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Classificazione del Diabete Mellito. Aristotele ARISTOTELE: Le categorie sono essenziali per prendere decisioni pratiche e costituiscono la base del.

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1 Classificazione del Diabete Mellito

2 Aristotele

3 ARISTOTELE: Le categorie sono essenziali per prendere decisioni pratiche e costituiscono la base del pensiero moderno

4 Disordine del metabolismo glicidico caratterizzato da unassoluta e/o relativa assenza di insulina e insulino-resistenza a cui segue iperglicemia Definizione Diabete Mellito

5 Sono state fino ad oggi proposte 3 consecutive classificazioni del diabete mellito e delle entità nosografiche correlate: National Diabetes Data Group (NDDG, 1979)National Diabetes Data Group (NDDG, 1979) World Health Organization (WHO, 1985)World Health Organization (WHO, 1985) American Diabetes Association (ADA, 1997)American Diabetes Association (ADA, 1997) Classificazione del diabete mellito

6 NDDG (1979) Il primo tentativo per razionalizzare e definire dei precisi criteri per la diagnosi del diabete mellito è stato formulato dal NDDG National Diabetes Data Group: classification and diagnosis of diabetes mellitus and other categories of glucose intolerance. Diabetes 28: , 1979.

7 NGT: glicemia basale <110 mg/dlNGT: glicemia basale <110 mg/dl DM: glicemia basale >140 mg/dl, oppure glicemia >200 mg/dl a 120 dellOGTT ed almeno 1 valore >200 mg/dl a 30, 60 o 90DM: glicemia basale >140 mg/dl, oppure glicemia >200 mg/dl a 120 dellOGTT ed almeno 1 valore >200 mg/dl a 30, 60 o 90 IGT: glicemia compresa tra 140 e 200 mg/dl a 120 dellOGTTIGT: glicemia compresa tra 140 e 200 mg/dl a 120 dellOGTT NDDG (1979)

8 Nel 1985, la WHO per semplificare lapplicazione dei criteri diagnostici propose una nuova classificazione WHO (1985) World Health Organization. Diabetes Mellitus: report of a WHO Study Group. Geneva, World Health Organization, 1985 (Tech. Rep. Ser. no. 727).

9 NGT: glicemia basale <110 mg/dlNGT: glicemia basale <110 mg/dl DM: glicemia basale >140 mg/dl, oppure glicemia >200 mg/dl a 120 dellOGTTDM: glicemia basale >140 mg/dl, oppure glicemia >200 mg/dl a 120 dellOGTT IGT: glicemia compresa tra 140 e 200 mg/dl a 120 dellOGTTIGT: glicemia compresa tra 140 e 200 mg/dl a 120 dellOGTT WHO (1985)

10 Figure 54-1 Prevalence of retinopathy by deciles of the distribution of fasting plasma glucose (FPG), 2-hour postglucose challenge plasma glucose (2hPG), and hemoglobin A1c (HbA1c) level in a population of Pima Indians (left panel), a population of Egyptians (center panel), and a representative sample of the U.S. population aged 40 to 74 years (right panel). (Reprinted with permission from Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 20(7): , 1997.) Downloaded from: Endocrinology (on 24 October :50 PM) © 2005 Elsevier

11 Nel 1997, una commissione incaricata dallAmerican Diabetes Association ha condotto uno studio (NHANES III) di valutazione dellincidenza di turbe del metabolismo glicidico in oltre 9000 soggetti obesi. Sono state evidenziate alterazioni retiniche riconducibili a danno iperglicemico con glicemie a digiuno 126 mg/dl Per tale motivo è stato abbassato il valore di glicemia basale diagnostico per diabete mellito ADA (1997)

