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A cura di: Giorgia Olivieri e Gabriella Nardo II Facolta di Medicina e Chirurgia Università La Sapienza Via di Grottarossa, 1035 -. Roma Anno Accademica.

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1 A cura di: Giorgia Olivieri e Gabriella Nardo II Facolta di Medicina e Chirurgia Università La Sapienza Via di Grottarossa, Roma Anno Accademica EFFETTI PREVENTIVI DEGLI ANTIOSSIDANTI DEGLI ANTIOSSIDANTI

2 RADICALI LIBERI Sottraggono elettroni ad altre molecole per completare il loro ottetto Molecole o frammenti di molecole che hanno uno o più elettroni spaiati negli orbitali esterni MOLECOLE BERSAGLIO: Acidi nucleici Proteine Membrane biologiche STRESS OSSIDATIVO

3 FATTORI CHE INFLUENZANO UN IPERPRODUZIONE DI RADICALI LIBERI DIETE SBILANCIATE FUMO ALCOOL INQUINAMENTO RAGGI SOLARI ESERCIZIO FISICO INTENSO

4 RADICALILIBERI ridotta fluidita di membrana perossidazione dei PUFA (poliunsatured fatty acid) compromessa attività cellulare NEOPLASIE MalattieCARDIOVASCOLARI INVECCHIAMENTO

5 MECCANISMI DI SMALTIMENTO DEI RADICALI LIBERI ENDOGENI Sistemi enzimatici: Superossidodismutasi Superossidodismutasi Catalasi Catalasi Glutatione perossidasi Glutatione perossidasi Desaturasi Desaturasi Ac.lipoico Ac.lipoico Molecole chelanti i metalli: Albumina Albumina Ferritina Ferritina Transferrina Transferrina Ceruloplasmina Ceruloplasmina ESOGENI Dieta: Antiossidanti Antiossidanti Grassi polinsaturi Grassi polinsaturi

6 ANTIOSSIDANTISOLUBILITA RDA M/F DOVE vit. A Vit. C Vit. E Licopene Bioflavonoidi GTE (green tea extract) Sali di Mg,Zn Se, Cr Grassi poliinsaturi Acidi grassi (Omega 6) Acidi grassi (Omega 3) liposolubile idrosolubile liposolubile Idrosolubile 1000/800RE 60/60 mg 10/8 mg 1.7/1.3 mg 5 gr 5-6 gr Frutta gialla, arancione o verde scura Frutta acidula, ortaggi a gemma Fegato,uova Pomodoro Cereali,carne, latte, Te verde Olio doliva Semi vegetali Pesce

7 ACIDO LIPOICO Si puo classificare tra le vit.liposolubili. E prodotto dal nostro organismo e coinvolto nel complesso della piruvato deidrogenasi, funzionando da accettore di elettroni, grazie al suo ponte disolfuro, reattivo. E quindi uno scavenger di radicali liberi nel corso del danno ossidativo

8 PATOLOGIE CARDIACHE ROS (specie reattive allO 2 ) Ac. LIPOICO (25-100µM) induce ATTIVITA antiossidanti: Catalasi (+55%) Superossido dismutasi Glutatione reduttasi Glutatione perossidasi Glutatione transferasi Effetto dose dipendente Ac. LIPOICO (25-100µM) riduce ACCUMULO ROS (-55%)

9 SUPEROSSIDO DISMUTASI

10 Riduce perossidazione Inibisce Idrossi-metil- glutaril (HMG) CoA reduttasi (sintesi colesterolo) PEROSSIDAZIONE lipidi nellINVECCHIAMENTO (sottrazione H) CancroCancro Malattie cardiovascolariMalattie cardiovascolari CatarattaCataratta Diminuzione antiossidanti endogeni! AC LIPOICO

11 DIMOSTRAZIONE IN VITRO DELL EFFETTO PROTETTIVO DELLAC.LIPOICO IN Saccaromycetes cerevisiae 22 Perossido di Idrogeno (H 2 O 2 ) 4-5mM 22 Ossidante (H 2 O 2 ) + Acido Lipoico mM Riduce le possibilità di sopravvivenza della cellula (Saccaromycetes cerevisiae) Riduce il n delle generazioni successive Aumenta il n delle generazioni successive (cell.con delezione del gene SOD) Aumenta la possibilità di sopravvivenza della cellula (cell.selvatiche)

12 Epicatechina Epigallocatechina Epicatechina gallata Epigallocatechina gallata estratti antiossidanti del te verde (GTE)

13 Cellula falciforme Danno alla membrana Dense cell Abnorme permeabilita Polimerizzazione Hb Adesione a c.endoteliali e PLT GTE OH= att.antiossidante OH= att.antiossidante

14 Fusionecellula-virus influenzale A e B Acidificazione LISOSOMI LISOSOMIENDOSOMI GTE EC ECg EGC EGCg Effetto dose-dipendente ! Ruolo del GTE nel blocco dellacidificazione lisosomiale

