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ENDOCRINOLOGIA DEL CLIMATERIO Daniela Lapa Dipartimento Clinico Sperimentale di Medicina e Farmacologia – Sezione di Endocrinologia, Università degli Studi.

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1 ENDOCRINOLOGIA DEL CLIMATERIO Daniela Lapa Dipartimento Clinico Sperimentale di Medicina e Farmacologia – Sezione di Endocrinologia, Università degli Studi di Messina

2 FOLLICOLO PRIMORDIALE unità fondamentale riproduttiva dell’ovaio gonadotropino-indipendente FOLLICOLO SECONDARIO Solo sotto il controllo di LH e FSH, a livello delle cellule della granulosa e della teca interna, avverrà l’induzione dell’aromatasi, di recettori-LH/PRL e PG RECETTORI ESTROGENI TESTOSTERONE FSH ASD AROMATIZZAZIONE ESTROGENI FSH RECETTORE ATP AMP-c Induzione aromatasi GRANULOSA TECA INTERNA LH RECETTORE ATP AMP-c Colesterolo Androstenedione

3 PUBERTA’ MENOPAUSA

4 TAPPE MATURATIVE DEL SISTEMA DI FEEDBACK DAL FETO ALL’ETÀ ADULTA AUMENTO SENSIBILITA’ DEL GONOSTATO RIDUZIONE Modificato da Grumbach e coll. FetoInfanzia e adolescenzaPubertà Adulto Attivazione del feedback positivo Attivazione del feedback negativo Aumentata secrezione Gn-RH Aumentata risposta ipofisaria al Gn-RH Aumentata risposta gonadica a FSH e LH Secrezione episodica di LH Variazioni sonno-veglia

5 FETO 1.Secrezione non controllata di GnRH dal 100°al 150° giorno di gravidanza 2.Secrezione di FSH e LH a partire dall’80° giorno di gravidanza 3.Maturazione del meccanismo di controllo di feedback negativo da parte degli steroidi sessuali a partire dal 150° giorno di gravidanza 4.Bassa secrezione di GnRH a termine della gravidanza INFANZIA 1.Alte concentrazioni plasmatiche di FSH e LH per immaturità del gonostato nei primi 6 mesi di vita 2.Controllo di feedback negativo sulla secrezione di FSH e LH da parte di basse concentrazioni di steroidi sessuali ( basso set point) tra i 2 e 4 anni. PERIODO PREPUBERALE 1.Aumento del set point ipotalamico con riduzione della sensibilità del gonostato agli steroidi sessuali 2.Aumento di secrezione del GnRH 3.Aumentata risposta delle gonadi allo stimolo di FSH e LH 4.Aumentata secrezione gonadica di steroidi sessuali PUBERTA’ 1.Ulteriore riduzione della sensibilità ipotalamica al meccanismo di feedback negativo 2.Aumento della secrezione di tipo pulsatile delle gonadotropine durante il sonno 3.Maturazione del meccanismo di feedback positivo. Picco di LH indotto dagli estrogeni a metà ciclo. Ontogenesi del sistema ipotalamo-ipofisi-gonadi

6 ETÀ DELLA MENOPAUSA PROBABILITÀ DI VITA DELLA DONNA Secondo U.S Census Bureau nel 2050 la previsione di sopravvivenza per le donne, sarà di 81 anni, per gli uomini di 71.8 anni. Ci saranno 33.4 x10 6 donne di 65 aa e più di 22.1 x 10 6 di uomini. Le donne vivranno circa 1/3 della loro vita in menopausa. Modificato da E. Cope

7 MENOPAUSA Arresto definitivo e irreversibile del ciclo mestruale Età media di insorgenza: anniPREMENOPAUSA Progressiva riduzione dell’attività ovarica che si manifesta con una frequenza maggiore di cicli anovulari, alterazione della lunghezza e quantità del ciclo mestruale. Durata variabile (mesi-anni) CLIMATERIO CLIMATERIO (dal greco “Climater” scalino ossia difficoltà) Periodo più vasto che comprende premenopausa, menopausa e postmenopausaPOSTMENOPAUSA Periodo estremamente variabile che termina con l’inizio della senilità