12 NGT: glicemia basale <110 mg/dlNGT: glicemia basale <110 mg/dl DM: glicemia basale 126 mg/dl, oppure glicemia >200 mg/dl a 120 dellOGTTDM: glicemia basale 126 mg/dl, oppure glicemia >200 mg/dl a 120 dellOGTT IGT: glicemia compresa tra 140 e 200 mg/dl a 120 dellOGTTIGT: glicemia compresa tra 140 e 200 mg/dl a 120 dellOGTT IFG: glicemia basale compresa tra 110 e 126 mg/dl e glicemia a 120 dellOGTT <140 mg/dlIFG: glicemia basale compresa tra 110 e 126 mg/dl e glicemia a 120 dellOGTT <140 mg/dl ADA (1997)

13 Abbassamento della soglia glicemica a digiuno per la diagnosi (126 invece che 140 mg/dl)Abbassamento della soglia glicemica a digiuno per la diagnosi (126 invece che 140 mg/dl) Introduzione della nuova categoria dellImpaired Fasting Glucose, peraltro già proposta come nuova entità nosografica nel Paris Prospective Study (Diabetes, 1991)Introduzione della nuova categoria dellImpaired Fasting Glucose, peraltro già proposta come nuova entità nosografica nel Paris Prospective Study (Diabetes, 1991) Mantenuta la soglia di 200 mg/dl a 120dellOGTTMantenuta la soglia di 200 mg/dl a 120dellOGTT Suggerita lipotesi delluso della sola glicemia basale per la diagnosi di diabete mellito.Suggerita lipotesi delluso della sola glicemia basale per la diagnosi di diabete mellito. ADA (1997)

14 HbA1c+FPG E stato proposto recentemente (Early Diabetes Intervention Program: EDIP Study) di introdurre la misura di HbA1c non come test alternativo a FPG, ma di associarlo per migliorare la scarsa sensibilità diagnostica del solo FPG in soggetti con DM tipo 2 asintoamatici. Infatti, è stato evidenziato che soltanto il 19% dei soggetti esaminati presentava FPG>valore critico diagnostico (7.0 mmol/l); circa il 50% con IFG risultavano affetti da DM tipo 2 con OGTT. Associando FPG+HbA1c (>6.1% o la media +2 SD) si otteneva una migliore sensibilità rispetto alla soglia di FPG: 61% versus 45% EDIP Study. Diabetes Care 24 (3): , 2001.

15 Diabete di tipo 1Diabete di tipo 1 -Forma autoimmune -Forma idiopatica Diabete di tipo 2Diabete di tipo 2 –Obeso –Non obeso Altri specifici tipi di diabeteAltri specifici tipi di diabete Diabete gestazionale (GDM)Diabete gestazionale (GDM) Classificazione

16 Classificazione Altri specifici tipi di diabete Difetti genetici di funzione della -cellulaDifetti genetici di funzione della -cellula Difetti genetici di azione insulinicaDifetti genetici di azione insulinica Patologie del pancreas esocrinoPatologie del pancreas esocrino EndocrinopatieEndocrinopatie Farmaci e agenti chimiciFarmaci e agenti chimici Diabete legato a malnutrizioneDiabete legato a malnutrizione InfezioniInfezioni Forme autoimmunitarie meno comuniForme autoimmunitarie meno comuni Altre sindromi genetiche associate al diabeteAltre sindromi genetiche associate al diabete

17 Intolleranza ai Carboidrati (IGT)Intolleranza ai Carboidrati (IGT) Impared fasting glucose (IFG)Impared fasting glucose (IFG) Classi di rischio statisticoClassi di rischio statistico –Pregressa alterata tolleranza ai carboidrati (Prev-AGT) –Potenziale alterata tolleranza ai carboidrati (Pot-AGT) Classificazione

18 DEFINIZIONE Disordine metabolico causato da una progressiva e selettiva distruzione, su base autoimmune, delle cellule del pancreas endocrino in soggetti geneticamente predisposti

19 Incidenza del diabete di tipo 1 in giovani di età <15 anni in varie popolazioni

20 Incidenza del diabete di tipo 1 in rapporto alletà alla diagnosi

21 BETA CELLULA

22 SUSCETTIBILITA GENETICA AGGREGAZIONE FAMILIARE Familiare con DM tipo 1rischio (%) Gemello omozigote35 Padre6 Madre2 Popolazione generale0,4 CONCORDANZA GEMELLI MONOCORIALI = 35%

