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Sepsi e disfunzione dorgano: definizioni e meccanismi fisiopatologici Dott. Marco Marietta Divisione di Ematologia Azienda Ospedaliero-Universitaria di.

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1 Sepsi e disfunzione dorgano: definizioni e meccanismi fisiopatologici Dott. Marco Marietta Divisione di Ematologia Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena

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3 A rapid assay for the detection of circulating D-dimer is associated with clinical outcomes among critically ill patients. Kollef MH, Eisenberg PR, Shannon W. Crit Care Med Jun;26(6):

4 Kollef MH et al, Crit Care Med. 1998; 26 (6), 1054

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7 Pazienti settici

8 Pazienti cardiovascolari

9 D-dimer correlates with proinflammatory cytochine levels and outcome in critically ill patients Shorr AF et al Chest 2002;121:

10 Studio osservazionale prospettico su 79 pazienti ricoverati in ICU per patologie internistiche D-Dimero misurato allingresso con un test al lattice semiquantitativo (SimpliRed: DD-, DD+, DD++) e confrontato con citochine Valutati APACHE ed incidenza di mortalità, ARDS, MSOF, shock settico

11 Shorr AF et al, Chest 2002;121:

12 Emostasi e citochine subendotelio Monocita endoteliointegro Tissue Factor IL - 6 IL-1

13 Emostasi e citochine subendotelio Monocita endoteliointegro Tissue Factor E-selettina TNF - Trombomodulina Proteina C

14 Activation of the extrinsic coagulation pathway in patients with severe sepsis and septic shock s evere sepsis hatched bars septic shock dark stippled bars controls open bars Gando S et al. Critical Care Med 1998; 26: Tissue factor antigen concentration

15 Activation of the extrinsic coagulation pathway in patients with severe sepsis and septic shock Gando S et al. Critical Care Med 1998; 26: Correlation between tissue factor antigen and number of dysfunctioning organs

16 Attivazione endoteliale Microtrombosi

17 Attivazione dellendotelio Infezione e coagulazione Due facce della stessa medaglia

18 La sepsi come patologia del microcircolo Il sistema della PC ha la sua massima importanza a livello del microcircolo, che è fondamentale nella sepsi infatti a questo livello la concentrazione di trombomodulina è circa 500 nmol/l, contro nmol/l nel macrocircolo (!) Trombina viene quindi rapidamente rimossa dal microcircolo dal sistema TM/APC Esmon CT et al, Critical Care 2001;5(Suppl 2):S7-S12

19 Meccanismi di attività antiinfiammatoria di PC Recettore MONOCITARIO per PC: espressione di NFkB, attivazione neutrofili e monociti, riduzione >90% di TNF e IL-1 mantenendo però adesione, fagocitosi e capacità battericida TNF aumenta trombomodulina monocitaria produzione di APC nei siti di flogosi L Alberio et al, CID 2001;32:1338

20 Piastrine: più che tappi… Recettore TLR4 che riconosce LPS TLR4: migrazione piastrinica in capillari polmonari (piastrinopenia) Attivazione piastrinica e legame a Neutrofili Nella sepsi, legame con neutrofili è preferito a quello con endotelio Ma CA. JTH 2 008;6:

21 I neutrofili attivati rilasciano i loro granuli (peptidi ed enzimi) e i componenti nucleari (DNA cromatinico e istoni) che formano Neutrophil Extracellular Traps (NET) NETs, o strutture di DNA web-like, sono molto efficaci nellintrappolare ed uccidere i batteri Ma CA. JTH 2008;6:

22 Luci e ombre di (Inter)NET + NET localizza i patogeni e ne evita la diffusione, e concentra dove necessarie proteine antimicrobiche -NET danneggia endotelio -Non si sa se è processo attivo o evento precoce nellapoptosi dei neutrofili -Ha forse un ruolo anche in patologie autoimmuni