8 PRE-MENOPAUSA POST-MENOPAUSA MENOPAUSA PERIMENOPAUSA CLIMATERIO PERIODO FERTILE SENESCENZA

9 PROFILO ENDOCRINOLOGICO PROGRESSIVO DECADIMENTO DELLA FUNZIONE OVARICA E PROGRESSIVA RIDUZIONE DEL N° DEI FOLLICOLI E QUINDI DELLA STEROIDOGENESI CELLULE FOLLICOLARI ESTRADIOLO 17OHPg ANDROSTENEDIONE CELLULE LUTEINICHE ESTRADIOLO 17OHPg ANDROSTENEDIONE PROGESTERONE CELLULE INTERSTIZIALI ANDROSTENEDIONE FSH LH

10 GENESI CENTRALE + GENESI PERIFERICA QUALI LE CAUSE RESPONSABILI DEL PROGRESSIVO DECADIMENTO DELLA FUNZIONE OVARICA ? GENESI CENTRALE GENESI PERIFERICA Alterazioni neurotrasmettitoriali del SNC Riduzione dell’azione dei neuro- trasmettitori sull’attività secretoria ipotalamica Progressivo esaurimento del patrimonio follicolare ovarico Riduzione della sensibilità ovarica alle gonadotropine

11 PROFILO NEUROENDOCRINO DELLA PRE-MENOPAUSA MODIFICAZIONI QUANTITATIVE E QUALITATIVE DEI RECETTORI LH-RH IPOFISARI RIDUZIONE DELLA FREQUENZA E AMPIEZZA DEL RILASCIO DI LH-RH RIDUZIONE DELLA CONCENTRAZIONE IPOTALAMICA DI LH-RH MODIFICA DEI LIVELLI DI RECETTORI ß- ADRENERGICI E DI RECETTORI SPECIFICI PER LH- RH A LIVELLO OVARICO

12 QUADRO NEUROENDOCRINO IN PREMENOPAUSA ATTIVITA’ NORADRENERGICA IPOTALAMO ATTIVITA’ DEI NEURONI GN-RH SECERNENTI NUMERO DEI NEURONI IPOTALAMICI ATTIVITA’ DOPAMINERGICA RELEASE IPOFISARIO DI LH E FSH ATTIVITA’ DEL SISTEMA OPPIOIDE STEROIDI GONADICI INIBINA

13 ESTROGENI Azione inibitoria Enzimi di degradazione delle amine biogene (MAO, COMT) ETA’ FERTILE PREMENOPAUSA DEFICIT ESTROGENICO Attività degli enzimi di degradazione delle amine biogene (MAO, COMT) RELEASE IPOFISARIO DI FSH ESTROGENI E INIBINA ALTERAZIONE DELLA SECREZIONE PULSATILE DI GNRH RELEASE IPOFISARIO DI LH LA PERDITA DELLA PULSATILITA’ DI LHRH E’ DOVUTA A VARIAZIONI QUALI/QUANTITATIVE DELLA STEROIDOGENESI OVARICA MODIFICAZIONI METABOLICHE AMINE BIOGENE IPOTALAMICHE

14 3 FASI CICLI ANOVULATORI R iduzione dei livelli di E2 con iniziale aumento dei livelli di FSH. La carenza di progesterone determina un “clima” di iperestrinismo relativo, spesso causa di iperplasia endometriale da iperstimolazione IPER-POLIMENORREA In conseguenza del susseguirsi di cicli anovulatori assenza del corpo luteo e quindi di progesterone. L’iperestrinismo diviene causa di anomalie mestruali “in eccesso” IPO-OLIGO-AMENORREA Progressivo decadimento della funzione ovarica con conseguente ipoestrinismo. Lunghi periodi di amenorrea talvolta interrotti da irregolari sanguinamenti pseudomestruali, dovuti all’oscillazione dei livelli di E2. IL DIFFERENTE PATTERN ENDOCRINO DELLA PREMENOPAUSA SI RIPERCUOTE SULLA CICLICITA’ MESTRUALE

15 MENOPAUSA (AMENORREA) i livelli di FSH aumentano drasticamente raggiungendo valori pari a volte quelli osservabili durante la fase follicolare di una donna in età fertile. L’aumento di LH è pari a circa 1/3 di quello subito dall’FSH. ASD: i livelli sono dimezzati per la cessazione della sintesi gonadica Testosterone: la sintesi ovarica si triplica, ma vi è un forte calo della sua produzione extragonadica E2: 10% rispetto ai livelli dell’età riproduttiva Riduzione del rapporto estrogeni/androgeni CLIMA ANDROGENICO

16 OVAIO SURRENE ESTRADIOLO AROMATIZZAZIONE EXTRAGHIANDOLARE (TESSUTO ADIPOSO) ESTRONE ASD ETA’ RIPRODUTTIVA ETA’ POSTMENOPAUSALE