23 SUSCETTIBILITA GENETICA SISTEMA HLA (Crom 6)

24 SUSCETTIBILITA GENETICA SISTEMA HLA -DR HLA-DR3: RISCHIO AUMENTATO HLA-DR4: RISCHIO AUMENTATO HLA-DR2: RISCHIO DIMINUITO

25 FATTORI DIETETICI DM TIPO 1 E BSA

26 FATTORI DIETETICI MIMETISMO MOLECOLARE ICA69peptide ABBos dellalbumina sierica bovina Riscontro nel siero di pazienti con DM tipo 1 di anticorpi anti-BSA (Danerman, 1991)

27 FATTORI AMBIENTALI VIRUS Pathogenesis of viral-induced diabetes (Clin. Diag. Virol, Apr, 9: 2-3, 85-88, 1998) COXACKIEVIRUS B Viruses and other perinatal exposures as initiating events for beta-cell distruction (Ann Med, Oct, 29:5, , 1997) VIRUS ROSOLIA

28 FATTORI AMBIENTALI VIRUS Enterovirus infections and insulin dependent diabetes mellitus evidence (Clin. Diag. Virol, Apr, 9: 2-3, 78-84, 1998) ENTEROVIRUS (?)

29 FATTORI AMBIENTALI VIRUS Mimetismo molecolare ANTIGENE PANCREATICOANTIGENE ESTRANEO insulina proteina p73 di retrovirus endogeno di topo GADproteina PC2 di Coxsackievirus 38Kcitomegalovirus 52Kvirus rosolia

30 Dati a favore di patogenesi autoimmune: Aspetto istopatologico delle lesioni Presenza di autoanticorpi contro la cellula beta Frequente associazione con malattie autoimmuni

31 Storia naturale Fattori ambientali Insulite asintomatica DM 1 Suscettibilità genetica

32 Chetoacidosi diabetica iperglicemia acidosi chetosi DKA Altre Iperglicemie Diabete mellito Come iperosmolare non chetotico IGT Iperglicemia da stress Altri stati chetotici Ipoglicemia con chetosi Chetosi alcoolica Chetosi del digiuno Altre acidosi metaboliche Acidosi lattica Acodisi ipercloremica Intossicazione salicilica Acidosi uremica Acidosi da farmaci

33 Chetoacidosi diabetica una acidosi metabolica acuta, possibilmente mortale che complica il diabete tipo 1 e talora il diabete tipo 2 con stress intercorrente (infezione o intervento chirurgico) Caratterizzata da un aumentata concentrazione plasmatica di glucagone e da due conseguenze metaboliche: 1) gluconeogenesi massimale con ridotta utilizzazione periferica di glucosio 2) attivazione della chetogenesi

34 gluconeogenesi il glucagone riduce la concentrazione di F2,6- bifosfato (attivatore della glicolisi e inibitore della gluconeogenesi) Iperglicemia diuresi osmotica disidratazione

35 chetogenesi determinata dallo squilibrato rapporto insulina/ glucagone: 1) aumentata lipolisi con aumentata produzione di NEFA, dovuta alla perdita della azione inibitoria dell insulina sulla lipasi ormon-sensibile 2) attivazione del sistema di trasporto nei mitocondri dei NEFA (altrimenti ri-esterificati a TG) da parte del glucagone Acetone, Acetoacetato, OH

36 Digiuno prolungato GLUCOSIO>55 MG/DL CHETONI INSULINA GLUCAGONE NEFA Lattato Ala Gln CORPI CHETONICI GLUCOSIO Insulino- indipendente Insulino- dipendente Chetogenesi gluconeogenesi

37 CHETOACIDOSI DIABETICA GLUCOSIO>250 MG/DL CHETONI INSULINA GLUCAGONE CORTISOLO GH CATECOLAMINE NEFA Lattato Ala GLN CORPI CHETONICI GLUCOSIO Insulino- indipendente Glicosuria Chetonuria Insulino- dipendente Chetogenesi gluconeogenesi