15 EXP 1:concentrazione TG (trigliceridi),TC (Colesterolo TG (trigliceridi),TC (Colesterolo totale) totale) GTE dissolto in acqua (5 g/L) EXP 2: i valori variano con effetto dose dipendente (0, 1.1, 3.4, 5.7 g GTE/L nella dieta) EXP 3: i valori cambiano nel tempo TG –35%, TC-31% (feci,fegato,cadavere) TG –35%, TC-31% (feci,fegato,cadavere) EXP 4: inibizione degli enzimi che partecipano alla biosintesi del colesterolo e al suo assorbimento ? GTE Effetto ipolipidemico del GTE

16 VITAMINA E, FORME SINTETICHE ED ANALOGHI

17 ATTIVITA ANTIOSSIDANTE Molecola liposolubile associata alle membrane biologiche e alle lipoproteine protegge i grassi poliinsaturi dalla perossiadazione ATTIVITA NON ANTIOSSIDANTE A carico di RRR- A carico di RRR- tocoferil succinato potente agente antitumorale VITAMINA E

18 INIBISCE LA PROLIFERAZIONE DI CELLULE MALIGNE DI CELLULE MALIGNE CAUSA APOPTOSI È ANTI-ANGIOGENICO È ANTI-ANGIOGENICO INIBISCE VEGF (fattore di crescita vascolare) -TOS VITAMINA E e neoplasie

19 British journal of Cancer (2003)89 VITAMINA E

20 CELLULASANACELLULATUMORALE -TOS viene idrolizzato -TOS viene idrolizzato ad -TOH nel fegato a pH neutro -TOS si trova in forma DEPROTONATA e passa allinterno della cellula con difficolta -TOS non viene idrolizzato -TOS non viene idrolizzato A pH acido –TOS si trova in forma PROTONATA e diffonde percio con facilita allinterno della cellula DINAMICA della vit.E in cell.sana e tumorale

21 Bollettino S.I.N.U. Effetti degli antiossidanti sui danni da O 2 (lipoperossidazione)

22 Effetti del 2,7,11-trimetil-tetradecaesano-1,14 dial comparata al Licopene Licopene

23 POMODORO LICOPENE Regola lespressione del gene connessina 43 Modula le cicline coinvolte nella progressione del ciclo cellulare POLIFENOLI (presenti anche nella soia) Ostacolano lazione di IGF1

24 Licopene Il licopene è un antiossidante naturale della famiglia dei carotenoidi, presente in elevate concentrazioni nel pomodoro maturo e in misura minore nel cocomero, albicocca, uva e papaia. Chimicamente è costituito da carbonio e idrogeno ed in natura è rinvenibile nella struttura trans. Il tempo di emivita è di 2-3 giorni ed il suo maggior metabolica è il 5,6-diidrossi-5,6diidrolicopene.

25 Struttura del Licopene Chimicamente è costituito da carbonio e idrogeno ed in natura è rinvenibile nella struttura trans. Il tempo di emivita è di 2-3 giorni ed il suo maggior metabolita è il 5,6-diidrossi-5,6diidrolicopene.

26 LICOPENE Il licopene ha attività antiossidante e antiradicali liberi e sembra avere un ruolo importante nella prevenzione di alcune malattie degenerative quali il cancro e le malattie vascolari, che sembrano in parte dipendere da fenomeni ossidativi. Il meccanismo di azione alla base dellattività antitumorale del licopene è ancora sconosciuto, ma sembra non essere esclusivamente correlabile alla sua intrinseca attività antiossidante.

27 In pazienti con tumore della prostata la supplementazione con licopene per sole 3 settimane ha determinato una riduzione dei valori serici di PSA (un marker usato comunemente per monitorare landamento della malattia), suggerendo un effetto antiproliferativo specifico sulle cellule neoplastiche prostatiche

28 HPLC A FASE INVERSA DEL LICOPENE Food and chemical toxicology

29 genisteinaquercitinacamferolobiocanina mM/L Effetto inibitorio sulla Proliferazione indotta Da IGF1. (50%) rutinadaidzeina >60 mM/L genisteinacamferolo arresto del ciclo cellulare tra M e G2 I POLIFENOLI OSTACOLANO LONCOGENESI

30 Area Fattori che AUMENTANO Fattori PROTETTIVI il danno ossidativo Finland latte,ipercolesterolemia France fumo e alcol,cancro allesofago poco apporto di latte nelladulto,molta verdura, vino rosso, porzioni piccole pane ad alto contenuto di fibre United States carne cotta o alla griglia, ipercolesterolemia, cancro alla mammella, poca verdura, fast food, latte, alcol poco sale, poca incidenza del cancro all o stomaco e di patologie legate a H.Pilori

31 Mediterranean area Japan, China,Corea molto sale,cancro allo stomaco, emboli cerebro vascolari, H.pylori, cibi sottaceto o molto conditi, alto apporto di te verde,cibi a base di soia South Asia Tradizione vegetariane con verdura, frutta,amido, te, ma con latte American Health Foundation molta verdura, pesce, frutta, pomodoro cotto, olio doliva, prevenzione dietetica

32 HPLC del licopene, vit.E e B-carotene (λ =473nm) HPLC del licopene, vit.E e B-carotene (λ =473nm)

33 HPLC del licopene, vit.E e B-carotene (λ= 292nm) HPLC del licopene, vit.E e B-carotene (λ= 292nm)


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