17 DOPAMINA NOREPINEFRINA INIBINA ANDROSTENEDIONE TESTOSTERONE DHEAS CORTISOLO PROGESTERONE ESTRONE ESTRADIOLO TSH PRL GH FSH LH MODIFICAZIONIORMONI MODIFICAZIONI ORMONALI E MENOPAUSA

18 GH = = MENOPAUSA E FUNZIONE IPOFISARIA FSH LH PRL =

19 ° 14°21°AB FSH (mIU/L) CICLO MESTRUALE NORMALE PREMENOPAUSAANNI DOPO LA MENOPAUSA A: donne ancora mestruate senza segni ovaro-privi; B: donne con sintomi ovaro-privi ° 14°21°AB LH (mIU/L)

20 Estradiolo (pmol/L) FSH ( mIU/ml) Anni Modificato da Burger et al, JCEM 1999 Anni Inibina A ( ng/L) Inibina B (ng/L)

21 ....Nel corso della storia della medicina alla menopausa è stata attribuita la responsabilità di condizioni fisiche e mentali, senza che tuttavia ciò fosse sostenuto da concrete basi scientifiche. Un esempio di questo pensiero impreciso e sterotipato è offerto dal pensiero di Farnham AM, nel 1887 : “ Le ovaie, dopo molti anni di servizio, non sono in grado di ritirarsi in una graziosa vecchiaia, ma si irritano, trasmettono la loro irritazione ai gangli addominali che, a loro volta, trasmettono l’irritazione al cervello, provocando disturbi nel tessuto cerebrale, che si manifestano con un estremo nervosismo o in un accesso di vera e propria pazzia...” Oggi, a distanza di due secoli, i dati di studi longitudinali, indicano che l’aumento della maggior parte dei sintomi e dei problemi delle donne di mezza età, riflette circostanze sociali e personali e non solo fenomeni endocrini legati alla menopausa

22 EFFETTI DEGLI STEROIDI SESSUALI SUI TRASMETTITORI NEUROATTIVI MELATONINA SEROTONINA NPY CRF GALANINA DOPAMINA NORADRENALINA GABA PEPTIDI OPPIOIDI

23 TURBE METABOLICHE Vaginite senile Ateromatosi Atrofia della cute Atrofia delle mammelle Osteoporosi Irsutismo QUADRO CLINICO PRE-PERIMENOPAUSALE estremamente variabile e individuale MANIFESTAZIONI NEUROVEGETATIVE Caldane Sudorazione Vampate di calore Palpitazioni PSICOGENE Insonnia Ansia Depressione Labilità dell’umore Labilità mnemonica

24 PRINCIPALI DISTURBI LEGATI ALLE ALTERAZIONI DEI CENTRI DELL’IPOTALAMO E DEL SISTEMA LIMBICO DOVUTO ALLA CARENZA DEGLI STEROIDI SEX. AREE CEREBRALIFUNZIONISINTOMI IPOTALAMO TERMOREGOLAZIONE SAZIETA’ APPETITO PRESSIONE ARTERIOSA VAMPATE DI CALORE PA OBESITA’ SISTEMA LIMBICO TONO DELL’UMORE BENESSERE PSICO- FISICO CAPACITA’ COGNITIVE ANSIA DEPRESSIONE INSONNIA EMICRANIA ALTERAZIONI COGNITIVE

25 SEROTONINA NORADRENALINA DOPA ß-ENDORFINA NPY SEROTONINA NORADRENALINA DOPA NEUROREGOLAZIONE DEI DISTURBI PERIMENOPAUSALI RIDOTTO TONO DELL’UMORE VAMPATE DI CALORE PESO CORPOREO SEROTONINA NORADRENALINA DOPA ß-ENDORFINA

26 MODIFICAZIONI DI NEUROTRASMETTITORI E NEUROMODULATORI IN PRE/POSTMENOPAUSA PRE/POSTMENOPAUSASOTTO HRT NORADRENALINA TONOTONO = DOPAMINA TONO =/ TONO = SEROTONINA TONOTONO = ACETILCOLINA TONOTONO = SISTEMA OPPIOIDE TONO TONO =

27 MODIFICAZIONI A CARICO DEL METABOLISMO LIPIDICO E RISCHIO CARDIOVASCOLARE Incremento ponderale e conseguente insulino- resistenza Modifica dell’equilibrio emostatico in senso procoagulativo Riduzione di HDL colesterolo, colesterolo totale e LDL colesterolo. Aumento della PA Riduzione dei livelli di NO Aumento dei livelli della Lipoproteina (a)