38 Presentazione clinica Anoressia, nausea/vomito, polidipsia, poliuria seguiti da stupore e/o coma; Polipnea di Kussmaul, con alito fruttato ; Segni di disidratazione Normale o bassa temperatura (se febbre sospetta infezione Dolore e resistenza addominale (dd addome acuto)

39 Diagnosi Presenza glucosio e KB nelle urine Criteri diagnostici: - iperglicemia (>250 mg/dl) - Chetosi (chetonemia o chetonuria) - Acidosi (pH < 7.3, HCO 3 < 15mEq/L) Segni aggiuntivi: polipnea e disidratazione

40 Valori di laboratorio alla presentazione di chetoacidosi in mM ( meta-analisi) Glicemia : Na : 132 K : HCO 3 : BUN : Osm : OH : 13.7

41 L acidosi deriva da una aumentata produzione di valenze acide: acetoacetato, BHB insieme a lattato, NEFA e PO4; La sodiemia è bassa per leffetto diluzionale secondario del passaggio di liquidi dallo spazio intra a quello extra- cellulare; Concentrazioni di Na< 110 mg/dl suggeriscono: a)Vomito e eccessivo introito idrico b)Interferenza da iperTG

42 Calcoli utili di chimica clinica Gap anionico = (V.N. 7-9)Na + - (Cl - + HCO 3 ) Na corretto: aggiungere 1.6 mEq Na per ogni 100 mg glucosio > 100 mg/dl Osmolalità plasmatica: 2 Na +glucosio + BUN

43 Diagnosi differenziale Nel DM1 la diagnosi è scontata In soggetti con diabete sconosciuto occorre differenziare altre cause di acidosi con gap anionico aumentato: - Acidosi lattica - Uremia - Chetoacidosi alcoolica - Avvelenamenti

44 Chetoacidosi diabetica vs.alcolica AKA avviene in alcolisti cronici dopo bevute smodate Sempre a digiuno (prolungato) 90% glicemia < 150 mg/dl Rapidamente reversibile con glucosio e.v. 75% dolore addominale e pancreatite vera

45

46 la potassiemia iniziale potrebbe essere normale o alta, ma il Potassio totale corporeo è sempre carente !!!! Segni di insufficienza renale sono sono secondari alla deplezione di volume Nel 30% dei casi è presente iper-amilasemia e iper-lipasemia.

47 Considerazioni sulla terapia (1) Il glucosio plasmatico scende più rapidamente dei chetoni: non sospendere l infusione insulinica troppo presto I chetoni non sono molto utili per monitorare la risposta alla terapia: meglio il pH e i bicarbonati (gluc 18 mEq/l, pH> 7.3)

48 Considerazioni sulla terapia (2) Tutti i Pazienti devono essere seguiti con un diagramma che riporti: segni vitali, ora e quantità di insulina e liquidi somministrati, chimica clinica etc. I Pazienti non sono medici e devono essere istruiti su come prevenire episodi di chetoacidosi

49 Complicanze della chetoacidosi Dilatazione acuta gastrica e gastrite emorragica Edema cerebrale Iper- ipo- potassiemia (arresto cardiaco, aritmie) Infezioni ipoglicemia

50 Raccomandazioni (MBE) Iniziare la terapia insulinica secondo lo schema A Insulina regolare deve essere somministrata e.v. B I bicarbonati possono essere utili se pH 7.0 C Non è stata dimostrata nessuna utilità della somministrazione di fosfati, che potrebbero essere utili talora (PO4< 1.0 mg/dl) in cardiopatici, anemici o con depressione respiratoria A Per prevenire l edema cerebrale graduale correzione della iperglicemia e della iperosmolalità C Infondere liquidi secondo lo schema A Infondere K secondo lo schema A

51 Infiltrazione linfomonocitaria periinsulare (perinsulite) Fase prolungata di insulite asintomatica con progressiva distruzione -cellulare Sintomatologia manifesta

