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Di quali patogeni dobbiamo preoccuparci oggi ?. Studi epidemiologici Patogeni più frequenti Distribuzione per reparto Distribuzione per patologia Distribuzione.

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1 Di quali patogeni dobbiamo preoccuparci oggi ?

2 Studi epidemiologici Patogeni più frequenti Distribuzione per reparto Distribuzione per patologia Distribuzione per area geografica % di resistenza agli antibiotici

3 Distinguiamo 2 tipi di patogeni: nosocomiali e comunitari

4 Patogeni comunitari Numerosi studi epidemiologico per monitorare : Patogeni respiratori Patogeni urinari Problemi emergenti In comunità S.pn pen-R e mac-R S.pyo mac-R H.influenzae e M.catarrhalis bla+ E.coli amp-R, SXT-R, FQ-R MRSA

5 Patogeni nosocomiali Numerosi studi epidemiologici per monitorare ad es : Sepsi Infezioni in terapia intensiva Infezioni in chirurgia Patogeni respiratori Patogeni urinari

6 ISS Survey Istituto Superiore di Sanità Multicentre study on serious infections in hospitalized patients Started in centres: 3 coordinators Genoa, Rome, Catania Susceptibility test in Switzerland

7 Pathogens isolated from serious infections in hospitalized patients (5353 cases, 5731 strains) N.% Staphylococcus aureus119820,9 Pseudomonas aeruginosa106718,6 Escherichia coli73212,8 Enterococcus sp.4117,2 S.epidermidis3726,5 Klebsiella sp.3205,6 Enterobacter sp.2784,8 Other Staphylococcus spp.2594,5 Acinetobacter baumannii1753 Serratia sp.1723 Proteus-Morganella-Providencia1662,9 Stenotrophomonas maltophilia1132 Others4688,2 ISS Survey

8 Pathogens isolated in ICU (1147 patients, 1265 strains) N.% Pseudomonas aeruginosa32525,7 Staphylococcus aureus23918,9 Acinetobacter baumannii1128,9 Enterococcus sp.796,2 S.epidermidis735,8 Enterobacter sp.685,4 Escherichia coli655,1 Klebsiella sp.655,1 Other CN Staph.524,1 Serratia marcescens463,6 Proteus-Morganella- Providencia393,1 Stenotrophomonas maltophilia302,4 Other725,7 ISS 2004 SURVEY

9 Problemi emergenti in ospedale G+: S.aureus SCN enterococchi Vanco-R G-: Enterobatteri Pseudomonas Acinetobacter

10 Cocchi Gram+ disposti a grappolo, a 2 a 2 o in corte catenelle Aerobi-anaerobi facoltativi Non flagellati non sporigeni immobili Catalasi positivi capsulati Alofili Molte specie fanno parte della popolazione microbica normale della cute Le specie più importanti dal punto di vista medico: -S.aureus -S.epidermidis -S.saprophyticus In AS produce colonie margini regolari  2-3mm Spesso  -emolitiche bianche-gialle (pigmento carotenoide) Coagulasi+protrombina e fibrinogeno  Polimerizzazione fibrina Stafilococchi

11 Staphylococcus aureus Fattori di patogenicità citolisina  citolisina  citolisina  citolisina  Agiscono su membrano di G.R., G.B. Piastrine con doversi meccanismi -leucocidina: 2 componenti che separate non hanno attività apprezzabile sulle membrane dei leucociti induce formazione pori -esotossine pirogeniche: prodotte da alcuni ceppi di S.aureus, hanno diversi effetti tossici, simili alle e.p. di S.pyogenes, stimolano la risposta dei LT interagendo con i recettori del MHC  rilascio citochine, TNF, IL1

