2 diabetes mellitus Adapted from DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003; 3(suppl 1): S24–S40. Pancreatic Islet Dysfunction Inadequate glucagon suppression ( -cell dysfunction) Progressive decline of β- cell function Insufficient Insulin secretion (β-cell dysfunction) Sulfonylureas Glinides TZDsMetformin Insulin Resistance (Impaired insulin action) ??

24 Funzione insulare Effetti acuti Migliore secrezione di insulina (β-cellule) Soppressione della secrezione di glucagone (α- cellule) Effetti cronici Rigenerazione beta-cellule – proliferazione -cellule – morte -cellule β β β β β β Assunzione di cibo GLP-1 GIP Insula GLP-1 = glucagon-like peptide–1; GIP = glucose-dependent insulinotropic polypeptide Le incretine GIP: cell K, duodeno GLP-1: cell L, ileo e colon GLP-1: emivita (1-2 min), per inattivazione da parte dellenzima dipeptidil peptidasi IV (DPP IV) Ormoni peptidici rilasciati dal tratto gastrointestinale e immessi nel torrente circolatorio in risposta allassunzione di nutrienti (in particolare carboidrati) Le incretine

25 Famiglia delle terapie basate su incretine

26 0 6 12 18 24 30 38 46 54 62 70 78 91 104 6 6.5 7 7.5 8 8.5 9 24-Week PhaseContinuation PhaseExtension Phase HbA 1c (LS mean change %) Time (weeks) Sita 100 mg q.d. (n=50)Met 500 mg b.i.d. (n=64)Met 1000 mg b.i.d. (n=87) Sita 50 mg b.i.d. + Met 500 mg b.i.d. (n=96)Sita 50 mg b.i.d. + Met 1000 mg b.i.d. (n=105) Adapted from Qi Daniel S., et al. 73-OR, EASD 2008. Terapia combinata: Sitagliptin e Metformina

27 Struttura degli agonisti del GLP-1R VildagliptinSitagliptin Albumina C-16 ac. grasso libero Liraglutide Exenatide GLP-1 (forma amidata) Inattivazione proteolitica (DPP-4) 710152025303536 Adapted from Drucker and Nauck, Lancet 2006;368:1696-705.

28 Sulf Met + SulfMet Variazione di HbA 1c (%) Placebo BID Exenatide 5 µg BID Exenatide 10 µg BID * 0.2 - 0.6 * -0.8 * 0.1 -0.5 * -0.9 -0.4 * -0.8 * -0.5 0 0.5 0.1 Effetto di exenatide in aggiunta a metformina, sulfonilurea o met+sulf su HbA1c dopo 30 settimane in soggetti con T2DM DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091.

29 Effect on HbA 1c when adding liraglutide LEAD-1 SU combination LEAD-2 Met combination LEAD-4 Met + TZD combination LEAD-5 Met + SU combination LEAD-3 Monotherapy 8.38.18.68.58.38.68.58.2 8.6 8.4 8.58.48.3 * *** ** Liraglutide 1.8 mgLiraglutide 1.2 mgGlimepiride Rosiglitazone Insulin glargine Placebo Baseline HbA 1c % Garber et al. Lancet 2009;373(9662):473–81 (LEAD-3); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:84–90 (LEAD-2); Marre et al. Diabet Med 2009;26:268–78 (LEAD-1); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5) Change in HbA 1c (%) # Patients reaching ADA target for overall population (LEAD-4,-5); add-on to diet and exercise failure (LEAD-3); or add-on to previous OAD monotherapy (LEAD-2,-1). *p<0.01, **p<0.001, ***p0.0001 vs. active comparator

30 Liraglutide improves HbA 1c by up to 2.5% in poorly controlled patients Baseline category of HbA 1c Change in HbA 1c (%) Nauck et al. IDF 20 th World Diabetes Congress 2009;P-1400

31 Effetto della monoterapia con liraglutide sul controllo glicemico a lungo termine 6.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 0 weeks HbA 1c (%) LEAD 3, precedente dieta ed esercizio (LOCF per le visite successive al baseline – ITT) Liraglutide 1.2 mg monoterapia Liraglutide 1.8 mg monoterapia Glimepiride 8 mg *Variazie di HbA 1c rispetto al basale nei pz in fallimento da dieta ed esercizio o di metà del dosaggio massimo di 1 OAD; media (SD) 481216202428323640444852 % del target ADA Variazione HbA 1c (%)* -1.4 -1.2 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 58%62%31% -1.6 A. Garber et al., Diabetes 2008;57(Suppl. 1):7LB.