52 Infiltrazione linfomonocitaria periinsulare (perinsulite) Fase prolungata di insulite asintomatica con progressiva distruzione -cellulare Sintomatologia manifesta

53 IMMUNITA CELLULARE

54 Infiltrazione linfomonocitaria periinsulare (perinsulite) Fase prolungata di insulite asintomatica con progressiva distruzione -cellulare Sintomatologia manifesta

55 DIABETE MELLITO TIPO 1 Patogenesi autoimmune Insorgenza Giovanile Esordio acuto C-peptide indosabile

56 LADA (Late Autoimmunity Diabetes Adult) NIRAD (Non Insulin Requiring Autoimmune Diabetes) Patogenesi autoimmune Insorgenza nelladulto Esordio lento C-peptide basso o indosabile

57 CONCLUSIONI Patogenesi cellulo-mediata Anticorpi epifenomeno utili come prevenzione e predizione

58 EZIOPATOGENESI DM TIPO 2: Disordine metabolico causato da resistenza insulnica e da inadeguata secrezione insulinica, che induce iperglicemia EZIOPATOGENESI DM TIPO 2: Disordine metabolico causato da resistenza insulnica e da inadeguata secrezione insulinica, che induce iperglicemia

59 Prevalenza del diabete di tipo 2 tra 45 e 54 anni in varie popolazioni

60 Prevalenza del diabete di tipo 2 in americani bianchi tra 20 e 70 anni ( )

61 GENI INSULINO-RESISTENZA FATTORI AMBIENTALI RIDOTTA SECREZIONE INSULINA DIABETE TIPO 2

62 Attribuzione del rischio: Età Età BMI BMI Familiarità Familiarità Attribuzione del rischio: Età Età BMI BMI Familiarità Familiarità

63 Il DMT2 è caratterizzato da carenza di insulina e da insulino resistenza FFA=acidi grassi liberi. Adattata da Yki-Järvinen H. In: Textbook of Diabetes 1. 3rd ed. Oxford, UK: Blackwell; 2003: Gluco- lipotossicità Produzione di glucosio nel fegato Sovrappeso, inattività (ereditata/acquisita) FFA Diabete di tipo 2 Fattori ereditati/acquisiti Uptake di glucosio Carenza di insulina Insulino resistenza Iperglicemia

64 Leccessiva produzione epatica di glucosio è la causa principale della iperglicemia a digiuno Adattata da DeFronzo R. Diabetes 1988;37: Glicemia a digiuno (mmol/l) Glicemia a digiuno (mg/dl) r=0.847 p<0.001 Produzione epatica di glucosio (mg/kg.min) Normali (n=73) DMT2(n=77) Range di normalità

65 SECREZIONE INSULINA: BASALE BASALE POSTPRANDIALE POSTPRANDIALE (precoce, tardiva) SECREZIONE INSULINA: BASALE BASALE POSTPRANDIALE POSTPRANDIALE (precoce, tardiva)

66 Figure 49-5 The relationship between the timing of the introduction of an intravenous glucose infusion (t = 0 min) and plasma insulin concentrations. A rapid first phase of insulin secretion is followed by second phase secretion (From Pratley RE, Weyer C: The role of impaired early insulin secretion in the pathogenesis of type II diabetes mellitus. Diabetologia 44:931, 2001.) Downloaded from: Endocrinology (on 24 October :50 PM) © 2005 Elsevier

67 Figure 56-5 First-phase insulin release in response to the intravenous administration of glucose in normal and type 2 diabetic (non-insulin-dependent diabetes [NIDD]) subjects. Mean fasting plasma glucose concentrations were 83 ± 3 mg/dL in normal subjects and 160 ± 10 mg/dL in type 2 diabetic subjects. (Reproduced with permission of the American Diabetes Association, Inc., from Ward WWK, Beard JC, Halter JB, et al: Pathophysiology of insulin secretion in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Diabetes Care 7: , 1984.) Downloaded from: Endocrinology (on 24 October :50 PM) © 2005 Elsevier