12 Staphylococcus aureus Manifestazioni cliniche foruncolo: infezione superficiale pelle a livello follicolo pilifero, ghiandola sebacea o sudoripara foruncolosi cronica: episodi ripetuti a causa di uno stesso germe impetigine bollosa: pustole (anche S.pyogenes) infezioni di ferite, infezioni urinarie ascessi cerebrali, epidurali, meningite sindrome cute ustionata: tossina esfoliante tramite il circolo può raggiungere siti lontani dal punto di penetrazione del germe. Colpisce bambini età< 5 anni o adulti immunocompromessi sindrome da shock tossico: caratterizzata da febbre alta, eruzione cutanea, ipotensione, vomito, diarrea, dolori muscolari e desquamazione della pelle, entro 48h può evolvere con danno epatico e renale. Meno del 5% delle donne portatrici di S.aureus nella flora vaginale.  1/5 può produrre TSST-1, tamponi anni ’80 causarono centinaia di casi. batteriemia: in 1/3 dei pazienti i focolai non sono noti Oltre il 50% dei casi si verificano dopo intervento o per uso catateri intravascolari

13 Staphylococcus aureus Manifestazioni cliniche endocardite: percentuale mortalità  50% rapido aggravamento, distruzione valvola polmonite: -da diffusione ematogena:in pazienti con batteriemia o endocardite -da aspirazione: in pazienti anziani con malattia cronica ostruttiva ed in pazienti affetti da fibrosi cistica ascessi, empiema (10% dei casi) Osteomielite Cause: disseminazione ematogena, traumi Sintomi: dolore intenso localizzato all’osso colpito, febbre emocoltura positiva (50%) % cura con antibiotici alta artrite settica: in pazienti adulti e pediatrici sottoposti ad iniezioni intra- articolari in genere interessa grosse articolazioni sintomi: articolazione dolente e materiale purulento Intossicazione alimentare da tossina riguarda: creme e prodotti dolciari, carni salate sintomi: vomito e diarrea 1-6h dopo l’ingestione

14 S.epidermidis e altri coagulasi-negativi Manifestazioni cliniche Endocardite -infezioni valvole naturali: rare -infezioni protesi valvolari: decorso lento, distacco della valvola dal tessuto cardiaco Infezioni da cateteri -in aumento in relazione all’aumentato uso -produzione di biofilm facilita adesione e protezione germi Infezioni da protesi articolari: + colpite protesi anca -dolore localizzato e malfunzionamento protesi rischio di reinfezione nuova protesi S.saprophyticus: infezioni urinarie 10-20% dei casi

15 Staphylococcus aureus Evoluzione e meccanismi di resistenza ai  -lattamici Anni ‘40 introduzione della penicillina Fine anni ’50 circa 85% dei ceppi pencillino- resistenti (  -lattamasi ) 1959 introduzione della meticillina 1961 primo ceppo meticillino-resistente (PBP addizionale) Negli anni ‘80-’90 diffusione clonale ceppi meticillino-resistenti (MRSA) in ambito nosocomiale HA-MRSA Seconda metà anni ‘90 ad oggi segnalazioni sempre più frequenti di CA-MRSA Laiton et al., Inf.Contr.Hosp.Epidemiol., 1995; Colligon et al., Lancet, 1998; Rings et al., N Z Med J, 1998; Embil et al., Inf.Contr.Hosp.Epidemiol., 1994; CDC, MMWR, 1999 ; Goom et al., JAMA, 2001.

16 Staphylococcus aureus Nelle batteriemie l’incidenza di mortalità da MRSA è significativamente più elevata rispetto a MSSA Cosgrave et al., CID 2003

17 Hospital Community Evolution of Penicillin Resistance among Staphylococcus aureus: a reminder!! Community acquired MRSA Chambers H. Emerg Infect Dis 2001

18 MRSA in comunità La frequenza con cui vengono descritti è in aumento Possono essere acquisiti anche in assenza di fattori di rischio Herold et al., JAMA, 1998; Gorak et al., CID, 1999; Kallen et al., 2000; Hussain et al., CID 2001; Salgado et al., CID, 2003.