32 Observed mean±2SE, no imputation for missing values. Completer analysis. Garber et al. Diabetes 2009;58(Suppl 1):162-OR Mantenimento di HbA1c <7% per due anni con liraglutide in monoterapia ( estensione LEAD3)

33 La triade del glucosio per un trattamento ottimale … HbA1c Controllo glicemico a lungo termine Glicemia basale Picco glicemico Post-prandiale

34 LEAD 5 FPG (mmol/L) Week 180281226 10 9 8 7 Liraglutide 1.8 mg + met + SU Insulin glargine + met + SU Liraglutide reduces FPG (before 2 weeks) Liraglutide 1.8 mg Liraglutide 1.2 mg 0 1 2 3 PPG reduction (mmol/L) SU combi LEAD 1 Met combi LEAD 2 Met + TZD combi LEAD 4 Met + SU combi LEAD 5 Mono LEAD 3 Mean PPG reduction over 3 meals LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009; DOI:10.2337/dc08-2124 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD-5). Effect of liraglutide on FPG and peak PPG (LEAD-2, 1, 4, 5)

35 NGT IGTDMT2 Progressiva perdita della sensibilità al glucosio delle cellule

36 A single dose of liraglutide restores beta-cell glucose sensitivity mmol/l mg/dl 0 2 4 6 8 10 12 14 4681012 Glucose 80100140180220120200160 Insulin secretion rate (pmol/min/kg) Adapted from: Chang et al. Diabetes 2003;52:1786–91. Data are mean ± SEM. Placebo Liraglutide 7.5 μg/kg Healthy

37 Subjects with type 2 diabetes have impaired first phase insulin secretion Time (min) Plasma insulin (µU/ml) 120 100 80 60 40 20 0 –300306090100 20 g glucose Control subjectsType 2 diabetes Plasma insulin (µU/ml) 120 100 80 60 40 20 0 –300306090100 Time (min) 20 g glucose Ward WK et al. Diabetes Care 1984;7:491–502.

38 Effetto di GLP-1 analogo sulla funzione beta- cellulare Misura della prima fase di risposta insulinica e della capacità secretoria beta-cellulare massimale. Profilo insulinico medio durante un bolo di glucosio (dettaglio), clamp iperglicemico e test di stimolazione con argininina Vilsboll et al. Diabet Med 2008; 25: 152–6 Mean clamp profiles for insulin GLP1 analogo Placebo Concentration (pmol/L) 89 328 567 805 1044 1283 1522 1761 1999 2238 2477 2716 Time (min) 0153045607590105135150 Figure 8.1 Mean First Phase Insulin (Clamp) Profiles Concentration (pmol/L) 89 104 119 135 150 165 180 195 211 226 241 256 02468101214161820 First-phase insulin response Maximal beta-cell secretory capacity Arginine bolus

39 Liraglutide improves beta-cell function as measured by HOMA-B Solid colour = Baseline (%) Graded colour = Change (%) p<0.05 Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;268–78 (LEAD-1)

40 LEAD 1–6: weight change Significant * vs. comparator Mean±2SE Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009; DOI:10.2337/dc08-2124 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; in press (LEAD-6)

41 Body weight change by BMI baseline subgroup (LEAD-3) Mean±2SE Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3) Statistical analysis not performed

42 Garber et al. Diabetes 2009;58(Suppl 1):162-OR Mantenimento della riduzione di peso per due anni liraglutide in monoterapia (esten del LEAD 3)

43 Most weight loss with liraglutide comes from fat tissue Liraglutide 1.2 mg/day Liraglutide 1.8 mg/day Glimepiride 4 mg/day Change in tissue mass (kg) 4 2 0 –2 –4 –6 Fat tissue ** NS ** Lean tissue LEAD-3 Change in tissue mass (kg) 4 2 0 –2 –4 –6 Fat tissueLean tissue ** *** LEAD-2 Liraglutide 1.2 mg/day + metformin Liraglutide 1.8 mg/day + metformin Placebo + metformin Glimepiride 8 mg/day + metformin DEXA, dual-energy X-ray absorptiometry;Data are mean ± SE; **p<0.01; *** p<0.001 vs. glimepiride + metformin in LEAD-2 and vs. glimepiride in LEAD-3 Jendle et al. Diabet Obes Metabol 2009;11:1163–72 (LEAD-2 and LEAD-3 substudies).