28 VARIAZIONI LIPIDICHE IN MENOPAUSA 1 % colesterolo o LDL 1% rischio CV 1% HDL 2- 4 % “ Trigliceridi ? “ MODIFICAZIONI IN MENOPAUSA 4.4 % COLESTEROLO = HDL 3.2 % TRIGLICERIDI 4.0 % LDL De Aloysio D. et al. Atheroclerosis, 1999

29 CLIMATERIO E OBESITA’ Nelle donne il massimo incremento ponderale si registra in pubertà e in pre-menopausa 15 ai 25 - Dai 15 ai 25 aa il peso tende ad aumentare progressivamente fino a stabilizzarsi 25 ai 40 -Dai 25 ai 40 aa il peso è sostanzialmente stabile e si modifica per errate abitudini igienico-dietetiche o per cattivo controllo in gravidanza 40 ai 50 -Dai 40 ai 50 aa il peso, in particolare poco prima della menopausa, tende ad incrementare mediamente di 5 Kg in circa il 47% delle donne 50 ai 60 -Dai 50 ai 60 aa si verifica un ulteriore aumento di peso di circa 2-4 Kg nel 24 % delle donne

30 CLIMATERIO E OBESITA’ PRINCIPALI CAUSE Cessazione dell’attività ovarica e possibile associazione con insufficienza tiroidea Incremento dell’apporto calorico e riduzione dell’attività fisica, anche per problemi di natura psicologica Riduzione del metabolismo basale legato all’età ALTERAZIONI DEL TONO DELL’UMORE SEDENTARIETA’COMPENSO CON IL CIBO INCREMENTO PONDERALE

31 CLIMATERIO E OBESITA’ INSULINA SISTEMICA MUSCOLO INSULINO RESISTENZA IPERTENSIONE DIABETE ATT. ANDROGENI ATT. ORMONI STEROIDEI INSULINA SISTEMICA GRASSO VISCERALE LIPOLISI SECREZIONE DI INSULINA CLEARANCE EPATICA FFA TRIGLICERIDI COLESTEROLO

32 ESTROGENI E METABOLISMO FOSFO-CALCICO PROLIFERAZIONE,DIFFERENZIAZIONE DELLE CELLULE OSTEOBLASTICHE (sintesi collagene e altre proteine) CONTROLLO DEI PROCESSI DI RIASSORBIMENTO (inibizione sintesi IL-1,IL-6 e TNF) PRODUZIONE PROSTACICLINE (inibizione attività osteoclasti) ASSORBIMENTO INTESTINALE DEL CALCIO (aumento sintesi del recettore della Vit D3) MODIFICAZIONE SECREZIONE ENDOGENA DI CALCITONINA MODULAZIONE DEL RIASSORBIMENTO PTH INDOTTO AUMENTO CONCENTRAZIONE PLASMATICHE DI Vit D3 (azione diretta sulla sintesi della 1- α idrossilasi) EFFETTI DIRETTI legame con recettori presenti su osteoblasti e osteoclasti EFFETTI INDIRETTI Effetto sugli ormoni calciotropi ESTROGENI

33 FASI DEL TURNOVER OSSEO NELLA DONNA ACCRESCIMENTO E CONSOLIDAMENTO : con raggiungimento del picco di massa ossea prima dei 30 anni. MANTENIMENTO DELLA MASSA OSSEA : (ETA’ ADULTA) per equilibrio tra i processi di riassorbimento e formazione ACCELERATA PERDITA : (MENOPAUSA) con una perdita media annua del 2% (range 1-5 %) nei primi 5-10 anni, che si assesta successivamente sull’1% annuo, per squilibrio tra i processi di riassorbimento e formazione. PERDITA MODERATA: ( % l’anno) dopo i 65 anni, per i processi di invecchiamento

34 CAUSE ENDOCRINE DI OSTEOPOROSI IN PREMENOPAUSA E MENOPAUSA CAUSA PRINCIPALE cessazione della secrezione ovarica +++ ESTRONE (meno attivo) ---- ESTRADIOLO SLOW LOSERS FAST LOSERS ALTRI FATTORI VELOCITA’ DI PERDITA DI MASSA OSSEA IN CLIMATERIO PICCO DI MASSA OSSEA ETA’ MENOPAUSA


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