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PATOLOGIA GENERALE CLUPS Infermiere Corso B - A.A.2010/11 Aurelia Rughetti Dip.Medicina Sperimentale 4°piano - tel 0649973025.

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1 PATOLOGIA GENERALE CLUPS Infermiere Corso B - A.A.2010/11 Aurelia Rughetti Dip.Medicina Sperimentale 4°piano - tel Laboratorio DEA - P.S. Tel

2 1.Che Cosa è la Patologia Generale 1: concetti Eziologia/Patogenesi Cellula vs Tessuto vs Organovs Organismo Salute e Malattiavs Omeostasi e Alterazione Stimolo lesivo vs Difesa vs Risposta Struttura Condizioni Immunità Adattamento Danno reversibile Danno Irreversibile Morte Infiammazione Trasformazione cellulare

3 OMEOSTASI SALUTE EZIOLOGIA: Le cause PATOGENESI: i meccanismi MALATTIA

4 Omeostasi Malattia Danno Cellula - Tessuto - Organo Patologia cellulare (che cosa succede alla cellula si adatta, viene danneggiata, muore) Patologia Cellulare (se viene alterato il genoma, ma la cellula sopravvive: TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA) Risposta dell’organismo (la risposta infiammatoria ed immunitaria)

5 Tessuto epiteliale al microscopio ottico

6 Questione di dimensioni… 1 mm 100 µm 10 µm 1 µm 100 nm 10 nm 1 nm 1 Å Occhio umano Microscopio ottico Microscopio elettronico a trasmissione cell. epiteliali globuli rossi batteri virus proteine aminoacidi atomi Microscopio elettronico a scansione

7 1.Che Cosa è la Patologia Generale 2: La cellula Cosa è la cellula e le strutture intracellulari Costituente fondamentale: Acqua Membrane cellulari Identità genetica di una cellula: DNA, Cromosomi e nucleo Identità proteica: RNA, Ribosomi, proteine Identità funzionale: REL, Golgi, Lisosomi, endosomi, mitocondri, organelli di accumulo

8 citoscheletro

9 CITOSCHELETRO NEL CITOPLASMA DELLE CELLULE EUCARIOTE CI SONO STRUTTURE COINVOLTE NELLA MOTILITA’ Microtubuli delle ciglia e dei flagelli Microfilamenti di actina delle fibre muscolari Filamenti intermedi

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11 CELLULA ANIMALE

12 Il doppio strato fosfolipidico In presenza di acqua i fosfolipidi, a causa della loro natura anfipatica, si dispongono in un doppio strato con le code idrofobiche rivolte all’interno e le teste idrofiliche rivolte verso il mezzo acquoso

13 Membrana al microscopio elettonico Le membrane che circondano due cellule adiacenti appaiono come bande scure

14 FUNZIONE DELLE PROTEINE DI MEMBRANA SONO ENZIMI SONO RECETTORI SONO CANALI SONO PROTEINE DI TRASPORTO Trasporto Passivo Attivo: serve energia Cioè ATP

15 CELLULA ANIMALE

16 I mitocondri Sono organuli di dimensioni variabili tra 1 a qualche micron, paragonabili per dimensioni alle cellule batteriche. Sono il sito della respirazione cellulare aerobia (ciclo di Krebs: CH 2 O+O 2  ATP+CO 2 +H 2 O). La struttura a creste è fondamentale per il corretto funzionamento della catena ossidoriduttiva.

17 CELLULA ANIMALE

18 Il reticolo endoplasmatico Rugoso ricoperto da ribosomi che sintetizzano le proteine destinate alle membrane o proteine di secrezione

19 ribosoma

20 IL COMPLESSO DI GOLGI Le vescicole che si formano per gemmazione nel reticolo Si fondono con il complesso di Golgi I contenuti rielaborati vanno verso altre parti della cellula sempre per mezzo di vescicole Vescicole di secrezione

21 LISOSOMI Contengono enzimi digestivi che ai chiamano idrolasi

22 Perossisomi Vescicole ricche di enzimi ossidoriduttivi Catalasi Sito di smaltimento dei radicali liberi E di tutte le forme chimiche altamente reattive

23 CELLULA ANIMALE

24 NUCLEO Avvolto da due membrane Esterna e interna in continuità con il reticolo Pori nucleari Nucleoli strutture responsabili dell’assemblaggio e della sintesi dei ribosomi

25 NUCLEO Cromatina

26 CROMOSOMI UMANI

27 SRTUTTURA DELLA DOPPIA ELICA NELLA CONFORMAZIONE DESTRORSA LE COPPIE DI BASI DISTANO 3,4 A. OGNI GIRO DI ELICA CONTIENE 10 COPPIE DI BASI.

