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Diabete Mellito di tipo 1 Carlo Maria Rotella Dipartimento di Scienze Biomediche Sperimentali e Cliniche «Mario Serio», Università di Firenze Agenzia Obesiologia,

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1 Diabete Mellito di tipo 1 Carlo Maria Rotella Dipartimento di Scienze Biomediche Sperimentali e Cliniche «Mario Serio», Università di Firenze Agenzia Obesiologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi

2 BETA CELLULA

3 Disordine metabolico causato da una progressiva e selettiva distruzione, su base autoimmune, delle cellule  del pancreas endocrino in soggetti geneticamente predisposti DIABETE MELLITO TIPO 1

4 Classificazione

5

6

7 Dal DMT2 al DMT1 attraverso double diabetes e LADA % FUNZIONE β CELLULARE 100% INSULINO- SENSIBILITA’ DMT2 DMT1 DOUBLE DIABETES LADA

8 Caratteristiche del LADA Diagnosi in età adulta (>30 anni) Soggetti normopeso Esordio graduale e graduale comparsa di insulino-deficienza Presenza di autoanticorpi Basso c-peptide Non sempre presente familiarità per DM

9

10

11 Caratteristiche del MODY Diagnosi nell’infanzia/adolescenza Mutazioni monogeniche autosomiche dominanti Difetto primario della secrezione insulinica Assenza di autoanticorpi

12 Tipi di MODY GENE INTERESSATODIFETTO MODY 1HNF-4αSECREZIONE INSULINICA MODY 2GLUCOKINASISECREZIONE INSULINICA MODY 3HNF-1αSECREZIONE INSULINICA MODY 4IPFSECREZIONE INSULINICA MODY 5HNF-1βSECREZIONE INSULINICA MODY 6NeuroD1/β2SECREZIONE INSULINICA

13 Epidemiologia IDF Atlas 2014

14 LA STORIA NATURALE

15 SUSCETTIBILITA’ GENETICA AGGREGAZIONE FAMILIARE Familiare con DM tipo 1rischio (%) Gemello omozigote35 Padre6 Madre2 Popolazione generale0,4 CONCORDANZA GEMELLI MONOCORIALI = 35%

16 SUSCETTIBILITA’ GENETICA SISTEMA HLA -DR HLA-DR3: RISCHIO AUMENTATO HLA-DR4: RISCHIO AUMENTATO HLA-DR2: RISCHIO DIMINUITO

17 SUSCETTIBILITA’ GENETICA L’AUMENTATO RISCHIO DI DM TIPO 1 PER HLA-DR3 E HLA-DR4 SEMBRA LEGATO A UN LINKAGE DISEQUILIBRIUM CON ALCUNI APLOTIPI DQ

18 SUSCETTIBILITA’ GENETICA APLOTIPO HLA-DQ-B1 Aplotopi ad alto rischio hanno in posizione 57 della catena beta del DQ un residuo diverso dall’acido aspartico (57 non Asp) Aplotipi a basso rischio hanno in posizione 57 della catena beta del DQ un residuo di acido aspartico (57 Asp)

19 SUSCETTIBILITA’ GENETICA APLOTIPO HLA-DQ-A (meno imp) Aplotopi ad alto rischio hanno in posizione 52 (52 Arg) della catena alfa del DQ Aplotipi a basso rischio hanno in posizione 52 della catena alfa del DQ un residuo diverso dall’arginina (52 non Arg)

20 SUSCETTIBILITA’ GENETICA GENI non HLA CROM 2: gruppo Kidd CROM 14: catena pesante Ig CROM 7: recettore per T linfociti CROM 11: insulina CROM 21: recettore IFN

21 FATTORI DIETETICI MIMETISMO MOLECOLARE ICA69peptide ABBos dell’albumina sierica bovina Riscontro nel siero di pazienti con DM tipo 1 di anticorpi anti-BSA (Danerman, 1991)

22 FATTORI AMBIENTALI VIRUS Pathogenesis of viral-induced diabetes (Clin. Diag. Virol, Apr, 9: 2-3, 85-88, 1998) COXACKIEVIRUS B Viruses and other perinatal exposures as initiating events for beta-cell distruction (Ann Med, Oct, 29:5, , 1997) VIRUS ROSOLIA

23 FATTORI AMBIENTALI VIRUS Enterovirus infections and insulin dependent diabetes mellitus evidence (Clin. Diag. Virol, Apr, 9: 2-3, 78-84, 1998) ENTEROVIRUS

24 POSSIBILI MECCANISMI VIRUS Distruzione diretta della beta cellula Mimetismo molecolare Protezione dei ceppi diabetogeni da parte di una precedente infezione di ceppi non diabetogeni Stimolazione delle celluleT regolatrici Stimolazione delle cellule T effettrici

25 FATTORI AMBIENTALI VIRUS Mimetismo molecolare ANTIGENE PANCREATICOANTIGENE ESTRANEO insulina proteina p73 di retrovirus endogeno di topo GADproteina PC2 di Coxsackievirus 38Kcitomegalovirus 52Kvirus rosolia

26 CD4-Th1CD4-Th2CD4-NKCD8 Insulina GAD-65 IA-2 ZnT8 IL-1 IFN  TNF  SISTEMA IMMUNITARIO

27 Patogenesi cellulo-mediata Anticorpi epifenomeno utili come prevenzione e predizione

28

29 QUADRO CLINICO DEL DIABETE MELLITO TIPO 1 Soggetti Normopeso Insorgenza prevalentemente infanto-giovanile Esordio acuto Perdita di peso notevole Poliuria, polidipsia, polifagia Disidratazione Chetoacidosi di grado variabile fino al coma C-peptide molto basso o indosabile


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