19 MRSA in comunità H COMUNITA’ CASA DI CURA

20 GLICOPEPTIDI SONO GENERALMENTE USATI IN INFEZIONI GRAVI DA MRSA

21 VRSA Isolati per la prima volta nel 2002 negli USA 2 ceppi resistenti ai glicopeptidi in S.aureus Genotipo: mecA, vanA MIC alla vancomicina = 32->128  g/L Sensibili a: Caf, Linez, Minocicl, Q/D, SXT, Tc, Rif Rilevanza clinica? Non determinabile CDC, 2002; Miller et al., JAMA, 2002.

22 E. coli Bacilli G- Aerobi/anaerobi facoltativi Fattori di patogenicità: Adesine  colonizzazione mucose flagelli  motilità siderofori  cattura nutrienti capsula  blocco fagocitosi LPS  endotossina citossine  veleni responsabili della sintomatologia

23 E. coli causa principale di: UTI, enteriti, batteriemie, meningite neonatale (k1), polmonite da aspirazione E. coli colonizza il colon e in questa condizione ha pochi fattori di virulenza che ritroviamo invece nei ceppi uropatogeni, EPEC, ETEC, EIEC, EHEC (colite emorragica e sindrome uremico emolitica) Lac +

24 E.coli RESISTENZE Ampicillino-R 20-50% SXT-R 20-50% Fluorochinoloni-R <5-20% ESBL carbapenemasi Arzouni et al., Med.Mal.Inf.,2000; Goettsch et al., JAC,2000; Gales et al., JAC,2000; Kahlmeter,JAC,2000; Gupta et al.,CID,2001; Sahm et al., Clin.Drug.Invest.,2001

25 E.coli cloni pandemici multi-resistenti O15:K52:H7 (Europa- USA-Africa) O25: H4-ST 131(Europa, USA, Sud America)

26 Klebsiella- Proteus- Enterobacter- Serratia- Citrobacter K. pneumoniae P. mirabilis Infezioni urinarie Per lo più infezioni nosocomiali extra-intestinali Infezioni respiratorie

27 Klebsiella- Proteus- Enterobacter- Serratia- Citrobacter RESISTENZA ESBL Carbapenemasi EPIDEMIE

28 Tra Settembre 2004 e marzo 2005 si sono verificati nove casi di batteriemia causata da Klebsiella pneumoniae multiresistente (Amx/Clav, Pip/Taz, Caz, Atm, Cip, Sxt, Ch). Un unico ceppo era anche resistente ad Imp.

29 7 pazienti sono stati ricoverati nel reparto di rianimazione universitaria della Sezione Trapianti del Di.S.C.A.T., 1 nella rianimazione ospedaliera e 1 nel reparto di chirurgia trapianti Tranne il primo paziente per tutti gli altri è stato possibile evidenziare un chiaro link temporale risultando ricoverati contemporaneamente nello stesso reparto possibile epidemia

30 Temporal link among patients who acquired blaVIM-1-containing K. pneumoniae. The round circle indicate the time of first isolation. Sette pazienti su nove hanno avuto collegamenti epidemiologici, rappresentati da un contemporaneo ricovero nello stesso reparto. Per i pazienti l’ isolamento di K. pneumoniae avviene dopo più di 72 ore dal ricovero suggerendo che l’ infezione è avvenuta proprio in terapia intensiva. In due pazienti (C e D) la stessa K. pneumoniae è stata isolata contemporaneamente da sangue e da bronco aspirato.

31 PFGE PFGE analysis of XbaI-digested genomic DNA from carbapenem-resistant isolates of K. pneumoniae; lanes1 and 11, molecular weight marker λ ladder; lane 2, isolate 6885; lane 3, isolate 6887; lane 4, isolate 6911; lane 5, isolate 6940; lane 6, isolate 6952; lane 7, isolate 6984; lane 8, isolate 6997; lane 9, isolate 7010; lane 10, isolate Il DNA genomico è stato preparato e digerito con l’ enzima XbaI. Successivamente è stato sottoposto a elettroforesi in campo pulsato Tutti i ceppi isolati presentavano lo stesso profilo di DNA. Questo suggerisce che siamo in presenza di un clone.