28 Il ciclo cellulare Mitosi G1G1 G2G2 S interphase Costituito da una INTERFASE che rappresenta il 90% di tutto il ciclo Crescita cellulare e duplicazione del DNA G1- sintesi delle proteine e delle attività metaboliche L’interfase si divide in : S - duplicazione del DNA G2 - crescita cellulare e preparazione alla fase M FASE M - divisione mitotica

29 Geni Importanti per la vita delle cellule: 1. Promuovono il ciclo cellulare (Protooncogeni) 2.bloccano il ciclo cellulare (Antioncogeni) 3. Controllano i check point del ciclo cellulare (cicline) 4. Enzimi di riparo del DNA dopo la duplicazione 5. Geni che inducono l’apoptosi quando la cellula ha subito gravi danni al DNA, quando sta “invecchiando”

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31 L’ACQUA E’ il costituente maggiormente rappresentato nella cellula (70-90%) la più importante proprietà dal punto di vista biologico e di essere un solvente polare molecole polari si sciolgono in acqua sono idrofili molecole apolari sono insolubili in acqua sono idrofobi

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33 OMEOSTASI MALATTIA EZIOLOGIA PATOGENESI SALUTE

34 Omeostasi Malattia Danno Cellula - Tessuto - Organo Patologia cellulare (che cosa succede alla cellula si adatta, viene danneggiata, muore) Patologia Cellulare (se viene alterato il genoma, ma la cellula sopravvive: TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA) Risposta dell’organismo (la risposta infiammatoria ed immunitaria)

35 EZIOLOGIA: Le cause di DANNO Le cause di danno o AGENTI di DANNO CAUSE: CHIMICHE - FISICHE - BIOLOGICHE

36 CAUSA di MALATTIA RISOLUZIONE DI MALATTIA Agenti fisici (Radiazioni, calore, forze meccaniche) Alterazione del Codice genetico Metabolismo/struttura cellulare Agenti Chimici Agenti Biologici Agenti Ambientali

37 Se la risoluzione non avviene……. ……..risposte croniche Trasformazione cellulare: Tumore Risposta infiammatoria cronica Alterazioni funzione d’organo

38 Meccanismi di Danno (come gli agenti di danno possono danneggiare la cellula) 1.Danno metabolico (interferiscono in una funzione cellulare fondamentale alla vita della cellula. Importanti gli agenti mutageni) 2. Danno ipossico (mancanza di ossigeno e quindi blocco della respirazione) 3. Danno da radicale libero (produzione di radicali liberi che non vengono smaltiti e alterano la struttura/funzione dei componenti cellulari))

39 AGENTI CHIMICI: COSA: Sostanze chimiche naturali o di sintesi. Veleni, idrocarburi. Molte di queste sostanze sono principi farmacologici COME: Meccanismo con cui agiscono: metabolico, produzione di radicali liberi, mutazione DNA, blocco della respirazione ossidativa

40 AGENTI FISICI: COSA:Tutte le forze fisiche: energia cinetica -Traumi Calore - Ustione e congelamento Onde sonore Radiazioni - elettromagnetiche, ionizzanti e non ionizzanti. PERCHE’/COME: Meccanismo con cui agiscono: Danno metabolico e strutturale, Produzione di radicali liberi

41 Frequenza e lunghezza d’onda Alta energia Alta Frequenza Corta lunghezza d’onda Bassa energia Bassa Frequenza Ampia lunghezza d’onda

42 Le radiazioni infrarosse: scarsa azione eccitante, effetto termico Le radiazioni a spettro visibile: solo se associate a fluorescenza (effetto fotodinamico) Le radiazioni ultraviolette: assorbite da proteine e acidi nucleici. reazione infiammatoria a accumulo di mutazioni (dimeri di timina) Le radiazioni ionizzanti: alta energia in grado di espellere elettroni dall’atomo. Nel caso in cui l’elettrone abbia ancora energia la cede agli altri elettroni di altre molecole che trova nel suo percorso. SI FORMANO i RADICALI LIBERI che danneggiano la cellula provocando diverse reazioni chimiche