23 Ematologia - Modena

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25 ABC di Fisiopatologia della sepsi: meccanismi trigger la sintomatologia clinica è di solito dovuta ai prodotti tossici dei micororganismi e alla risposta dellospite a questi. Prodotti tossici (esempi): porzione lipidica A dellendotossina (gram -); peptidoglicano della parete batterica (gram +), parete cellulare (funghi) E.COLI: Liberazione di endotossine dopo lisi Hotchkiss RS et al. N Engl J Med, 2003

26 ABC di Fisiopatologia della sepsi: risposta dellospite La risposta ai fattori esogeni avviene a livello del microcircolo Mediatori proinfiammatori e antinfiammatori agiscono contemporaneamente producendo vasodilatazione, aumento della permeabilità capillare e attivazione delle piastrine. Lesposizione e/o il danno dellendotelio stimola la cascata della coagulazione.

27 ABC di Fisiopatologia della sepsi: risposta dellospite Perdita dellequilibrio emostatico: attivazione coagulazione livello tissutale / microcircolo

28 ABC di Fisiopatologia della sepsi: patologia del microcircolo MICROCIRCOLO: formazione di microtrombi, aumento della permeabilità capillare, riduzione della funzione endoteliale capillare. DISFUNZIONE MICROCIRCOLATORIA: ipossia cellulare da alterata perfusione regionale e probabilmente da alterata funzione mitocondriale Ince C et al. Crit Care Med 1999

29 Ogni cosa, in questo libro, potrebbe non essere vera. Richard Bach. Illusioni.

30 Consumo totale di O2 con peggioramento di sepsi Tensione O2 muscolare è ma nella fase di recupero Rarissima morte cellulare/apoptosi anche in MOF Recupero di organi anche con scarsa capacità rigenerativa (rene) A Protti, Critical Care 2006 ???

31 Multiorgan failure is an adaptive, endocrine- mediated, metabolic response to overwhelming systemic inflammation Tradizionalmente danno dorgano è attribuito a ipossia tissutale e danno cellulare Ma allora perché Necrosi epatica fulminante è rarissima? Chi sopravive a necrosi tubulare raramente richiede dialisi? Istologia di organi danneggiati è pressoché normale? M Singer et al, The Lancet 2004;364:545-48

32 Ipossia ipossica vs. ipossia citopatica MOF in corso di sepsi è conseguenza di difettoso utilizzo di O2 da parte di cellule più che di ipossia Difetto funzionale, potenzialmente reversibile Risposte potenzialmente protettive che mirano a aumentare le possibilità di sopravvivenza delle cellule riducendone il metabolismo A Protti, Critical Care 2006;10:228; M Singer et al, The Lancet 2004;364:545-48

33 Perché? In paz. con CAD cè spesso difetto di contrattilità miocardica ibernazione miocardica meccanismo protettivo per evitare che in mancanza di adeguato fabbisogno energetico metabolismo possa proseguire e ridurre ATP cellulare a livelli pericolosi Esposizione a H 2 S consumo di O 2 del 90% in 6 ore e provoca ipotermia

34 Disfunzione dorgano è dovuta ad una diminuzione nellattività mitocondriale e nella fosforilazione ossidativa VO 2 nei tubuli renali con progredire di sepsi Tale modifica è sostenuta da un cambio nel pattern ormonale dovuto a citochine e NO ( risposta surrenalica ad ACTH, ADH, sindrome eutiroidea) M Singer et al, The Lancet 2004;364:545-48

35 Le alterazioni della MOF sono risposte potenzialmente protettive che mirano a aumentare le possibilità di sopravvivenza delle cellule riducendone il metabolismo M Singer et al, The Lancet 2004;364:545-48

36 Come? NO prodotto in eccesso durante SIRS può inibire direttamente respirazione mitocondriale diminuendo attività di citocromo ossidasi blocca catena di trasporto degli elettroni superossido perossinitrito che inibisce mitocondri di ormoni (tiroidei, sessuali, insulina, glucocorticodi) che regolano sintesi di proteine mitocondriali

37 NO prodotto a basse dosi da NOS endoteliale migliora biogenesi mitocondriale aumento in mortalità dose-relato in trial di inibizione di iNOS basse dosi miglioravano sopravvivenza Ormoni tiroidei