32 Enterococchi Causa di infezioni nosocomiali (batteriemia, endocarditi e UTI) Intrinsecamente resistenti ad alcuni antibiotici E. faecalis ed E. faecium più comuni VRE USA 25% VanA75%, VanB 25% Europa: 90% Gossens et al., JAC, 2003

33 The epidemiology of VRE spread in the hospital involves both person-to-person transmission and selective antibiotic pressure SURFACES HANDS multiple comorbid illnesses bedbound antibiotic exposure A B B EXOGENOUS ACQUISITION OF VRE VRE

34 Enterococchi vancomicina-resistenti Isolamento pazienti Screening pazienti Maggiori costi Prolungata morbosità Maggior mortalità Uso prudente di vancomicina Educazione del personale Igiene delle mani Materiale dedicato Hospital Infection Control Practices Advisory Committee, MMWR 1995; 44:1-3

35 Enterococcus spp. NELLE INFEZIONI GRAVI SOSTENUTE DA CEPPI VANCOMICINO-RESISTENTI REMANGONO POCHE ALTERNATIVE â Teicoplania è attiva in vitro sui ceppi Van B e può essere usata in associazione con un AG â Nitrofurantoina è efficacie nelle UTI â Pen e Amp sono utili quando sensibilità a AG è mantenuta (raro); Amp può dare sinergismo con i glicopeptidi, nonostante R â E.faecium è in generale R ai ß-lattamici TET, CAF, RIF, FQ are bacteriostatic, Q/D LZ active Moellering, CID, 1998; Leclercq and Corvalin, Lancet, 1998

36 Enormi e versatili capacità biochimiche. Ubiquitario, ambienti umidi, (suolo, acque, piante, animali, uomo compreso) aerobio, Genoma di circa un terzo più vasto di quello di E.coli, spesso veicola plasmidi che acquisisce facilmente. Mutanti con spiccate capacità adesive alla mucina bronchiale Formazione di microcolonie. Produzione di muco Processi di mutazione adattativa da stress o di morte programmata Pseudomonas aeruginosa Generalità Govan and Deretic, 1996:Finch et al., 1998; Hartman and Wise 1998; Costerton et al., 1999 Hutchinson and Govan, 1999; Greenberg 2000; Oliver et. al., 2000; Hentzer et al., 2001;

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38 Pseudomonas aeruginosa Patogenicità e virulenza Quorum sensing (alginato, biofilm, elastasi, esotossina A, emolisina piocianina, pioverdina, piorubina, ecc) Internalizzazione nelle cellule epiteliali Pili, strati di esopolisaccaridici (alginato -fibrosi cistica) fagocitosi, attività anticorpale, antibiotici. L’esotossina A (sintesi proteica- necrotizzante) principale fattore di virulenza. L’esotossina S, pazienti ustionati, danneggia il parenchima in infezioni croniche del polmone. Govan and Deretic, 1996:Finch et al., 1998; Hartman and Wise 1998; Costerton et al., 1999 Hutchinson and Govan, 1999; Greenberg 2000; Oliver et. al., 2000; Hentzer et al., 2001;

39 Pseudomonas aeruginosa Patogenicità e virulenza L’elastasi e la proteasi alcalina, necrotizzante idrolizzano collagene, Ig. La fosfolipasi C (emolisina termolabile) e (emolisina termostabile) surfactante polmonare, polmonite I pigmenti idrosolubili (epiteli ciliati vie aeree). Il lipopolisaccaride, G- (febbre, shock, ipotensione, coagulazione intravascolare disseminata). tossicità minore (Enterobacteriaceae). Leucocidina Govan and Deretic, 1996:Finch et al., 1998; Hartman and Wise 1998; Costerton et al., 1999 Hutchinson and Govan, 1999; Greenberg 2000; Oliver et. al., 2000; Hentzer et al., 2001;