43 AGENTI BIOLOGICI: COSA: Esseri viventi di diversa specie: Batteri, Virus, Protozoi, Funghi, Metazoi PERCHE’/COME: VIRUS: Alterano integrita’ del genoma, la struttura cellulare, il metabolismo Batteri: Alterano il metabolismo cellulare Protozoi/funghi/metazoi

44 VIRUS DNA RNA Inducono mutazioni Alterazioni cellulari dovute all’ infezione virale

45 Virus HIV ( RNA a un filamento)

46 IL CICLO DEL HIV la trascrittasi inversa converte il genoma virale a RNA in DNA a doppio filamento questo si integra nel dna cromosomico della cellula ospite, viene trascritto dalla dna polimerasi di quest’ultima producendo sia mRNA che verra’ tradotto in proteine virali che RNA virale

47 Il virus dell’influenza aviaria È un virus ad RNA Se i virus sono specie specifici Come puo’ infettare l’uomo?

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49 CELLULA BATTERICA

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52 BATTERI come agenti patogeni Producono sostanze tossiche Colpisce specifici tessuti det.ndo l’infiammazione (Lebbra, Tubercolosi….) Insorgono complicanze secondarie all’infezione Febbre reumatica, Glomerulonefrite Acuta, scarlattina

53 BATTERI Producono sostanze tossiche

54 ENDOTOSSINE Gram - Costituenti parete batterica Lipopolisaccaridi (+ proteina) Termostabili FOSFOL. POLISACC. LIP.A PROT. Complesso Lipopolissacaridico ESOTOSSINE Gram + Enzimi Proteine Termolabili SUB A. SUB B.

55 ENDOTOSSINE Gram - Costituenti parete batterica Lipopolisaccaridi (+ proteina) Termostabili FOSFOL. POLISACC. LIP.A PROT. Complesso Lipopolissacaridico Attivazione monociti e macrofagi: infiammazione Febbre:effetto sistemico dell’infiammazione Shock endosettico

56 Tossina Difterica B A V B A V B A V A EF-2 NAD -ADPR

57 ALCUNE ESOTOSSINE

58 Vaccinazioni Bloccare l’effetto della tossina Indurre una risposta immunitaria specifica Y Y Y Y Y Y Somministrazione di contenente immunoglobuline specifiche per la tossina Vaccinazioni ripetute con porzioni immunogeniche del patogeno

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60 MECCANISMI DI DANNO

61 Meccanismi di Danno (come gli agenti di danno possono danneggiare la cellula) 1.Danno metabolico (interferiscono in una funzione cellulare fondamentale alla vita della cellula. Importanti gli agenti mutageni) 2. Danno ipossico (mancanza di ossigeno e quindi blocco della respirazione) 3. Danno da radicale libero (produzione di radicali liberi che non vengono smaltiti e alterano la struttura/funzione dei componenti cellulari))

62 Meccanismi di danno cellare Danno Ipossico Danno da radicali liberi Danno metabolico

63 Fattori di sensibilità al danno cellulare Natura, durata ed intensità dello stimolo Tipo di cellula (cellule labili, stabili, perenni), stadio del ciclo cellulare, adattamento cellulare Elementi cellulari coinvolti:membrane, mitocondri RE e apparato genetico sono i più vulnerabili Caratteristiche fisiologiche e metaboliche delle cellule coinvolte

64 Meccanismi di danno cellare

65 Prerequisiti Struttura di un atomo: elettroni e nucleo Energia associata agli orbitali Produzione di ATP/NADP/FAD: glicolisi respirazione ossidativa e Ciclo di Krebs

66 Un elettrone sale di livello quando acquista energia Un elettrone scende di livello quando perde energia Un elettrone spaiato non è stabile

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68 Danno da radicali liberi Radicali Liberi: specie chimiche altamente reattive caratterizzate dalla presenza di elettroni spaiati Quali?: Benzile, fenossile, nitrossido, alcossile, alchile, allile, perossido Come?: Processi metabolici della cellula (respirazione) Durante i processi fisiologici di risposta (infiammazione) Indotti da agenti chimici e fisici

69 Quale prevenzione per la cellula?

70 Danno da radicali liberi Sistemi di smaltimento dei radicali liberi: Sistemi antiossidanti Enzimatico: GSH perossidasi, Catalasi, SuperOxdismutasi Non enzimatico: Vitamina E, Bilirubina, Ac.Urico, a-Tocoferolo

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72 Danno da radicali liberi Radicali Liberi dell’Ossigeno: i più “popolari” Perché? Quali? O 2, HO, RO, ROO, NO Come e quando in condizioni patologiche?