38 Timing e intensità di intervento terapeutico sono fondamentali Amplificazione di una riposta protettiva può essere utile in una fase precoce, dannosa più avanti es. tentativo di stimolare metabolismo con glucosio ed insulina o con ormoni tiroidei M Singer et al, The Lancet 2004;364:545-48

39 Di che cosa parliamo Quando parliamo damore? Raymond Carver

40 American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med Jun; 20(6) :864-74

41 Infezione SIRS Sepsi Sepsi severa Shock settico Definizioni: quadri clinici fondamentali Evoluzione clinica

42 Definizioni: vantaggi Infezione SIRS Sepsi Sepsi severa Shock settico Evoluzione clinica INCIDENZAMORTALITA Sepsi 7-13% Sepsi severa 28-50% Shock Settico 45-80% VANTAGGI Le attuali definizione di sepsi, sepsi grave e shock settico sono semplici, robuste ed identiche a quelli di 10 anni prima. 2. La stratificazione dei pazienti per quadri clinici permette: -di riconoscere la gravità della patologia in atto e quindi la probabilità di sopravvivenza per ciascun stadio -di selezionare le terapie più appropriate per ciascuno quadro clinico.

43 INFEZIONE Processo patologico causato dall invasione di tessuti o di fluidi o di cavità corporee normalmente sterili da parte di: MICRO-ORGANISMI PATOGENI o POTENZIALMENTE PATOGENI Infezione SIRS Sepsi Sepsi severa Shock settico Tra le infezioni batteriche,i batteri Gram- Negativi sono responsabili di circa il 60% dei casi I principali siti di infezione sono il polmone, la cavità addominale, il tratto urinario e infezioni primarie del sangue. Nel caso di infezione, una diagnosi microbiol ogica è fatta solo nella metà dei casi. Cohen J. The immunopathogenesis of sepsis. Nature 420, 885 – 891, 2002

44 SIRS: sindrome da risposta infiammatoria sistemica Sindrome clinica caratterizzata da segni clinici e laboratoristici indicativi di una risposta infiammatoria sistemica determinata da un insulto aspecifico (infettivo e/o non infettivo) Infezione SIRS Sepsi Sepsi severa Shock settico Bone RC et al. Chest. 1992;101: Opal SM et al. Crit Care Med. 2000;28:S81-2.

45 GENERALI Temperatura: > 38°C o < 36° C Frequenza Cardiaca: > 90 bpm o > 2 DS valore normale età Tachipnea Iperglicemia in assenza diabete Edema significativo o bilancio fluidico positivo (>20 ml/Kg 24 ore) VARIABILI INFIAMMATORIE LEUCOCITI > /µl o 10% forme immature Proteina C-Reattiva > 2 DS Procalcitonina > 2 DS ALTRE SvO2 > 70% (?) Indice Cardiaco > 3.5 L/min*m 2 SIRS: SEGNI CLINICI e LABORATORISTICI ALMENO 2 DEI SEGUENTI SEGNI : Infezione SIRS Sepsi Sepsi severa Shock settico

46 SEPSI Infezione SIRS Sepsi Sepsi severa Shock settico SEPSI: SIRS + INFEZIONE DOCUMENTATA/ SOSPETTA DIAGNOSI CLINICA DIAGNOSI STRUMENTALE: SPECIFICA ed APPROPRIATA DIAGNOSTICA COLTURALE: SPECIFICA, APPROPRIATA, PRECOCE GENERALI Temperatura: > 38°C o < 36° C Frequenza Cardiaca: > 90 bpm o > 2 DS valore normale età Tachipnea Iperglicemia in assenza diabete Edema significativo o bilancio fluidico positivo (>20 ml/Kg 24 ore) VARIABILI INFIAMMATORIE LEUCOCITI > /µl o 10% forme immature Proteina C-Reattiva > 2 DS Procalcitonina > 2 DS ALTRE SvO2 > 70% (?) Indice Cardiaco > 3.5 L/min*m 2