40 P. aeruginosa azione patogena Fattori di rischio: Locali: Traumi, ustioni, impianti protesici Generali: immunocompromissione

41 Pseudomonas aeruginosa Responsabile del 10-20% circa delle infezioni ospedaliere. Infezioni respiratorie o sovrainfezioni (bronchiti croniche e bronchiectasie). Nella fibrosi cistica, ceppi produttori di un glicocalice di alginato, difficili da eradicare e causano elevata morbilità e mortalità. Govan and Deretic, 1996:Finch et al., 1998; Hartman and Wise 1998; Costerton et al., 1999 Hutchinson and Govan, 1999; Greenberg 2000; Oliver et. al., 2000; Hentzer et al., 2001;

42 Pseudomonas aeruginosa Negli ustionati gravi P aeruginosa contamina superfici esposte e disseminazione sistemica. La setticemia, (pazienti ematooncologici, immunodepressi, chirurgici e nel neonati prematuri) Endocarditi (tossicodipendenti, manovre chirurgiche). Le infezioni urinarie complicate (cateterizzazione) infezioni endooculari, del sistema nervoso centrale, delle articolazioni e del tessuto osseo (manovre invasive chirurgiche). Otite esterna (nuotatori, paziente diabetico).

43 Pseudomonas aeruginosa APPROCCIO TERAPEUTICO Vie urinarie o comunitarie, monoterapia con fluorochinoloni o cefalosporine di terza generazione come ceftazidime, ceftriaxone, cefoperazone. Sistemiche, nosocomiali Monoterapia sconsigliata, (  -lat+amg) L’esecuzione dell'antibiogramma è obbligatorio Evolve molto frequentemente verso una multiresistenza nel confronti di medicamenti inizialmente attivi.

44 Problematiche di resistenza agli antibiotici in P.aeruginosa Refrattario: PEN, AMP, co-clav, sxt, rif, tet, caf, MLS. Diffusione di cloni multiresistenti all’interno di centri Murray et al., 1999; Westbrock et al., 1999; Jalal et al.,2000;Ciofu et al., 2001.

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46 Problematiche di resistenza agli antibiotici in P.aeruginosa Cefalosporinasi cromosomiche inducibili TEM-1 resistenza alle penicilline antipseudomonas PSE 1-4  -lattamasi plasmidiche Adenil transferasi (resistenza all'amikacina) Impermeabilità (resistenza a tutti gli aminoglicosidi) Carbapenemasi Mutazione nella porina OprD (imipenem-resistenza) Resistenza alla ciprofloxacina ( gyrA, parC ) Eflusso attivo (fluorochinoloni) Murray et al., 1999; Westbrock et al., 1999; Jalal et al.,2000;Ciofu et al., 2001.

47 CLINICAL EXPERIENCE FAILURES ARE THE RULE WHEN SEVERE INFECTIONS (endocarditis, septicemia, meningitis, HAP) sustained by ESßL-PRODUCING ENTEROBACTERIA: K.pneumoniae, E.coli, Citrobacter, Enterobacter Multi-R S.pneumoniae MET-R S.aureus Multi-R P.aeruginosa ßL-refractory Legionella are treated with an IN VITRO INACTIVE DRUG Mandell et al., PPID, 2002

48 Uso degli antibiotici diffusione della resistenza Un paziente ospedalizzato può veicolare un ceppo nosocomiale per oltre 6 mesi dalla dimissione L’incidenza di ceppi resistenti è altamente variabile anche nell’ambito di uno stesso comprensorio (MRSA) Scanvic et al, 2001; Marchese, 2004

49 P. aeruginosa manifestazioni cliniche Complicanze infettive delle ustioni, delle ferite cutanee e di impianti protesici profondi Infezioni ossee o articolari Infezioni oculari/auricolari Infezioni basse vie respiratorie (pz. Intubati, immunodepressi, fibrosi cistica)

