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Modulo 2 Fisiopatologia della malattia veno-occlusiva.

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Presentazione sul tema: "Modulo 2 Fisiopatologia della malattia veno-occlusiva."— Transcript della presentazione:

1 Modulo 2 Fisiopatologia della malattia veno-occlusiva

2 Obiettivi di apprendimento Comprendere l'eziologia della VOD Comprendere la sequenza degli stadi nella fisiopatologia della VOD Riconoscere l'endpoint fisiopatologico della VOD VOD, malattia veno-occlusiva

3 Complicanze precoci dell'HSCT: sindromi dell'endotelio vascolare Si ipotizza che, durante l'HSCT, i vasi ematici che rivestono le cellule endoteliali vengano attivati da: –Il regime di condizionamento –Le citochine prodotte dai tessuti lesi –I prodotti microbici traslocati attraverso le barriere mucosali –Il processo l’attecchimento Un'attivazione intensa e sostenuta delle cellule endoteliali sfocia nel danno cellulare È stato ipotizzato un ruolo dell'alloreattività in questo processo di danno e attivazione –Ciò spiega l'incidenza superiore di tali complicanze dopo il trapianto allogenico Carreras E & Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011;46:1495–1502

4 Complicanze precoci dell'HSCT: sindromi dell'endotelio vascolare CNI, inibitori della calcineurina; CLS, sindrome da perdita capillare; DAH, emorragia alveolare diffusa; ES, sindrome l’attecchimento; GCSF, fattore stimolante le colonie granulocitiche; HSCT; trapianto di cellule staminali ematopoietiche; IPS, sindrome da polmonite idiopatica; LPS, lipopolisaccaride; TAM, microangiopatia associata al trapianto; VOD, malattia veno-occlusiva Carreras E & Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011;46:1495–1502 Sindrome da disfunzione multiorgano Il fenotipo endoteliale rappresenta uno svantaggio netto per l'ospite (occlusione del flusso dei capillari, aggregati fibrina- correlati, adesione piastrinica e leucocitaria, apoptosi endoteliale) Disfunzione organica Disfunzione endoteliale (patologica) Attivazione endoteliale (fisiologica) Trapianto di cellule staminali ematopoietiche Stato procoagulante Risposta infiammatoria Aumento della permeabilità Vasocostrizione VOD DAH ES IPS TAM CLS ES TAM Condiziona- mento G-CSFCNILPS/infezioniAttecchimentoAlloreattività

5 La malattia veno-occlusiva La VOD, chiamata anche sindrome da ostruzione sinusoidale, è una complicanza dell'HSCT potenzialmente letale I regimi di condizionamento somministrati prima dell'HSCT portano alla produzione di metaboliti tossici da parte degli epatociti in sede epatica Questi metaboliti scatenano l'attivazione, il danno e l'infiammazione delle cellule endoteliali che rivestono i sinusoidi –I sinusoidi sono piccoli vasi sanguigni, simili ai capillari, situati nel fegato In ultima analisi, questo sfocia nella VOD, che è caratterizzata da –Aumento della trombosi e riduzione della fibrinolisi –Danno e restringimento dei sinusoidi –Infiammazione Sezione istologica del fegato, osservata al microscopio. I vasi sanguigni sono mostrati in rosso, i nuclei delle cellule in blu e il citoplasma in rosa Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136

6 La tossicità cellulare arrecata dalla chemioterapia lede le pareti dei sinusoidi epatici I metaboliti tossici prodotti dal regime di condizionamento per l'HSCT danneggiano e attivano le cellule endoteliali sinusoidali EritrocitiMetaboliti tossici Cellule endoteliali sinusoidali Piastrine Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136

7 L'attivazione delle cellule endoteliali sinusoidali può attivare molteplici vie, portando all'infiammazione e al restringimento dei sinusoidi L'accumulo di cellule e detriti nello spazio di Disse, lo spazio perisinusoidale che separa l'endotelio dall'epatocita, porta al restringimento, o stenosi, dei sinusoidi Eritrociti Citochine Cellule endoteliali sinusoidali Citochine Eparanasi Molecole di adesione Piastrine Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136

8 La VOD è caratterizzata dall'aumento della formazione di coaguli e dalla riduzione della loro disgregazione Il restringimento dei sinusoidi, l'embolia delle cellule endoteliali e l'aumento della formazione di coaguli portano all'endpoint della VOD: l'ostruzione dei sinusoidi EritrocitiCitochineFibrinaEparanasiMolecole di adesioneFattore tissutale PAI-1Piastrine PAI-1, inibitore dell'attivatore del plasminogeno-1; TF, fattore tissutale Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136

9 Fisiopatologia della VOD ICAM, molecola di adesione intracellulare; IL, interleuchina; TNF, fattore di necrosi tumorale; VCAM, proteina di adesione cellulare vascolare Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136; Coppell JA et al. Blood Rev 2003;17:63–70 Attivazione di molteplici vie Infiammazione Struttura citoscheletrica Restringimento dei sinusoidi Danno delle cellule endoteliali e degli epatociti VOD Attivazione e danno per via delle lesioni mediate dal regime di condizionamento. Il danno è simultaneamente diretto e mediato da citochine come: -TNF-α, IL-1b, IL-6 Iperespressione delle molecole di adesione ICAM-1 e VCAM-1 della superficie delle cellule endoteliali Attivazione di leucociti, con conseguente rilascio di ulteriori citochine infiammatorie Digestione della matrice extracellulare Ipotensione della vena porta Occlusione dell'efflusso venoso epatico

10 Riepilogo della fisiopatologia della VOD Il regime di condizionamento somministrato prima dell'HSCT accresce l'attivazione delle cellule endoteliali, con conseguente danno delle cellule endoteliali sinusoidali (SEC) e degli epatociti L'accumulo delle cellule nello spazio di Disse (lo spazio perisinusoidale), l'aumento dell'infiammazione e la formazione di coaguli portano al restringimento dei sinusoidi Tutto questo sfocia nella VOD, che è caratterizzata da occlusione dei sinusoidi, ipotensione della vena porta e riduzione dell'efflusso venoso epatico

11 Domande di autovalutazione 1.La VOD colpisce quale importante organo?

12 Domande di autovalutazione 2.Quale sottoprodotto del condizionamento per l'HSCT danneggia le cellule endoteliali sinusoidali e gli epatociti?

13 Domande di autovalutazione 3.Quale delle seguenti non è una caratteristica della fisiopatologia della VOD? a)Aumento della formazione di coaguli b)Riduzione della disgregazione dei coaguli c)Espansione dei sinusoidi d)Infiammazione

14 Domande di autovalutazione 4.Cosa causa l'ostruzione dei sinusoidi?


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