47 SEPSI: diagnosi differenziale Infezione SIRS Sepsi Sepsi severa Shock settico DANNO TISSUTALE Traumi/interventi chirurgici Ematomi/trombosi Infarto cardiaco/polmonare Rigetto di trapianto Pancreatiti Eritrodermia CAUSE METABOLICHE Crisi tireotossica Insufficienza cortico surrenale TERAPIE Trasfusioni G.CSF Ipertermia maligna da neurolettici/anestetici NEOPLASIE Ipernefroma Linfomi Sindrome da lisi tumorale NEUROLOGICHE Emorragia subaracnoidea PATOLOGIE CHE MIMANO SEGNI CLINICI e LABORATORISTICI DELLA SEPSI Llewelyn M, Intensive Care Med 2001

48 Infezione SIRS Sepsi Sepsi severa Shock settico SEPSI SEVERA : SEPSI + DISFUNZIONE ORGANO, IPOPERFUSIONE/ IPOTENSIONE Tachicardia Ipotensione CVP PAOP Ittero Enzimi Albumina PT Stato di coscienza alterato, confusione, psicosi Tachipnea PaO2 < 70 mm Hg SaO2 < 90% PaO2/FiO2 300 Oliguria Anuria Creatinina Piastrine PT/APTT Proteina C D-dimero

49 Angus DC et al. Crit Care Med. 2001;. Zeni F et al. Crit Care Med. 1997;25: Wheeler AP et al. N Engl J Med. 1999;340: Sepsi Grave: Sindrome clinica complessa e imprevedibile Alta mortalità (28- 50%) Eterogeneità dei pazienti Decorso della malattia imprevedibile Eziologia e patogenesi indefinite Infiammazione sistemica Fibrinolisi alterata Coagulazione

50 CRITERI DIAGNOSTICI DI DISFUNZIONE DORGANO SEPSI INDOTTA Cardiovascolare Pressione arteriosa sistolica 90 mmHg o una pressione arteriosa media 70 mmHg per almeno 1 ora o un decremento della PAS < 40 mmHg negli adulti o < 2DS per valori normali età nonostante un adeguato trattamento di idratazione o uno stato volemico adeguato

51 Insufficienza cardiocircolatoria Le alterazioni metaboliche sono insieme causa ed effetto di eventi metabolici e danno tissutale. SEPSI Disfunzione INFIAMMAZIONE Circolatoria Shock IschemiaMediatori Riperfusionedanno endoteliale microtrombosi > permeabilità-edema DISFUNZIONE CELLULARE (Ipossia, ischemica/citopatica) DANNO DORGANO

52 CRITERI DIAGNOSTICI DI DISFUNZIONE DORGANO SEPSI INDOTTA Respiratorio PAO 2 /FIO mmHg o bisogno di ventilazione meccanica Renale diuresi oraria 0,5 ml/kg/h per 2 ore nonostante adeguata espansione volemica o incremento della creatinina > 0.5 mg/dl

53 INSUFFICIENZA RESPIRATORIA Danno epiteliale Danno endoteliale permeabilità Edema alveolare Microtrombosi Adesione di Neutrofili e Monociti Surfattante Membrane ialine

54 INSUFFICIENZA RENALE VASOCOSTRIZIONEIPOTENSIONE INTRARENALE SISTEMICA DANNO ENDOTELIALE DANNO TOSSICO GFR IRA PRERENALENECROSI TUBULARE ACUTA GUARIGIONE INSUFFICIENZA RENALE CRONICA

55 CRITERI DIAGNOSTICI DI DISFUNZIONE DORGANO SEPSI INDOTTA Ematologico conta piastrinica < /mm 3 INR > 1.5 APTT > 60s

56 CRITERI DIAGNOSTICI DI DISFUNZIONE DORGANO SEPSI INDOTTA Metabolico acidosi metabolica non altrimenti spiegata (ph 7.30 o deficit base 50 mEq/l) lattacidemia >1 mM (9ma/dl)