50 Problematiche di resistenza in P.aeruginosa Cefalosporinasi cromosomiche inducibili TEM-1 resistenza alle penicilline antipseudomonas PSE 1-4  -lattamasi plasmidiche Carbapenemasi (VIM e IMP isolate anche in Italia Adenil transferasi (resistenza all'amikacina) Impermeabilità (resistenza a tutti gli aminoglicosidi) Mutazione nella porina OprD (imipenem-resistenza) Resistenza alla ciprofloxacina

51 Studio AISAR Terapia intensiva Condotto nel Laboratori di Microbiologia GE, NO, VA, MI, BO, PD, AN, ROME NA, TA, PA, CT, SS patogeni isolati prevalentemente da sangue, BAS, BAL periodi di raccolta: gennaio-febbraio; maggio-giugno; novembre-dicembre Saggio di sensibilità secondo metodiche di routine Ceppi di controllo (P.aeruginosa; S.aureus; E.coli) Nicoletti and Schito, GIMMOC, 2001

52 Incidenza di Resistenza (%) in 807 P.aeruginosa ad antibiotici selezionati isolati in terapia intensiva Nicoletti and Schito, GIMMOC, 2001

53 P. aeruginosa Resistenza fenotipica a causa del biofilm

54 Fibrosi cistica Il biofilm protegge i germi dagli Ab e dalle altre difese dell’ospite L’alginato previene il legame con Ab e blocca l’opsonizzazione L’alginato promuove l’adesione alle cellule epiteliali All’interno del biofilm è promossa la sintesi di siderofori Più il biofilm è vecchio più difficilmente l’infezione è eradicabile

55 adesione (pili o glicocalice) a recettori sul muco o sulle cellule produzione di slime che circonda i batteri e li protegge da macrofagi alveolari e PMN il biofilm induce una continua risposta infiammatoria Ac (Ag- Ac), C e PMN PMN rilasciano elastasi e radicali O2  distruzione graduale epitelio respiratorio Formazione di biofilm sulla superficie dell’epitelio respiratorio

56 Acinetobacter bacilli G- non fermentanti Non sporigeni, aerobi stretti, ossidasi negativi Habitat: suolo, acqua, ambienti umidi A.baumanii + frequente B.  25% della popolazione sana porta a livello della cute qs microorganismo senza avere problemi Infezioni rare, ma gravi nei pz con compromissione generale

57 Acinetobacter Epidemie in strutture sanitarie difficili da bloccare: Sopravvivono bene nell’ambiente Tendono ad acquisire resistenza facilmente Rimangono sulla cute del personale sanitario (portatore sano) resistono su vestiari, lenzuola, lavandini, maniglie porte, umidificatori, ventilatori

58 Acinetobacter Manifestazioni cliniche: polmonite batteriemie Meningiti endocarditi Infezioni peritoneali Infezioni urinarie Da infezioni lievi a fatali

59 Acinetobacter Il principale problema correlato al trattamento delle infezioni è la resistenza Può essere resistente a tutti gli antibiotici per G-

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61 Weekly December 2, 2005 / 54(47); Severe Clostridium difficile--Associated Disease in Populations Previously at Low Risk --- Four States, 2005 Clostridium difficile is a spore-forming, gram-positive bacillus that produces exotoxins that are pathogenic to humans. C. difficile--associated disease (CDAD) ranges in severity from mild diarrhea to fulminant colitis and death. Antimicrobial use is the primary risk factor for development of CDAD because it disrupts normal bowel flora and promotes C. difficile overgrowth. C. difficile typically has affected older or severely ill patients who are hospital inpatients or residents of long-term-- care facilities. Recently, however, both the frequency and severity of health-care-- associated CDAD has increased; from 2000 to 2001, the rate of U.S. hospital discharge diagnoses of

62 C.difficile: AN OLD PATHOGEN POSING NEW THREATS Bartlett & Perl NEJM, 2005

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64 Clostridium difficile is a Gram-positive spore-forming bacterium and the leading cause of nosocomial infectious diarrhea Some patients remain asymptomatic whereas illness ranging from mild diarrhea to fulminant colitis develops in others Only 1 to 5% of affected patients have severe disease leading to colectomy, intensive care, or death