68 HOMA=homeostasis model assessment. UKPDS Group. Diabetes 1995;44: Adattata da Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998;40(suppl 1):S21 5. Il declino della funzione della -cellula determina la natura progressiva del DMT2 Funzione della -cellula (% del normale con HOMA) Tempo (anni) Momento della diagnosi ? Funzione pancreatica = 50% del normale

69 INSULINO-RESISTENZA Fattori genetici Fattori genetici Fattori ambientali: Fattori ambientali: - adiposità viscerale - sedentarietà - iperglicemia INSULINO-RESISTENZA Fattori genetici Fattori genetici Fattori ambientali: Fattori ambientali: - adiposità viscerale - sedentarietà - iperglicemia

70 Figure 56-7 Model of cellular insulin action. IR, insulin receptor; IRS-I, insulin receptor substrate-1; IRS-II, insulin receptor substrate-2. (Source: Kruszynska YT, Olefsky JM: Cellular and molecular mechanisms of non-insulin dependent diabetes mellitus. J Invest Med 44: , 1996.) Downloaded from: Endocrinology (on 24 October :50 PM) © 2005 Elsevier

71 Altre conseguenze dell insulino resistenza Arterie Insulino resistenza Piastrine Alterazioni procoagulanti Produzione di TG nel fegato TG=trigliceridi. Adattata da Yki-Järvinen H. In: Textbook of Diabetes 1. 3rd ed. Oxford, UK: Blackwell; 2003: Malattia ateromatosa delle arterie Dislipidemia diabetica Aumentata rigidità, ipertensione, disfunzione endoteliale

72 Diabete Obesità

73 Soggetto Insulinoresistenza Inadeguatasecrezioneinsulinica Diabete Mellito tipo 2

74 Risk of developing diabetes mellitus (% ) by initial BMI and WHR ratio for men aged 54 at entry BMI tertiles WHR tertiles Olshon et al, 1985

75 ADIPOSITA VISCERALE Adiposità viscerale e IR: FFA FFA circolanti Ossidazione muscolare FFA AcetilCoACitrato Inibizionepiruvato-deidr.Inibizionefosfofruttochinasi Utilizzazione glucosio Randle, 1963

76 ADIPOSITA VISCERALE Adiposità viscerale e IR: FFA FFA circolanti Ossidazione epatica FFA AcetilCoA NADH e ATP Attivazione piruvico- carbossilasi Gluconeogenesi Boden, 1997

77 OBESITA Obesità e IR: Leptina Leptina INSULINO-RESISTENZA In studi di popolazione, la leptinemia correla con lindice HOMA di insulino-resistenza, anche dopo aggiustamento per BMI (adj. R= 0.30 in M, 0.23 in F; p<0.05). De Courten et al., Diabet Med 1997, 14:200.

78 TNF- TNF- TNF- e IR Sfingomielinasi INSULINO-RESISTENZA Ser-Fosforilazione IRS-1 P-Ser- IRS-1 Inibizione tirosin-chinasi recettore insulinico Hotamisgil, 1995

79 Interleuchina-6 Attivazione asse HPA IL-6 ObesitàIR Rischio CV

80 Iperinsulinemia Glicemia e FFA Iperinsulinemia Down-regulation recettori insulinici Appetito Insulinoresistenza Obesità Liperinsulinismo senza insulino-resistenza potrebbe indurre aumento di peso e riduzione della sensibilità allinsulina.

81 WHR 0,8 0,9 1,0 1,1 Small Dense-LDL R=0,52 p<0, WHR 0,8 0,9 1,0 1,1 HDL 2 R=0,52 p<0,0001 Correlazione tra distribuzione del grasso corporeo (WHR) e frazioni lipoproteiche Terry et al., 1988

82 Obesità e cardiopatia ischemica Prevalenza di cardiopatia ischemica per classi di obesità.Must et al., 1999 Prevalenza di cardiopatia ischemica per classi di obesità.Must et al., 1999

83 Perdita di peso e IR Burstein et al., Int J Obes 1995, 19:558. By-pass gastrico; -54 kg a 12 mesi


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