44 Waist circumference (LEAD-2) Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:84–90 (LEAD-2) Mean±2SE *p<0.0001 for treatment difference in changes versus glimepiride

45 Weight (lbs) 12 – 10 – 8 – 6 – 4 – 2 – 0 – -2 – -4 – -6 – SFU MET TZD INS Studio retrospettivo 1996-2002. N=9546 hanno iniziato e mantenuto una terapia stabile per almeno 12 mesi Predittori di aumento di peso: giovane età, sesso maschile, elevata HbA1c, uso di SSRI. Nichols GA, et al: Presented at 65 th Annual Session of ADA, San Diego, June 2005. Variazioni di peso con le terapie per il diabete di tipo 2

46 Liraglutide 0.6 mg Liraglutide 1.8 mg PlaceboGlimepiride LEAD-2 Met 0.0 1.0 2.0 3.0 Events/ subject-year Liraglutide 1.2 mg LEAD-4 Met+Ros Events/ subject-year 0.0 1.0 2.0 3.0 RosiglitazoneLiraglutide 1.8 mg PlaceboLiraglutide 1.2 mg Nauck M et al. Diabetes Care 2009;32:84 (LEAD-2); Zinman B et al. Diabetes Care 2009; i32:1224 (LEAD-4) LEAD 2 e 4- minor rischio di eventi ipoglicemici

47 39% 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Patients reaching target (%) Liraglutide 1.8 mg is superior (*p<0.01; ** p<0.0001) Liraglutide 1.2 mg is superior ( p<0.0001) Percentages are from logistic regression model adjusted for trial, previous treatment and with baseline HbA 1c and weight as covariates Liraglutide 1.8 mg (n=1363) 32%* Liraglutide 1.2 mg (n=896) 8%**, SU (n=490) 6%**, TZD (n=231) 15%** Glargine (n=232) 24%* Exenatide (n=231) 8%**, Placebo (n=524) Zinman et al, Diabetologia 2009;52(Suppl 1):S292 (A743) End-point composito: HbA1c < 7%, nessun aumento di peso e nessuna ipoglicemia

48 De Block CE, Van Gaal L Lancet 2009;374:4 Liraglutide e fattori di rischio cardiovascolari

49 Composite endpoint 2 25% 21% 7%* 3%* 5%* 14%* 5%* 0 5 10 15 20 25 30 Patients reaching target (%) Liraglutide 1.8 mg Liraglutide 1.2 mg SUTZDGlargineExenatidePlacebo (n=1363)(n=896)(n=490)(n=231)(n=232)(n=231)(n=524) *p<0.01 vs liraglutide 1.8 mg HbA 1C <7.0%,SBP<130 mmHg, no weight gain

50 Riduzione della glicemia Prevenzione aumento di peso Ridotto rischio di ipoglicemia Potenziali benefici CV Potenziale preservazione della β cellula Riduzione della glicemia Prevenzione aumento di peso Ridotto rischio di ipoglicemia Potenziali benefici CV Potenziale preservazione della β cellula Effetti su obiettivi difficili da raggiungere? Efficacia a lungo termine? Costi del trattamento Raccomandazioni di linee guida Effetti su obiettivi difficili da raggiungere? Efficacia a lungo termine? Costi del trattamento Raccomandazioni di linee guida Pro Contro Adapted from Nauck M. and Smitu U. Clin Endocrinol Metab 2009;23:513 Introduzione incretine come terapia di base

51 Risk of acute pancreatites in a retrospective observational study in a cohort of 337,067 individual with T2DM and 337,067 non diabetic control [2,61 – 3,06] [4,31 – 6,42] 2,83 5,26 Noel RA, Diabetes Care 2009, 32:834

52 Relative Risk of Pancreatites in T2DM patients treated with Exenatide, Sitagliptin or Metformin/Glyburide

53 Action GLP-1 Receptor Agonists DPP-4 Inhibitors Reduction HbA1c Reduction HbA1c+++ Reduction PPG +++ Reduction Body Weight +++= Safety Safety++++ Patient Compliance ++++ Tolerability+++ GLP-1 receptor agonists vs DPP-4 Inhibitors: Il Confronto GLP-1 receptor agonists vs DPP-4 Inhibitors: Il Confronto

54 DIAGNOSI Intervento su stile di vita metformina MET + insulina basale MET + glitazone MET + analogo GLP-1 MET + gliptina MET + SU o glinide MET + SU o glinide + TZD MET + SU o glinide + analogo GLP-1 MET + SU + glipti n a MET + insulina basale MET + SU o glinide + insulina basale Metformina + basal-bolus Il presente: AMD-SID 2010

55 Grazie per lattenzione ANNA CARNOVALE MARCO ROSSETTI GIOVANNA TARQUINI IRENE TURINESE SUSANNA MORANO DEDICATO A LUCIANO RAFFAELE PASTORE


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