73 Radiazioni Burst ossidativo Composti chimici Malattie metaboliche: Cu+

74 Quali danni indotti dai radicali liberi? PerOx LIPIDICA Alterazione struttura membrane plasmatica e compartimenti intracellulari Mutazioni geniche, genetiche, cromosomiche Cross-Linking e denaturazione delle proteine

75 Meccanismi di danno cellare Danno Ipossico Danno da radicali liberi Danno metabolico

76 Prerequisiti Struttura di un atomo: elettroni e nucleo Energia associata agli orbitali Produzione di ATP/NADP/FAD: glicolisi respirazione ossidativa e Ciclo di Krebs

77 Produzione di ATP (minima) Glicolisi - Citoplasma/anaerobia Produzione di ATP (massiva) Ciclo di Krebs - Mitocondri/aerobia

78 Senza ATP: i processi anabolici sono bloccati (no sintesi proteica) Le pompe di membrana Non funzionano La cellula va incontro a morte

79 Effetti del danno cellulare da ipossia e ischemia

80 BURST Ossidativo Stato di ipossia prolungato Improvvisa reossigenazione Incremento respirazione cellulare Produzione di radicali liberi, superiore alla capacità Dei sistemi antiossidanti

81 Danno cellulare reversibile ed irreversibile Il danno cellulare è un processo continuo, non è possibile identificare il punto esatto in cui diventa irreversibile, Alcune variazioni morfologiche ed ultrastrutturali sono associate alle diverse forme di danno. Una volta iniziato il danno irreversibile la cellula va incontro a morte.

82 Effetti del danno cellulare Lesione biochimica: es. glicolisi, ciclo dell’acido citrico, fosforilazione Alterazioni morfologiche: es. disgregazione dei ribosomi, aumento della permeabilità delle membrane,dispersione del citoscheletro, rigonfiamento dei mitocondri, del RE o dell’intera cellula: degenerazioni cellulari Rimozione del danno o morte cellulare

83 Prerequisiti per la prossima settimana (adattamento cellulare, danno, morte cellulare; risposta immunitaria) Differenziamento cellulare: morfologia, capacità proliferativa, attività metabolica, modificazioni strutturali Meccanismi di morte cellulare: necrosi ed apoptosi Cellule del sistema immunitario: monociti/macrofagi, mastociti, granulociti, linfociti T e B, cellule dendritiche. Caratteristiche morfologiche e funzionali. Distribuzione nell’organismo. Midollo osseo, linfonodi, sistema linfatico e sistema circolatorio ematico.

84 Lab.Immunologia dei Tumori, Diaprtimento di medicina Sperimentale e Patologia, Viale Regina Elena, Roma

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87 CELLULA ANIMALE

88 “DISASSEMBLAGGIO” ordinato della cellula dall’INTERNO - Riduzione del volume cellulare e nucleare - Perdita di adesione alle cellule circostanti - Formazione di “bleb” sulla superficie cellulare - Frammentazione del DNA - Frammentazione della membrana, nucleo e infine della intera cellula con formazione di corpi apoptotici - Fagocitosi dei frammenti cellulari ad opera di macrofagi senza risposta infiammatoria APOPTOSI O MORTE CELLULARE PROGRAMMATA

89 FISIOLOGICA Morfogenesi e sviluppo Rinnovamento di popolazioni cellulari a rapido ricambio Regolazione del sistema immunitario PATOLOGICA morte cellulare indotta da stimoli termici, radiazioni, farmaci citotossici antiblastici, ipossia morte cellulare indotta da virus Alterazioni delle vie di segnalazione che controllano l’apoptosi possono contribuire alla patogenesi di malattie tra cui il cancro, le malattie autoimmuni, i disordini neurodegenerativi.

90 APOPTOSI L’apoptosi o MORTE CELLULARE PROGRAMMATA svolge un ruolo importante nello sviluppo di organismi multicellulari

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92 LISOSOMI Le idrolasi sono sintetizzate nel reticolo endoplasmatico ruvido e trasportate al Golgi dove è aggiunta una molecola di mannosio 6- fosfato Endosoma tardivo si fonde con le vescicole che trasportano il materiale da digerire Lisosoma degrada le sostanze in prodotti abbastanza piccoli da passare attraverso la membrana

93 Struttura cellula: necessaria per sua funzione e sopravvivenza Controllo fasi cellulari: Classi di geni che regolano vita e morte delle cellule Patologia: Alterazione dell’omeostasi in seguito A danno

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