65 The most important risk factor for C. difficile–associated diarrhea is prior antibiotic use

66 The best-described C. difficile virulence factors are toxins A and B, encoded by the genes tcdA and tcdB Toxins A (Enterotoxin) and B (Cytotoxin) are glucosyltransferases that inhibit members of the family of GTPases causing the shutdown of signal transduction cascades and leading to: depolymerization of the cytoskeleton and loss of cell polarity Loss of cytoskeletal structure results in cell rounding and accounts for the MORBID host reactions to Clostridium difficile.

67 The expression of tcdA and tcdB is down-regulated by the tcdC gene Partial deletions of tcdC lead to increased production of toxin A and toxin B

68 A separate binary toxin has also (BUT RARELY) been described in C. difficile Two chromosomal genes (cdtA and cdtB), separate from the chromosomal pathogenicity locus, encode this toxin The cdtB gene mediates cell-surface binding and intracellular translocation whereas cdtA disrupts the assembly of actins filament through ribosylation of adenosine diphosphate causing cell death

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70 Certain C.difficile strains have the propensity to cause OUTBREAKS These outbreak-associated isolates ARE RESISTANT TO ANTIBIOTICS (Historically CLINDAMYCIN,aminopenicillins, cephalosporins) The use of these drugs provides the strains, in the gut, with a SELECTIVE ADVANTAGE over those that are NOT RESISTANT Johnson et al., NEJM, 1999

71 Recent reports ( ) suggest that the rate and severity of Clostridium difficile–associated disease in HOSPITALS in the United States, Canada, UK, the Netherlands have increased (by 26%-30%) and that the phenomenon may be associated with the emergence of a new strain of C. difficile with -increased virulence -increased resistance or both Morris et al., Arch. Surg. 2002; McDonald et al., NEJM, 2005;Loo et al., NEJM, 2005;Pepin et al., CID, 2005; MMWR, Dec. 2005;

72 Severe Clostridium difficile-associated disease in populations previously at low risk--four states, 2005 Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Hypervirulent strains which induce more severe disease in populations at high risk ALSO CAUSE NOW more frequent, severe disease in populations previously at low risk: healthy persons with little or no exposure to health-care settings or antimicrobial use MMWR, Dec, 2005

73 Characteristics of the NEW EPIDEMIC C.difficile A single dominant strain circulates in the USA, Canadian, UK, Dutch and Belgian Hospitals It sustains simultaneous outbreaks of SEVERE diarrhea with high morbility and mortality (5-7fold the usual expected figures) All strains possess: toxins A and B the BINARY toxin a deletion in the tcdC increasing the levels of A/B toxins over 20-fold

74 Characteristics of the NEW EPIDEMIC C.difficile REA* type: BI Rybotype**: 027 Toxinotype°: III PFGE°°: NAP 1 * Restriction endonuclease analysis with HindIII ** PCR amplification of 16S-23S rRNA intragenic spacer region ° PCR and restriction in the Pa locus °° Restriction and pulsed-field electrophoresis

75 Characteristics of the NEW EPIDEMIC C.difficile Contrary to previously circulating strains (up to 2001) the new organism is totally resistant to the C-8-methoxy fluoroquinolones (Gatifloxacin and Moxifloxacin) May be SUSCEPTIBLE to Clindamycin

76 McDonald et al.,, NEJM, 2005

77 Emergence of fluoroquinolones as the predominant risk factor for Clostridium difficile-associated diarrhea: a cohort study during an epidemic in Quebec. Pepin J, Saheb N, Coulombe MA, Alary ME, Corriveau MP, Pepin JSaheb NCoulombe MAAlary MECorriveau MP Authier SAuthier S, Leblanc M, Rivard G, Bettez M, Primeau V, Nguyen M,Leblanc MRivard GBettez MPrimeau VNguyen M Jacob CEJacob CE, Lanthier L. Department of Microbiology and Infectious Diseases,Lanthier L University of Sherbrooke, Sherbrooke, Quebec, Canada. CID, 2005