57 CRITERI DIAGNOSTICI DI DISFUNZIONE DORGANO SEPSI INDOTTA Epatico / Intestinale Bilirubina 4.0 mg/dl Ileo SNC disturbi dello stato di coscienza come agitazione, confusione letargia o coma, non giustificati dalla patologia concomitante o da farmaci somministrati. la valutazione della compromissione neurologica e eseguita con GCS

58 INSUFFICIENZA EPATICA SHOCK SETTICO Ischemia-riperfusione DISFUNZIONE Con danno microcircolo EPATICA IPOPERFUSIONE radicali liberi/proteasi PRIMARIA GOT-GPT IPOGLICEMIA LATTATI CID MOF SEPSI DISFUNZIONE BILIRUBINA EPATICA SINTESI PROTEICA SECONDARIA IPOGLICEMIA IPERTRIGLICER. Cit. P- 450

59 INSUFFICIENZA NEUROLOGICA Patogenesi Azione diretta di endotossina e di mediatori infiammatori sulla funzione neuronale Alterazione della barriera emato-encefalica (danno endoteliale) edema cerebrale Anomalie del flusso cerebrale (20-40%) (Bowton 1989, Maekkawa 1991) Anomalie del pool aminoacidico riduzione del rapporto tra aminoacidi a catena ramificata e aminoacidi aromatici con possibile interferenza nella sintesi di neurotrasmettitori e/o generazione di falsi neurotrasmettitori (Sprung 1991, Basler 2002)

60 Vincent Jl et al. Intensive Care Med 1996; 22: Score1234 SNC GCS <6 RESPIRATORIO Pa/FiO 2 (mmHg) < 400< 300< 200 con supporto resp < 100 CARDIOVASCOLARE Ipotensione MAP < 70 mmHg Dopa < 5 o DObutamina Dopa > 5 o Adr < 0,1 o Noradr < 0,1 Dopa > 15 Adr > 0,1 Noradr > 0,1 COAGULAZIONE Piastrine(10 3 /mm 3 ) < 150<100<50<20 FEGATO Bilirubina(mg/dl) 1,2-1,92,0-5,96,0-11,9>12 RENALE Creat(mg/dl) o Diur 1,2-1,92,0-3,43,5-4,9 o < 500 ml/24h > 5,0 < 200 ml/24 H SOFA Score Simplified Organ Failure Assessment

61 SHOCK SETTICO Infezione SIRS Sepsi Sepsi severa Shock settico Condizione di ipoperfusione tissutale e dorgano determinata da una disfunzione cardio- circolatoria acuta SEPSI SEVERA (sepsi + disfunzione dorgano) + IPOTENSIONE (PAS < 90 mmHg o PAM < 60 mmHg) refrattaria ad una adeguata riespansione volemica

62 In pratica….

63 Come migliorare il microcircolo? rhAPC aumenta perfusione capillare attraverso modulazione di interazione fra endotelio e neutrofili NO? Dannoso in sepsi per e ffetti su macrocircolo Trial con inibitori di NOS mortalità

64 Ipossia citopatica: ipotesi terapeutiche Difetto acquisito in fosforilazione ossidativa impedisce produzione di ATP Dimostrata inibizione di citocromo c in sepsi Reversibile con somministrazione di citocromo c esogeno migliora contrattilità cardiaca, mortalità in modelli animali Levy R et al. Crit Care Med 2007;35:S468

65 Ha senso rianimare? Disfunzione mitocondriale può verificarsi nonostante resuscitazione fluidica aggressiva o adeguata ossigenazione tissutale MA Ottimizzazione di ossigenazione migliora sopravvivenza se è precoce (mitocondri ancora funzionanti), peggiora se lo stesso viene fatto più tardi

66 Marco Polo descrive un ponte, pietra per pietra. Ma qual é la pietra che sostiene il ponte? chiede Kublai Khan. Il ponte non é sostenuto da questa o quella pietra- risponde Marco- ma dalla linea dell arco che esse formano. Kublai Khan rimane silenzioso, riflettendo. Poi soggiunge: Perché mi parli delle pietre? E solo dell arco che mi importa. Polo risponde: Senza pietre non cé arco. Italo Calvino. Le città invisibili.


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