78 Characteristics of the NEW EPIDEMIC C.difficile An OUTBREAK occurred in Georgia after a change in the Hospital formulary from Levofloxacin to Gatifloxacin The outbreak resolved after a switch BACK to LEVOFLOXACIN Similarly in Pennsylvania the outbreak started after MOXIFLOXACIN replaced Levofloxacin Gaynes et al., CID, 2004; McDonal et al, NEJM, 2005

79 The INCREASED IMPORTANCE of GATIFLOXACIN AND MOXIFLOXACIN as a RISK FACTOR for the development of SEVERE C.difficile-associated disease might be due to their ENHANCED ANTIANAEROBIC ACTIVITY leading to greater alteration of the GUT FLORA COMBINED WITH RESISTANCE of the epidemic strain TO FLUOROQUINOLONES

80 In all studies FLUOROQUINOLONES were the class of antibiotics MOST PRONE TO INDUCE CDAD Muto et al., 2005; McDonald et al., 2005; Loo et al., 2005.

81 This fact represents A MAJOR CHANGE in the epidemiology of hospital-acquired CDAD which WAS historically associated with the use of Clindamycin Cephalosporins Aminopenicillins

82 The use of acid-suppressive therapy particularly proton pump inhibitors may be associated with an increased risk of community-acquired C.difficile Dial et al., JAMA 2005 RISK FACTORS

83 CONTROL OF CDAD The emergence of the new FQ-resistant, more virulent epidemic C.difficile strain dictates special consideration for -EARLY DIAGNOSIS -TREATMENT -INFECTION CONTROL MEASURES -ANTIBIOTIC USE

84 ETIOLOGY OF DIARRHEA Since C. difficile causes only 20% of cases of antibiotic-associated diarrhea a specific test is needed to diagnose this organism. Fordtran, PROC BUMC, 2006

85 CONTROL OF CDAD EARLY DIAGNOSIS The detection of C. difficile toxins in stools can be made by a cytotoxicity assay that, while LENGTHY, is considered the gold standard (high sensitivity and specificity) Several rapid tests that take just a few hours have been developed (immuno-enzymatic assays) While relatively less sensitive they are useful in every day practice and in emergency situations for the rapid screening of patients during spreading of the disease in hospitals.

86 CONTROL OF CDAD: TREATMENT SHORTER COURSES OF ANTIBIOTICS (10 days) VANCOMYCIN TEICOPLANIN METRONIDAZOLE The standard treatment, with metronidazole or vancomycin, fails to work in up to 25% of patients with the fulminant form of colitis.

87 CONTROL OF CDAD: hygenic measures LIMIT TRANSMISSION of C.difficile spores: SINGLE ROOMS SHORTENED HOSPITALIZATION CONTACT PRECAUTIONS: GLOVES AND GOWNS, AD HOC PATIENT- CARE EQUIPMENT; ENVIRONMENTAL CLEANING WITH BLEACH, HAND WASHING WITH SOAP NOT ALCOHOL McDonald, NEJM, 2005

88 CONTROL OF CDAD: RESTRICTION OF DRUGS IMPLICATED AS RISK FACTORS Because Fluoroquinolones have become A MAINSTAY in the treatment of several common infections A LARGE-SCALE RESTRICTION seems quite difficult to implement HOWEVER IF the epidemic strain continues to spread and to cause increased MORBIDITY AND MORTALITY it will be IMPORTANT TO RECONSIDER the APPROPRIATENESS of their PRESENT INDICATIONS

89 “FLUOROQUINOLONES have become one of the MOST PRESCRIBED CLASSES OF DRUGS FUTURE GUIDELINES FOR THE USE OF THESE ANTIBIOTICS NEED TO TAKE INTO CONSIDERATION THE RISK OF INDUCING SEVERE CDAD”


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